SuPAR: Zápalový mediátor pre obličky Ⅱ

suPAR spája akútne poškodenie obličiek s chronickým ochorením obličiek

Chronické ochorenie obličiek

Glomerulárna chorobaje často charakterizovaná dysfunkciou, poranením alebo stratou podocytov, čo sa zase pripisuje mnohým faktorom [45]. Cirkulujúce systémové faktory, intraglomerulárne mediátory, mediátory v samotnom podocyte alebo kombinácia všetkých týchto faktorov môžu spôsobiť štrukturálne zmeny na FP podocytov [46]. Pri dlhšom aneustále zranenieako napríklad pri FSGS, strata podocytov vedie k progresii ochorenia a jeho zhoršeniuchronický ochorenie obličiek(CKD) a prípkonečné štádium ochorenia obličiek. Hoci defekty podocytových génov sú známou príčinou niektorých FSGS u ľudí [47], výskyt FSGS aj pri absencii génových defektov alebo recidívy proteinúrie v priebehu niekoľkých hodín alebo dní po transplantácii obličky podnietil výskumníkov k presvedčeniu o účasti určitých príčin cirkulačný faktor, ktorý bol všeobecne známy ako „faktor permeability FSGS“. Toto presvedčenie bolo ďalej posilnené dôkazmi preukazujúcimi recidívu FSGS po transplantácii [48]. Najmä dôležitá štúdia vedená Dr. Savinom ukázala, že séra od pacientov s FSGS by mohli spôsobiť proteinúriu u potkanov [49]. Očakávalo sa, že navrhovaný cirkulačný faktor bude menší ako albumín a bude odstrániteľný plazmaferézou [50] alebo imunoadsorpciou [51]. Ďalším podporným dôkazom, ktorý poskytol ďalšiu dôveryhodnosť teórii „faktora permeability“, bola kazuistika prechodného nefrotického syndrómu u novorodenca, ktorého matka mala FSGS, čo naznačuje prenosnosť faktora glomerulárnej permeability [52]. V roku 2011 sme identifikovali suPAR ako príčinný faktor permeability [16]. Naše štúdie ukazujú, že pri proteinurických ochoreniach obličiek, najmä pri primárnom a rekurentnom FSGS, sú koncentrácie suPAR v plazme zvýšené; zvýšenie hladín suPAR v obehu spôsobuje ochorenie podobné FSGS u myších modelov [16]. Zistilo sa, že nezrelé myeloidné bunky pochádzajúce z kostnej drene sú hlavným bunkovým zdrojom cirkulujúcich suPAR, ktoré prispievajú k proteinurickej chorobe obličiek [53]. Nedávna štúdia dokumentuje aktivované neutrofily ako zdroj cirkulujúcich suPAR počas systémového zápalu [54]. Predovšetkým sa tiež ukázalo, že suPAR interaguje s inými molekulami, aby synergicky indukoval poškodenie podocytov a sprostredkoval progresiu do CKD v rôznych nastaveniach ochorenia. Napríklad CD40 autoprotilátky zosilnili účinky sprostredkované suPAR pri FSGS [55]; a hladiny kyslej sfingomyelinázy podobnej fosfodiesterázy 3b modulovali účinok suPAR pri diabetickej nefropatii (DN) [56]. Zvýšené hladiny suPAR boli spojené s DN aj v iných štúdiách [57]. Napriek tomu je potrebné poznamenať, že hoci mnohé elegantné štúdie demonštrujú príčinnú úlohu suPAR vo výskyte FSGS, okolo tejto otázky sa vyskytli spory, pretože niektoré klinické správy nedokázali zistiť vzťah medzi hladinami suPAR v obehu a FSGS [ 58 – 64]. Napríklad nedávna štúdia Sun et al. [65] uviedli, že hladiny suPAR v plazme a moči nekorelovali so žiadnym z ich klinických a patologických parametrov, ako je albumín, sérový kreatinín, eGFR, celkový proteín v moči, C-reaktívny proteín (CRP) a glomerulárna globálna skleróza alebo segmentálna skleróza.

