Subkutánny metylnaltrexón na liečbu opioidmi vyvolanej zápchy u pacientov s rakovinou verzus nerakovinových pacientov: Analýza premenných účinnosti a bezpečnosti z dvoch štúdiíⅠ

Účel: Metylnaltrexón inhibuje opioidmi indukovanú zápchu (OIC) väzbou na periférne µ-opioidné receptory bez ovplyvnenia centrálnej analgézie sprostredkovanej opioidnými receptormi. Táto analýza porovnávala účinnosť a bezpečnosť metylnaltrexónu u pacientov s pokročilým ochorením s aktívnou rakovinou a OIC a bez nich. Pacienti a metódy: Táto post hoc analýza zahŕňala dve multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie u dospelých s pokročilým ochorením a OIC, ktorí dostávali subkutánne metylnaltrexón.

Kliknite na okamžitú úľavu od zápchy u dospelých

Koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali podiel pacientov, ktorí dosiahli laxáciu bez záchrany (RFL), čas do RFL, týždenné laxácie do 24 hodín po podaní dávky, použitie záchranného laxatíva a skóre bolesti. Nežiaduce udalosti boli monitorované z hľadiska bezpečnosti. Výsledky: Po spojení dostalo 178 pacientov metylnaltrexón (n=116 s rakovinou) a 185 dostalo placebo (n=114 s rakovinou). Medián východiskových denných ekvivalentov opioidného morfínu (mg/d) bol vyšší u pacientov s rakovinou (metylnaltrexón: 180; placebo: 188) oproti pacientom bez rakoviny (metylnaltrexón: 120; placebo: 80).

The proportions of patients achieving RFL within 4 hours after ≥2 of the first 4 doses were significantly greater with methylnaltrexone (cancer: 56.9%; noncancer: 58.1%) versus placebo (cancer: 5.3%; noncancer: 11.3%; P < 0.0001). The median time to laxation within 24 hours after the first methylnaltrexone dose was significantly shorter in cancer and noncancer patients versus placebo (cancer: 0.96 vs. 22.53 hours, P < 0.0001; noncancer: 1.25 vs >24 hodín, P=0.0002). Priemerný počet týždenných laxácií do 24 hodín po podaní dávky do 2. týždňa bol signifikantne vyšší u pacientov s rakovinou a bez rakoviny, ktorí dostávali metylnaltrexón v porovnaní s placebom (rakovina: 7,9 oproti 4,9, P < 0,0001; nerakovina: 8,4 oproti 5,0, P < 0,0001).

Metylnaltrexón znížil použitie záchranného laxatíva bez ovplyvnenia skóre bolesti. V súlade s predchádzajúcimi údajmi bol metylnaltrexón dobre tolerovaný u pacientov s rakovinou a bez rakoviny a profil AE nenaznačoval symptómy abstinencie od opioidov.Záver: Metylnaltrexón znížil čas RFL u pacientov s pokročilou chorobou s aktívnou rakovinou a bez nej, pričom zachoval kontrolu bolesti pri liečbe opioidmi napriek vyššiemu základnému užívaniu opiátov medzi pacientmi s rakovinou.

Kľúčové slová: metylnaltrexón, opioidmi indukovaná zápcha, antagonista µ-opioidného receptora, rakovina, chronická bolesť

Úvod

Stredná až silná bolesť sa vyskytuje u pacientov s rakovinou a napriek ich prirodzeným rizikám liečba často zahŕňa opioidné analgetiká.1,2 Opioidmi indukovaná zápcha (OIC) je bežným nežiaducim účinkom opioidných analgetík, ktoré postihujú až 60 %pacientov liečených pre bolesť súvisiacu s rakovinou opioidmi.3 Keď sa u pacientov s rakovinou predĺži denná liečba opioidmi, pravdepodobnosť OIC sa zvyšuje.4–6 Rozvoj OIC môže obmedziť užívanie opioidov, čím sa ohrozí účinná analgézia u pacientov s chronickou bolesťou. 5,7 OIC tiež ovplyvňuje kvalitu života pacientov s rakovinou.

