Subkutánny metylnaltrexón na liečbu opioidmi vyvolanej zápchy u pacientov s rakovinou verzus nerakovinových pacientov: Analýza premenných účinnosti a bezpečnosti z dvoch štúdiíⅡ

Metódy

Študovať dizajn

Dve multicentrické, dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované štúdie (302 [NCT00402038] a 4 000[NCT00672477]) boli vykonané u dospelých pacientov s pokročilým ochorením a OIC. Každá štúdia bola už predtým publikovaná.29,31 V štúdii 302 po 5-dňovom období skríningu nasledovala randomizácia 1:1 pacientov, ktorí dostávali SC injekcie metylnaltrexónu 0,15 mg/kg alebo placebo každý druhý deň počas 2 týždňov .

Kliknutím rýchlo uvoľníte zápchu

Pacienti, ktorí mali<3 bowel movements not associated with rescue medication or intervention (e.g., enema) by day 8 were eligible for dose escalation to 0.30 mg/kg starting on day 9 at the discretion of the investigator. In study 4000, patients were randomized (1:1) to receive SC injections of methylnaltrexone based on body weight: 0.4 mL of methylnaltrexone (8 mg) or an equal volume of placebo for patients weighing 38 kg to <62 kg and 0.6 mL of methylnaltrexone (12 mg) or an equal volume of placebo for those weighing ≥62 kg every other day for a maximum of 7 doses for 14 days. 

Všetci pacienti, ktorí dokončili štúdie, boli vhodní na zaradenie do otvorených predĺžených štúdií (štúdia 302, NCT01367613; štúdia 4000, NCT00672139). Pacienti, ktorí nepokračovali v rozšírených štúdiách, boli kontaktovaní 30 dní po poslednej dávke (štúdia 302) alebo mali následnú návštevu 15 až 21 dní po poslednej dávke (štúdia 4 000). Počas štúdií nebola liečba záchrannými laxatívami a klystírom povolená do 4 hodín pred alebo po podaní skúšaného lieku, ale inak bola povolená. Pacienti mohli podľa potreby dostať záchranné dávky opioidov.

pacientov

Pacienti vo veku 18 rokov alebo viac s diagnózou pokročilého ochorenia vrátane terminálnych ochorení, ako je nevyliečiteľná rakovina a syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti v konečnom štádiu, s priemernou dĺžkou života 1 mesiac alebo viac, boli oprávnení na zaradenie do štúdií . Od pacientov sa vyžadovalo, aby rutinne dostávali opioidy z dôvodu nepohodlia alebo zvládania bolesti 2 týždne pred prvou dávkou skúšaného lieku alebo rovnajúce sa jej, a aby užívali stabilný režim (definovaný ako žiadne zníženie dávky vyššej alebo rovnej 50 %; zvýšenia dávky boli povolené) 3 dni pred prvou dávkou alebo rovné 3 dni. Pacienti museli mať OIC, definovanú ako (1)<3 bowel movements during the previous week and no clinically significant laxation in the 24 hours before the first dose of the study drug or (2) no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug. 

U pacientov užívajúcich laxatíva, vrátane zmäkčovadiel stolice (napr. dokusát sodný), stimulantov (napr. senna a bisacodyl) a osmotických látok (napr. magnéziové mlieko, polyetylénglykol, laktulóza a sorbitol), mal byť režim stabilný. Väčšie alebo rovné 3 dni pred prvou dávkou študovaného liečiva a pacientom bolo povolené pokračovať v týchto laxatívach počas štúdie.

Pacienti boli vylúčení, ak mali v anamnéze liečbu metylnaltrexónom, akýkoľvek chorobný proces naznačujúci mechanickú črevnú obštrukciu, dôkaz fekálneho upchatia, aktívnu divertikulárnu chorobu, fekálnu stómiu a akúkoľvek potenciálnu neopioidnú príčinu črevnej dysfunkcie, ktorá by podľa názoru skúšajúceho mohla boli primárne zodpovedné za zápchu. Okrem toho pacienti s chirurgicky akútnym bruchom neboli vhodní do štúdie 302 a pacienti, ktorí dostávali vinka alkaloidy (napr. vinkristín, vinblastín alebo vinorelbín) počas 4 mesiacov pred skríningom, neboli vhodní do štúdie 4000.

Posúdenia

Pacienti boli stratifikovaní podľa pacientov s aktívnou rakovinou a pacientov bez rakoviny. Aby sa preukázalo, že metylnaltrexón fungoval rýchlo, a aby sa určil časový vzťah medzi podávaním lieku a odpoveďou, vybrali sa nasledujúce koncové body účinnosti:

(1) podiel pacientov s RFL do 4 hodín po väčších alebo rovných 2 z prvých 4 dávok;

(2) podiel pacientov s RFL do 4 hodín po prvej dávke;

(3) čas do prvej RFL stanovený na 4 hodiny a 24 hodín;

(4) počet laxácií do 24 hodín po podaní dávky do 2. týždňa;

(5) podiel pacientov s väčším alebo rovným 3 pohybom čriev bez záchrany za týždeň v 1. a 2. týždni;

(6) podiel pacientov užívajúcich záchranné laxatíva; a (

7) skóre bolesti.