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE CISTANCHE PRE OBLIČKYCHOROBA

Je zrejmé, že mechanizmy, ktoré sú základom zapojenia suPAR do každej inej entity ochorenia obličiek, potrebujú ďalšie skúmanie. Otázka týkajúca sa hladín suPAR v obehu a funkcie obličiek však podnietila sériu štúdií hodnotiacich suPAR ako biomarker ochorenia obličiek. Vyhodnotiť užitočnosť suPAR ako potenciálneho biomarkera preCKDskúmali sme vzťah medzi východiskovými hladinami suPAR a poklesom eGFR v priebehu času vo veľkej a heterogénnej kohortovej štúdii pacientov s bolesťou na hrudníku [66]. Zistili sme, že účastníci, ktorí boli v dvoch vyšších kvartiloch hladín suPAR (vyššie alebo rovné 3 040 pg/ml), mali výrazne väčší pokles eGFR v porovnaní s tými v dvoch nižších kvartiloch (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the pokles eGFRsa zistilo, že výskyt CKD bol 7 % po 1 roku a 41 % po 5 rokoch u účastníkov s úrovňou suPAR vyššou alebo rovnou 3 040 ng/ml (tretí a štvrtý kvartil), v porovnaní s 1 % a 12 %, v uvedenom poradí, medzi účastníkmi s úrovňou suPAR<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Akútne ochorenie obličiek

Akútne poškodenie obličiek(AKI) sa vyznačuje náhlym alebo rýchlym poklesom funkcie obličiek, ktorý zahŕňa štrukturálne poškodenie aj dysreguláciu vylučovacích funkcií, ale bez jedinej odlišnej patofyziológie ako pri CKD. Hayek a kol. [26] nedávno ukázali, že suPAR bol spojený s AKI v troch kohortách v rôznych klinických kontextoch (pacienti, ktorí boli vystavení intraarteriálnej kontrastnej látke na koronárnu angiografiu, ktorí podstúpili operáciu srdca alebo ktorí boli kriticky chorí a prijatí na JIS). Mechanicky suPAR senzibilizuje proximálne tubuly obličiek na poškodenie prostredníctvom modulácie bunkovej bioenergetiky a zvýšeného oxidačného stresu, čo naznačuje kauzálnu úlohu suPAR aj v AKI [26]. Podobná súvislosť medzi vývojom hladín AKI a suPAR bola zdokumentovaná u pacientov s kardiochirurgickým výkonom Mossanen a kol. [74]. V iných nezávislých štúdiách bol suPAR navrhnutý ako lepší marker infekcie ako CRP u kriticky chorých pacientov s AKI štádia 2/3 [75] alebo použiteľný marker pri predpovedaní AKI u starších pacientov (viac ako 65 rokov ) na pohotovostnom oddelení. Najmä nedávna štúdia navrhuje suPAR spolu s lipokalínom spojeným s neutrofilnou želatinázou, proteínom, ktorý sa tvorí v obličkách po ischemickom alebo nefrotoxickom poškodení, ako biomarker pre včasnú detekciu AKI [72, 76, 77]. Výsledky celkovo ukázali, že hladiny suPAR a lipokalínu spojeného s neutrofilnou želatinázou boli nezávisle spojené s incidentom AKI a jeho závažnosťou, ale ich kombinácia priniesla zlepšenú rozlišovaciu schopnosť pri určovaní rizika AKI [78].