V štúdii s japonskými pacientmi bola kvalita života meraná 2 týždne po začatí podávania silného opioidu významne znížená u pacientov s rakovinou s OIC v porovnaní s pacientmi bez OIC.8 Použitie tradičných laxatív často nedokáže adekvátne zvládnuť symptómy spojené s OIC, pretože základný mechanizmus sprostredkovaný opioidnými receptormi zostáva nezacielený.2,9–11 OIC sa vyskytuje v dôsledku väzby opioidov na periférne μ-opioidné receptory v gastrointestinálnom trakte, čo vedie k abnormálnej modulácii gastrointestinálnej sekrécie a absorpcie.9,12–14 úvahy viedli k vývoju triedy látok periférne pôsobiacich antagonistov µ-opioidných receptorov (PAMORA), ktoré špecificky riešia OIC.15

Zápcha u pacientov s rakovinou je však často multifaktoriálna a okrem užívania opiátov môže pochádzať z viacerých zdrojov. Napríklad zápcha môže byť dôsledkom fyziologickej dysfunkcie súvisiacej s rakovinou (napr. gastrointestinálna obštrukcia, nádory, autonómna dysfunkcia), súbežne podávaných liekov (napr. anticholinergiká, antiemetiká, chemoterapia), dehydratácie, imobility, diéty alebo metabolických príčin (napr. hyperkalcémia, hypokaliémia), okrem iných faktorov.11

Preto sa odpoveď pacientov s rakovinou liečených opioidmi so zápchou na PAMORA môže líšiť od reakcie iných pacientov liečených opioidmi, ktorí majú vážne a pokročilé nerakovinové ochorenia. Niekoľko správ naznačilo, že opioidy a aktivácia u-opioidných receptorov (MOR) môžu byť celkovým rizikovým faktorom prežitia u pacientov s pokročilou rakovinou.16–19 Okrem negatívneho vplyvu OIC na symptómy a využitie zdrojov zdravotnej starostlivosti pri rakovine u pacientov20 sa samotná prítomnosť zápchy ukázala ako potenciálny rizikový faktor prežitia u takýchto pacientov.21–23

Ako taká naberá kontrola zápchy sprostredkovanej opiátmi ešte väčší význam. V retrospektívnej analýze liečby pacientov s pokročilým ochorením s OIC Janku et al skutočne zistili, že periférna µ-opioidná inhibícia hrá úlohu pri zvyšovaní prežívania rakoviny, čo je účinok potenciálne priamo súvisiaci so zlepšenou funkciou čriev.24 Tieto zistenia tiež dopĺňajú predklinické štúdie štúdie ukazujúce, že aktivácia nádorového MOR bola priamo zapojená ako rizikový faktor progresie rakoviny prostredníctvom rôznych mechanizmov vrátane angiogenézy súvisiacej s MOR;18,25 účinok, ktorý sa v niekoľkých štúdiách ukázal ako inhibovaný periférnym u-opioidom Vzhľadom na to, že OIC nemusí byť len stresujúcim symptómom u pacientov s rakovinou, ale aj faktorom, ktorý prispieva k zníženému prežívaniu, je dôležité stanoviť účinnosť periférneho opioidného antagonizmu pri liečbe tohto symptómu.

Metylnaltrexón (Relistor®, Salix Pharmaceuticals, divízia Bausch Health US, LLC, Bridgewater, NJ, USA) je selektívny, periférne pôsobiaci antagonista μ-opioidných receptorov (PAMORA), ktorý zlepšuje gastrointestinálny tranzit u pacientov liečených opioidmi.28 Od metylnaltrexónu má obmedzenú schopnosť prechádzať cez neporušenú hematoencefalickú bariéru v dôsledku vysokej polarity a nízkej rozpustnosti v lipidoch, môže pôsobiť na opioidné receptory v gastrointestinálnom trakte bez ovplyvnenia analgetických účinkov opioidu.14,28–32 Methylnaltrexone tablety a subkutánne ( SC) injekcie sú schválené na liečbu OIC u dospelých s chronickou bolesťou súvisiacou s predchádzajúcou rakovinou alebo jej liečbou, ktorí si nevyžadujú časté (napr. týždenné) zvyšovanie dávky opioidov.28

SC injekcia metylnaltrexónu je jediná PAMORA schválená na liečbu OIC u dospelých s pokročilým ochorením alebo bolesťou spôsobenou aktívnou rakovinou, ktorí si vyžadujú zvýšenie dávky opioidov na paliatívnu starostlivosť.28 V dvoch predtým ukončených primárnych štúdiách u pacientov s pokročilými ochoreniami vrátane rakoviny, SC metylnaltrexón preukázala robustnú účinnosť a bola dobre tolerovaná pri liečbe OIC bez ovplyvnenia centrálnej analgézie alebo urýchlenia abstinencie opioidov.29,31