Týždenný počet laxácií bol nastavený ako chýbajúci v týždni, keď chýbalo hodnotenie pohybu čriev dlhšie ako 3 dni. Súčasné a najhoršie úrovne bolesti boli hodnotené po prvej dávke študovaného lieku a na 7. deň a hodnotené na stupnici od 0 (žiadna) do 10 (najhoršia možná bolesť). Bezpečnosť sa hodnotila u všetkých pacientov, ktorí dostali dávku skúšaného lieku, a zahŕňala výskyt, závažnosť a typ nežiaducich udalostí (AE).

Všetky AE boli kódované podľa Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs, verzia 6.0 (štúdia 302) alebo 14.0 (štúdia 4000). AE súvisiace s liečbou (TEAE), závažné TEAE a TEAE vedúce k predčasnému prerušeniu štúdie boli zhrnuté celkovo a podľa ich vzťahu k študovanej medikácii.

Štatistické analýzy

Údaje boli zhromaždené z oboch štúdií a pacienti boli stratifikovaní podľa pacientov s aktívnou rakovinou a pacientov bez rakoviny.Analýzy účinnosti sa uskutočňovali na analytickom súbore intent-to-treat (ITT), ktorý bol definovaný ako pacienti, ktorí dostali väčšiu alebo rovnú 1 dávke študovaného lieku. Údaje sa analyzovali pomocou chí-kvadrátových testov na odpoveď RFL a použitie záchranných laxatív; log-rank testy pre čas do prvej RFL odpovede cenzurovanej po 48 hodinách alebo čase ďalšej dávky študijného lieku; a Wilcoxonove poradové testy pre týždenný počet laxácií. Kaplan-Meierove krivky prežitia sa použili na porovnanie času do nástupu laxácie medzi liečbou u pacientov s rakovinou a u pacientov bez rakoviny. Nominálna hladina významnosti bola 0,05 bez úpravy pre multiplicitu

Prírodný bylinný liek na zmiernenie zápchy-Cistanche

Cistanche je rod parazitických rastlín, ktorý patrí do čeľade Orobanchaceae. Tieto rastliny sú známe svojimi liečivými vlastnosťami a už po stáročia sa používajú v tradičnej čínskej medicíne (TCM). Druhy Cistanche sa vyskytujú prevažne v suchých a púštnych oblastiach Číny, Mongolska a iných častí Strednej Ázie. Rastliny cistanche sú charakteristické svojimi mäsitými, žltkastými stonkami a sú vysoko cenené pre svoje potenciálne zdravotné prínosy. V TCM sa verí, že Cistanche má tonické vlastnosti a bežne sa používa na výživu obličiek, zvýšenie vitality a podporu sexuálnej funkcie. Používa sa tiež na riešenie problémov súvisiacich so starnutím, únavou a celkovou pohodou. Zatiaľ čo Cistanche má dlhú históriu používania v tradičnej medicíne, vedecký výskum jeho účinnosti a bezpečnosti prebieha a je obmedzený. Je však známe, že obsahuje rôzne bioaktívne zlúčeniny, ako sú fenyletanoidové glykozidy, iridoidy, lignany a polysacharidy, ktoré môžu prispievať k jeho liečivým účinkom.

Wecistanche'scistanche prášok, cistanche tablety, cistanche kapsulya ďalšie produkty sa vyvíjajú pomocoupúšťcistancheako suroviny, pričom všetky majú dobrý vplyv na zmiernenie zápchy. Špecifický mechanizmus je nasledovný: Predpokladá sa, že Cistanche má potenciálne výhody na zmiernenie zápchy na základe jeho tradičného použitia a určitých zlúčenín, ktoré obsahuje. Zatiaľ čo vedecký výskum konkrétne o účinku Cistanche na zápchu je obmedzený, predpokladá sa, že má viacero mechanizmov, ktoré môžu prispieť k jeho potenciálu zmierniť zápchu. Laxatívny účinok:Cistanchesa už dlho používa v tradičnej čínskej medicíne ako liek na zápchu. Predpokladá sa, že má mierny laxatívny účinok, ktorý môže pomôcť podporiť pohyby čriev a vyvolať zápchu. Tento účinok možno pripísať rôznym zlúčeninám nachádzajúcich sa v Cistanche, ako sú fenyletanoidové glykozidy a polysacharidy. Zvlhčovanie čriev: Na základe tradičného používania sa Cistanche považuje za látku s hydratačnými vlastnosťami, ktorá je špecificky zameraná na črevá. Podpora hydratácie a lubrikácie čriev môže pomôcť zmäkčiť nástroje a uľahčiť priechod, čím sa zmierni zápcha. Protizápalový účinok: Zápcha môže byť niekedy spojená so zápalom v tráviacom trakte. Cistanche obsahuje určité zlúčeniny, vrátane fenyletanoidných glykozidov a lignanov, o ktorých sa predpokladá, že majú protizápalové vlastnosti. Znížením zápalu v črevách môže pomôcť zlepšiť pravidelnosť vyprázdňovania a zmierniť zápchu.