suPAR predpovedá

AKI a závažnosť ochorenia u pacientov s COVID{0}}

COVID-19, spôsobený SARS-CoV-2, prerástol do globálnej pandémie, ktorá si vyžiadala milióny životov a zároveň poškodila ekonomiku. Ochorenie môže progredovať nepredvídateľne, keď sa pacienti náhle zhoršia do multiorgánového zlyhania vrátane ťažkého respiračného zlyhania, AKI a smrti [79]. Prvoradý význam má teda identifikácia biomarkerov progresie ochorenia a včasný nástup cielenej liečby [80]. Pochopenie fyziológie vírusu a reakcie hostiteľa odhalilo škálu potenciálnych biomarkerov, ktoré sa používajú ako indikátory buď patologických procesov alebo farmakologických reakcií na terapeutickú intervenciu. Príklady zahŕňajú hematologické (pomer neutrofilov a lymfocytov, pomer neutrofilov a monocytov, lymfopénia, neutrofily ia), zápalové (cytokíny: IL-1, IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 a TNF; chemokíny, rastové faktory, CRP, prokalcitonín, laktátdehydrogenáza), koagulácia (D-dimér, fibrinogén , produkty degradácie fibrínu) a biochemické markery (aspartátaminotransferáza, alanínaminotransferáza, bilirubín, albumín, feritín, svalová kreatinínkináza, myoglobín, srdcový troponín, mozgový natriuretický peptid) [81– 89]. Keďže sa však pandémia vyvíja so vznikom nových kmeňov, ktorých výsledkom je rôzna závažnosť ochorenia a symptómy, objavenie „najlepších“ biomarkerov pre COVID{20}} by mohlo poskytnúť nielen presvedčivé, ale aj objektívne informácie pre lekárov v (a ) predpovedanie závažnosti a progresie ochorenia, (b) monitorovanie a rozpoznávanie komplikácií, (c) manažment a dispozícia pacientov, (d) identifikácia a klasifikácia vysokorizikových kohort, (e) predpovedanie a zlepšovanie prognózy a f) racionalizácia terapií a hodnotenie následnej reakcie.

Ukázalo sa, že suPAR je dramaticky zvýšený u pacientov s ťažkým COVID{0}} [90] a vyniká ako prediktor celkovej závažnosti ochorenia a výsledku [91–94] vrátane ťažkého respiračného zlyhania [95] a AKI [96]. . U jedincov infikovaných SARS-CoV-2-s nízkou hladinou su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/ml boli spojené s významne zvýšeným rizikom [97]. Nedávno sa v štúdii uvádzala schopnosť suPAR nezávisle predpovedať závažnosť ochorenia COVID{2}}, dĺžku hospitalizácie spolu s potrebou doplnkovej oxygenoterapie pre týchto pacientov [98]. Tieto štúdie ukazujú, že suPAR môže fungovať ako „krištáľová guľa“ pri predpovedaní reakcie hostiteľa na infekciu COVID{4}}. Ďalšou mimoriadne zaujímavou štúdiou s názvom suPAR riadená liečba Anakinrou na overenie rizika a včasnú liečbu ťažkého respiračného zlyhania COVID-19 (SAVE-MORE) bola fáza 3, dvojito zaslepená randomizovaná kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť včasného začatia liečby Anakinrou (IL-1/inhibítor) u hospitalizovaných pacientov so stredne ťažkým alebo ťažkým COVID{11}}. Táto štúdia hodnotila nový prístup k liečbe COVID{12}}, ktorý sa spoliehal na včasnú identifikáciu pacientov s rizikom nepriaznivých výsledkov pomocou suPAR ako parametra [99]. Súhrnne, všetky tieto štúdie naznačujú implikáciu suPAR pri infekcii COVID{14}}. Či však suPAR len biomarker alebo príčinný faktor čaká na ďalšie štúdie. Napríklad, ako vieme, že su PAR by mohla byť indukovaná v dôsledku aktivácie imunitných buniek, zvýšila by sa suPAR a potom by spustilo ďalšie poškodenie orgánov? Uľahčila by zvýšená východisková hladina suPAR infekciu vyvolanú vírusom SARS-CoV{16}} alebo ju zhoršila? Bol by vinníkom mimopľúcneho poškodenia orgánov skôr suPAR a iné cytokíny než samotný vírus SARS-CoV{19}}?