Podľa našich vedomostí však žiadne prospektívne štúdie nehodnotili účinnosť a bezpečnosť PAMORA alebo laxatív na liečbu OIC u pacientov s rakovinou v Spojených štátoch a neexistujú žiadne publikované štúdie, ktoré by porovnávali SC metylnaltrexón u pacientov s rakovinou a bez nej. . Táto post hoc analýza vyhodnotila údaje z dvoch podobne navrhnutých viacdávkových štúdií a charakterizovala základnú demografiu a koncové ukazovatele účinnosti a bezpečnosti pacientov s rakovinou a bez nej, ktorí dostávali opioidy a boli liečení metylnaltrexónom alebo placebom. Výsledky môžu poskytnúť základ pre budúce štúdie na posúdenie ďalších klinických prínosov metylnaltrexónu u pacientov s rakovinou.

Prírodný bylinný liek na zmiernenie zápchy-Cistanche

Cistanche je rod parazitických rastlín, ktorý patrí do čeľade Orobanchaceae. Tieto rastliny sú známe svojimi liečivými vlastnosťami a už po stáročia sa používajú v tradičnej čínskej medicíne (TCM). Druhy Cistanche sa vyskytujú prevažne v suchých a púštnych oblastiach Číny, Mongolska a iných častí Strednej Ázie. Rastliny cistanche sú charakteristické svojimi mäsitými, žltkastými stonkami a sú vysoko cenené pre svoje potenciálne zdravotné prínosy. V TCM sa verí, že Cistanche má tonické vlastnosti a bežne sa používa na výživu obličiek, zvýšenie vitality a podporu sexuálnej funkcie. Používa sa tiež na riešenie problémov súvisiacich so starnutím, únavou a celkovou pohodou. Zatiaľ čo Cistanche má dlhú históriu používania v tradičnej medicíne, vedecký výskum jeho účinnosti a bezpečnosti prebieha a je obmedzený. Je však známe, že obsahuje rôzne bioaktívne zlúčeniny, ako sú fenyletanoidové glykozidy, iridoidy, lignany a polysacharidy, ktoré môžu prispievať k jeho liečivým účinkom.

Wecistanche'scistanche prášok, cistanche tablety, cistanche kapsuly,a ďalšie produkty sú vyvinuté pomocoupúšťcistancheako suroviny, pričom všetky majú dobrý vplyv na zmiernenie zápchy. Špecifický mechanizmus je nasledovný: Predpokladá sa, že Cistanche má potenciálne výhody na zmiernenie zápchy na základe jeho tradičného použitia a určitých zlúčenín, ktoré obsahuje. Zatiaľ čo vedecký výskum konkrétne o účinku Cistanche na zápchu je obmedzený, predpokladá sa, že má viacero mechanizmov, ktoré môžu prispieť k jeho potenciálu zmierniť zápchu. Laxatívny účinok:Cistanchesa už dlho používa v tradičnej čínskej medicíne ako liek na zápchu. Predpokladá sa, že má mierny laxatívny účinok, ktorý môže pomôcť podporiť pohyby čriev a vyvolať zápchu. Tento účinok možno pripísať rôznym zlúčeninám nachádzajúcich sa v Cistanche, ako sú fenyletanoidové glykozidy a polysacharidy. Zvlhčovanie čriev: Na základe tradičného používania sa Cistanche považuje za látku s hydratačnými vlastnosťami, ktorá je špecificky zameraná na črevá. Podporuje hydratáciu a lubrikáciu čriev, môže pomôcť zmäkčiť nástroje a uľahčiť priechod, čím uľaví od zápchy. Protizápalový účinok: Zápcha môže byť niekedy spojená so zápalom v tráviacom trakte. Cistanche obsahuje určité zlúčeniny, vrátane fenyletanoidných glykozidov a lignanov, o ktorých sa predpokladá, že majú protizápalové vlastnosti. Znížením zápalu v črevách môže pomôcť zlepšiť pravidelnosť vyprázdňovania a zmierniť zápchu.