suPAR a jeho dôsledky pri transplantácii

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30 %, čo je takmer dvakrát rýchlejšie ako u pacientov so suPAR 6 212 pg/ml alebo rovných 6 212 pg/ml [100]. Je zaujímavé, že v ďalšej štúdii s pacientmi s posttransplantačným rekurentným FSGS bolo zníženie hladín suPAR identifikované ako biomarker na meranie úspechu a výsledku terapeutickej výmeny plazmy (TPE) v kombinácii s rituximabom. TPE spôsobila významné zníženie hladín suPAR v sére so súčasným znížením proteinúrie a aktivity integrínu v 3 podocytov indukovanej suPAR. Ak vezmeme do úvahy analyzované premenné vrátane eGFR, východiskového sérového kreatinínu, veku pri diagnóze a transplantácii a počtu kurzov TPE, iba zníženie suPAR vyniklo ako najsilnejší prediktor proteinúrie a odpovede na liečbu [101]. Nezrovnalosť však bola hlásená v pilotnej štúdii, kde vysoké hladiny suPAR nenaznačovali závažnosť u pacientov s transplantáciou obličky a infekčnými komplikáciami [102]. Podobne ďalšia štúdia preukázala významný pokles hladín suPAR po transplantácii, ale nebolo možné potvrdiť ani stanoviť žiadnu koreláciu medzi hladinami suPAR a funkciou transplantovaného štepu [103]. Zváženie mätúcich faktorov, ako sú demografické variácie v rámci študijnej kohorty, malá veľkosť vzorky pri práci s ľudskými subjektmi a rôzne metódy detekcie na hodnotenie hladín suPAR, najmä testy založené na ELISA verzus proteomické testy, teda môžu viesť k protichodným výsledkom [104]. Rastúci význam suPAR u pacientov po transplantácii obličky sa práve opäť preukázal. Morath a kol. [105] ukázali, že hladiny suPAR u 1 023 pacientov po transplantácii obličky (merané pri transplantácii alebo 1 rok po nej) predpovedali srdcovú smrť.

Modulácia hladín suPAR a jej funkcia je terapeutický prístup

Pleiotropný uPAR, ktorý bol objavený pred viac ako tromi desaťročiami, sa pevne etabloval ako sľubný a všestranný molekulárny cieľ na liečbu zápalových ochorení a niekoľkých malignít [106]. Robustná expresia uPAR v mnohých ľudských rakovinových tkanivách oproti riedkej expresii v ich zdravých a pokojných náprotivkoch robí z uPAR atraktívny cieľ pre protirakovinové terapeutiká [9]. Na selektívne poškodenie a eradikáciu buniek exprimujúcich uPAR sa doteraz vyvinuté prístupy zamerali na neutralizáciu funkcie uPAR, predovšetkým interferenciou s jeho génovou expresiou pomocou antisense RNA alebo oligonukleotidov [107, 108] alebo interakciou s jeho ligandom uPA [109]. Jednou z počiatočných výziev, ktorým výskumníci čelili pri vývoji terapeutík, ktoré sa zameriavajú na väzbu uPA na uPAR, bola prísna druhová špecifickosť interakcie uPA-uPAR [110]. Myšia uPA by sa viazala na huPAR veľmi slabo a naopak, čo predstavovalo veľkú prekážku pri testovaní účinnosti akýchkoľvek antagonistov v modeloch myších xenoštepových nádorov. Keď sa však neskôr zistilo, že uPAR interaguje s mnohými rôznymi ligandami okrem uPA, zrušenie interakcie uPA-uPAR sa dosiahlo použitím anti-uPAR monoklonálnych protilátok [111, 112], peptidov odvodených od uPA, ako je UPARANT [113–115 ] alebo malé molekuly [116, 117] a amino-terminálny fragment uPA (ktorý obsahuje doménu viažucu receptor) so slušným až stredným úspechom v boji proti rakovine [118].

V kontexteochorenie obličiek, terapeutický význam modulácie suPAR už vyšiel najavo. Mnohé štúdie od nás a iných preukázali povzbudzujúci účinok funkčného blokovania suPAR protilátkami uPAR na rôznych zvieracích modeloch s ochorením obličiek. Napríklad sme ukázali, že podávanie blokujúcich protilátok by mohlo zlepšiť poškodenie obličiek spôsobené suPAR u myší [16]. Dal Monte a kol. [119] opísali terapeutický účinok malého peptidu uPARANT na DN indukovanú STZ u potkanov. Nedávno naša skupina preukázala, že predbežná liečba monoklonálnou protilátkou uPAR zmiernila poškodenie obličiek vyvolané kontrastom u myší s nadmernou expresiou suPAR [26]. Klinicky sa preukázal účinok modulácie hladín suPAR v obehu u pacientov, ktorí dostávali plazmaferézu a/alebo imunoadsorpčnú liečbu, čo z nej robí účinnú terapiu pre niektorých pacientov s FSGS po transplantácii [16, 91, 112, 113]. Blížiaci sa pokus od Miltenyi Biotec využívajúci kolóny potiahnuté protilátkou uPAR sa zdá byť sľubný. V nastaveniach, kde sa aplikuje imunoadsorpcia alebo plazmaferéza, by kolóna potiahnutá protilátkou suPAR mala odstrániť prebytok suPAR z plazmy a poskytnúť mnoho výhod oproti všeobecnej imunoadsorpcii alebo plazmaferéze. Injekčná su PAR-neutralizujúca protilátka by bola ešte výhodnejšia, najmä pre širší okruh pacientov bez akejkoľvek potreby plazmaferézy alebo imunoadsorpcie

Keďže uPAR/suPAR signalizuje cez integrín podocytov v 3, a teda sprostredkúva následné poškodenie buniek pri glomerulárnom ochorení obličiek, modulácia aktivity integrínu v 3 by mohla predstavovať ďalšiu terapeutickú cestu [14, 15]. Hoci nedostatočná účinnosť a/alebo vedľajšie účinky pozorované u inhibítorov v integrínov s malou molekulou a/alebo protilátok, vrátane MK-0429, cilengitidu (EMD121974) a vitamínu (LM609), zabránili ich potenciálnemu použitiu pri rakovine liečby sa výskumníci nevzdali testovania inhibítorov integrínu pri ochorení obličiek. V súlade s tým spoločnosť Janssen/Vascular Therapeutics v roku 2017 tiež vyvinula protilátku VPI-2690B, ktorá blokuje signalizáciu v 3 na účely liečby DN [120], ale výsledky neboli zverejnené.

Záverom možno povedať, že sme boli svedkami veľmi vzrušujúceho pokroku v našom chápaní mnohostranných úloh suPAR pri ochorení obličiek, aj keď zostávajú otvorené otázky. Okrem toho štúdie suPAR nielenže objasnia jeho úlohu pri ochorení obličiek, ale prinesú aj terapeutiká modifikujúce suPAR, ktoré sa môžu ukázať ako cenné pre mnohých pacientov trpiacich ochorením obličiek.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

JR uvádza osobné poplatky od spoločností Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group a Massachusetts General Hospital. Je príjemcom grantov od Nephcure Kidney International a Thermo BCT. Laboratórium JR je príjemcom poplatkov za služby od Walden Biosciences. JR je spoluzakladateľom, spolupredsedom vedeckej poradnej rady a akcionárom Walden Biosciences, spoločnosti zaoberajúcej sa liečbou obličiek. Iní autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez akýchkoľvek obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by sa dali vykladať ako potenciálny konflikt záujmov. Zdroje financovania R01DK113761 pre JR a CW Túto prácu podporili RO1DK125858, RO1DK109720,

Autorské príspevky

Yashwanth Reddy Sudhini napísal prvý návrh rukopisu. Changli Wei a Jochen Reiser upravili rukopis. Všetci autori prispeli k článku a schválili konečnú predloženú verziu. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: molekulárna krištáľová guľa. Dis Markers. 2009; 27(3):157-72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. Väzba ľudskej jednoreťazcovej urokinázy na bunky vaječníkov čínskeho škrečka a klonovanie u-PAR škrečka. Thromb Haemost. 1998; 80 (1): 148-54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Súhra domén v urokinázovom receptore. Požiadavka na tretiu doménu pri vysokoafinitnej väzbe ligandu a demonštrácia kontaktných miest ligandu v odlišných receptorových doménach. J Biol Chem. 1996;271(37):22885–94.

Podporná služba Wecistanche - Najväčší vývozca cistanche v Číne:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Obchod:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop