Prevaha cystatinu C nad kreatinínom na včasnú diagnostiku akútneho poškodenia obličiek u pediatrickej akútnej lymfoblastickej leukémie/lymfoblastického lymfómu Ⅱ

Výsledky

Miera výskytu a závažnosť AKI

Vyšetrili sme 16 jedincov podstupujúcich celkovo of 75 cyklov chemoterapie. Z nich bolo 12 mužov a medián veku bol 9,4 roka s interkvartilným rozsahom (IQR) 7,2 až 13,1 roka. Stredná výška bola 132,5 cm (IQR, 117,8 až 153,4 cm) a stredná telesná hmotnosť bola 28,7 kg (IQR, 19,1 až 42,4 kg). Index telesnej hmotnosti bol 16,3 (IQR, 15,7 až 18,4) kg/m2. Medián Z-skóre pre výšku a hmotnosť na základe japonských rastových štandardov (Isojima et al. 2016) bol −0 0,3 (IQR, −1.0 až {{{101} 34}}.5) a −0.6 (IQR, −1.1 až 0.3), v tomto poradí (tabuľka 1).

Ako je uvedené v tabuľke 3, u všetkých 16 pacientov sa vyvinula AKI počas chemoterapie (100% výskyt) a nakoniec sa zotavili. Počas 75 kurzov bola AKI diagnostikovaná v 58 kurzoch pomocou eGFR na báze CysC (77 %: „Riziko“ 72 %, „Zranenie“ 4.0 %, „Zlyhanie“ 1,3 %, „Strata“ 0 %) a v 49 kurzoch eGFR na báze Cr (65 %: „Riziko“ 61 %, „Zranenie“ 2,7 %, „Zlyhanie“ 1,3 %, „Strata“ 0 %). AKI bola diagnostikovaná v 42 cykloch eGFR na báze CysC a eGFR na báze Cr (56 %), hoci žiadnarozvinutá lýza nádoru syndrómpočas chemoterapie.

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE PRÍRODNÝ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOZIDU A 9 % AKTEOZIDU PRE FUNKCIU OBLIČIEK

Podporná služba Wecistanche - Najväčší vývozca cistanche v Číne:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pre ďalšie špecifikácie Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Keďže glukokortikoidy môžu ovplyvniť hladiny CysC v sére (Bardi a kol. 2010; Nakamura a kol. 2018; Cimerman a kol. 2000), výskyt AKI na základe eGFR založený na CysC sa porovnával podľa stavu terapie glukokortikoidmi. Vo výskyte AKI neboli zistené žiadne signifikantné rozdiely: 77,4 % počas chemoterapie s glukokortikoidmi a 77,3 % počas chemoterapie bez glukokortikoidov. Výskyt AKI podľa typu chemoterapie je uvedený v tabuľke 4. AKI sa často vyskytoval v konsolidačných kúrach, ktoré zahŕňali metotrexát. AKI bola zistená v 24 z 25 konsolidačných cyklov (96 %) na základe eGFR na báze CysC a 22 z 25 konsolidačných cyklov (88 %) na základe eGFR na báze Cr (tabuľka 4).

V 23 kurzoch sa zistil nesúlad týkajúci sa výskytu AKI diagnostikovaného pomocou eGFR na báze CysC a eGFR na báze Cr: 7 kurzov bolo diagnostikovaných ako AKI len pomocou eGFR na báze Cr, zatiaľ čo 16 kurzov bolo diagnostikovaných ako AKI iba pomocou CysC- založené na eGFR (tabuľka 3). Nebol však pozorovaný žiadny významný rozdiel vo výskyte AKI bez ohľadu na to, či sa na diagnostiku použil eGFR na báze CysC alebo eGFR na báze Cr (p=0.104).

Dni do nástupu AKI

Navyše, pre 42 cyklov, v ktorých bola AKI diagnostikovaná eGFR na báze CysC aj Cr, sme porovnali počet dní od začiatku každého liečebného cyklu doDiagnostika AKI. Medián času do diagnózy AKI bol významne kratší pre eGFR na báze CysC (8 dní [IQR, 4 až 21 dní]) ako pre eGFR na báze Cr (17 dní [IQR, 10 až 31 dní], p < 0,001) (obr. 1). Medzi 42 cyklami, v ktorých sa vyvinula AKI, boli v priebehu 2 týždňov od začiatku chemoterapie sériové zmeny v rýchlosti redukcie eGFR na báze CysC a Cr (obr. 2). eGFR na báze CysC preukázal skorší pokles ako eGFR na báze Cr.

Dlhodobé sledovanie Zo 16 pacientov bolo 13 sledovaných v marci 2021.

Traja pacienti boli stratení zo sledovania po tom, čo sa presunuli do a

Tabuľka 3. Výskyt akútneho poškodenia obličiek (AKI) počas chemoterapie u pediatrickej akútnej lymfoblastickej leukémie/lymfoblastického lymfómu (ALL/LBL) vzdialeného miesta. Dĺžka sledovania po reindukčnej liečbe sa pohybovala od 18 do 57 mesiacov (medián, 29 mesiacov; IQR, 18-45 mesiacov). Žiadny pacient nemal signifikantnú proteinúriu alebo nemal eGFR na báze CysC < 90 ml/min/1,73 m2.

Post hoc analýza výkonu Bola vykonaná post hoc analýza výkonu pomocou G*Power 3.1.9.4 (Univerzita Heinrich-Heine, Düsseldorf, Nemecko), aby sa vyhodnotil primárny výsledok času doDiagnostika AKI(Faul a kol. 2007). Veľkosť efektu našich údajov bola 0.609. Keď bola hladina významnosti nastavená na 0,05, mocnina bola 0,855, čo bolo väčšie ako 0,80. Preto analýza potvrdila, že veľkosť vzorky bola dostatočne veľká na štatistickú analýzu (Cohen 1992).

Obr. 1. Porovnanie dní od začiatku chemoterapie do diagnózy akútneho poškodenia obličiek (AKI). Medián počtu dní do AKI (menej ako alebo rovný 25 % redukcie eGFR na základe CysC) bol 8 dní (interkvartilný rozsah, 4 až 21 dní) v porovnaní so 17 dňami (interkvartilný rozsah, 10 do 31 dní) v eGFR na báze Cr (p < 0,001). Vodorovné čiary v rámčekoch predstavujú stredné hodnoty a spodná a horná časť rámčekov predstavuje 25. a 75. percentil. Zvislé čiary siahajú od rámčeka po 5. a 95. percentil. AKI, akútne poškodenie obličiek; Cr, kreatinín; CysC, cystatín C; eGFR, odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie.

Diskusia

Naša štúdia odhalila, že každý pacient zažil AKI aspoň raz počas liečby ALL/LBL a AKI bola diagnostikovaná u 77 % z celkového počtukurzy chemoterapiepomocou eGFR na báze CysC. Štúdia uvádza 16,2 % incidenciu v kohorte 831 pacientov dostávajúcich chemoterapiu pre novovzniknutú detskú akútnu myeloidnú leukémiu (Fisher et al. 2010). Ďalšia správa preukázala 39 % výskyt AKI v štúdii s 23 deťmi so solídnymi nádormi (McMahon et al. 2018). Pokiaľ je nám známe, žiadna štúdia nehodnotila výskyt AKI u pediatrických pacientov s ALL/LBL. V tejto štúdii môže byť výskyt AKI počas chemoterapie vyšší ako očakávania pediatrických onkológov alebo iné predtým hlásené miery výskytu u pediatrických pacientov s rakovinou. Tento nesúlad vo výskyte AKI možno vysvetliť niekoľkými dôvodmi. Po prvé, časté hodnotenie funkcie obličiek podrady detských nefrológov, vykonávanie krvných testov aspoň 3-krát týždenne, viedlo k pozornejším pozorovaniam a dokázali sme diagnostikovať aj veľmi miernu AKI. Po druhé, v predchádzajúcich štúdiách boli použité rôzne kritériá. Na diagnostiku AKI niektoré štúdie použili usmernenia pre ochorenie obličiek: zlepšenie globálnych výsledkov (Sutherland a kol. 2015; Meersch a kol. 2017) alebo kritériá pRIFLE (Sethi a kol. 2015; Sutherland a kol. al. 2015), zatiaľ čo iní použili kódy Medzinárodnej štatistickej klasifikácie chorôb a súvisiacich zdravotných problémov (Ko et al. 2018). Po tretie, lieky použité v rôznych protokoloch mohli ovplyvniť výsledky. Po štvrté, eGFR na báze Cr sa použil na hodnotenie funkcie obličiek vo väčšine štúdií (McMahon et al. 2018) a eGFR na báze CysC sa použil len zriedka (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). Zlepšenie v diagnostike a liečbe detských onkologických pacientov viedlo k zvýšeniu počtu pacientov, ktorí prežili rakovinu. U mnohých detí, ktoré prežili rakovinu, sa však po rokoch objavia zdravotné problémy v dôsledku ich liečby rakoviny. Kooijmans a kol. (2019) zhodnotili predchádzajúce štúdie o renálnej dysfunkcii u detí, ktoré prežili rakovinu. Uviedli, že prevalencia CKD sa pohybuje od 2,4 % do 32 %. Iná štúdia uvádza, že 0,5 % z viac ako 10{18} detských pacientov s rakovinou liečených v 70. a 80. rokoch 20. storočia malo do 18 rokov od počiatočnej diagnózy rakoviny zlyhanie obličiek alebo potrebovali dialýzu. Mali deväťkrát vyššie riziko ako ich súrodenci bez rakoviny (Oeffinger et al. 2006). Chemoterapiou indukovaná AKI je charakterizovaná niekoľkými patologickými stavmi, ako je podocytopatia, akútne tubulárne poškodenie a kryštálová nefropatia (Perazella 2012). Hoci zotavenie AKI, maladaptívna oprava a opakované poranenie by vo väčšine prípadov mohlo viesť k tubulointersticiálnej fibróze a glomeruloskleróze vedúcej k CKD (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), naše zistenia naznačujú, že onkológovia mohli prehliadnuť mierne AKI. Pacienti s rakovinou zvyčajne podstupujú niekoľko cyklov chemoterapie, čo môže viesť k opakovanému poškodeniu obličiek a anzvýšené riziko CKD. Preto musia onkológovia spolu s nefrológmi pri chemoterapii starostlivo odhaliť aj miernu AKI.

V tejto štúdii bola počas 75 kurzov AKI diagnostikovaná v 58 cykloch pomocou eGFR na báze CysC (77 %) a 49 kurzov pomocou eGFR na báze Cr (65 %). Z týchto prípadov diagnóza AKI preukázala dobrú zhodu s použitím dvoch hodnotiacich opatrení v 42 cykloch. Naopak, v 23 cykloch bol nezrovnalosť vo výskyte AKI diagnostikovaného pomocou eGFR na báze CysC a eGFR na báze Cr, hoci sa nezistil žiadny významný rozdiel vo výskyte AKI bez ohľadu na to, či eGFR na báze CysC alebo eGFR na báze Cr bol použitý na diagnostiku (p=0.104). Navrhujeme, aby k tomuto rozporu prispeli nasledujúce mechanizmy: Spomedzi siedmich cyklov diagnostikovaných s AKI iba pomocou eGFR na báze Cr, šesť pacientov (86%) dostalo asparaginázu bezprostredne pred rozvojom AKI. Keďže asparagináza môže znižovať hladiny CysC v sére potlačením hladín trijódtyronínu v krvi, ktoré podporujú sekréciu CysC z hladkého svalstva prostredníctvom transformujúceho rastového faktora-beta 1, AKI hodnotená pomocou eGFR na báze CysC môže byť prehliadnutá z dôvodu znížených hladín CysC v sére u pacientov užívajúcich asparaginázu ( Ferster a kol., 1992; Kotajima a kol., 2010). Medzitým spomedzi 16 kurzov diagnostikovaných s AKI použitím samotného eGFR na báze CysC väčšina mala negatívne Z-skóre pre telesnú hmotnosť, čo naznačuje, že mali zníženú svalovú hmotu. Keďže hladiny Cr v sére sú do značnej miery ovplyvnené svalovou hmotou, mohlo to viesť k falošne negatívnym výsledkom v diagnostike AKI na základe eGFR na báze Cr. V podstate Rayar a kol. (2013) uviedli, že deti s ALL mali v čase diagnózy nižšiu hmotnosť kostrového svalstva (priemerné Z skóre -0,18) ako zdravé deti.

Obr. 2. Miera redukcie eGFR na báze CysC a redukcie eGFR na báze Cr počas chemoterapeutických cyklov s akútnym poškodením obličiek (AKI). Je zobrazená priemerná miera zníženia eGFR na báze CysC (plná čiara) a eGFR na báze Cr (prerušovaná čiara) od začiatku chemoterapie medzi 42 cyklami s AKI. Vodorovné čiary v rámčekoch predstavujú stredné hodnoty a spodná a horná časť rámčekov predstavuje 25. a 75. percentil. Zvislé čiary siahajú od rámčeka po 5. a 95. percentil. AKI, akútne poškodenie obličiek; Cr, kreatinín; CysC, cystatín C; eGFR, odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie.

Sérový Cr sa zvyčajne používa pri diagnostike AKI a monitorovanífunkcie obličiek. Jeho hladiny sa však nemusia meniť, kým nedôjde k strate približne 50 % funkcie obličiek (Nguyen a Devarajan 2008). CysC je proteín s nízkou molekulovou hmotnosťou neustále produkovaný a vylučovaný jadrovými bunkami v celom tele. Je voľne filtrovaný glomerulom a je úplne reabsorbovaný a metabolizovaný proximálnymi tubulmi obličiek; má inverznú koreláciu s GFR meranou pomocou rádioizotopov (Coll et al. 2000). Vzhľadom na tieto biologické charakteristiky by CysC mohol byť potenciálne vhodnejší na hodnotenie funkcie obličiek u detí (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Nedávna metaanalýza ukázala nadradenosť CysC nad Cr v diagnostike AKI (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), ktorá predstavuje vhodnú alternatívu k tradičným diagnostickým opatreniam v nefrológii. Podávanie glukokortikoidov dospelým pacientom s astmou a solídnymi nádormi by však mohlo zvýšiť hladiny CysC v sére nezávisle od funkcie obličiek, aj keď presný mechanizmus zostáva neznámy (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). To môže viesť k falošne zvýšenému výskytu AKI, ak sa hodnotí pomocou eGFR na báze CysC. Na rozdiel od toho existuje polemika o tom, či glukokortikoidy ovplyvňujú sérové ​​hladiny CysC u pediatrických pacientov (Bokenkamp a kol. 2002; Foster a kol. 2006; Bokenkamp a kol. 2007; Bardi a kol. 2010; Slort a kol. 2012). Preto sa v tejto štúdii výskyt AKI porovnával oddelene podľa stavu terapie chladom glukokorti. Výsledky nepreukázali žiadny významný rozdiel medzi týmito dvoma režimami z hľadiska AKI: prvý bol 77,4 %, zatiaľ čo druhý bol 77,3 % (tabuľka 3). Okrem toho sériové zmeny v rýchlosti redukcie eGFR na základe CysC počas 42 cyklov AKI, ktoré zahŕňali 28 cyklov s glukokortikoidmi, preukázali zlepšenie funkcie obličiek do 12 dní napriek nepretržitému podávaniu glukokortikoidov počas 2 týždňov. Celkovo sa domnievame, že glukokortikoidy majú zanedbateľný vplyv na hladiny CysC v sére a eGFR na báze CysC a že výsledky našej štúdie naznačujú, že eGFR na báze CysC je citlivejší ako eGFR na báze Cr na hodnotenie funkcie obličiek u pacientov s ALL/ LBL. Porovnali sme tiež výskyt AKI podľa typu chemoterapie. AKI sa často vyskytovala počas konsolidačných kúr, pravdepodobne v dôsledku použitia vysokých dávok metotrexátu. Hoci to nie je štatisticky významné, vo všetkých štyroch typoch kurzov bola AKI detegovaná častejšie, keď bola definovaná pomocou eGFR na báze CysC oproti eGFR na báze Cr, čo demonštruje užitočnosť eGFR na báze CysC pri diagnostike AKI počas chemoterapie.

Hoci eGFR na báze CysC aj Cr majú výhody a nevýhody, zistili sme jednoznačnú hodnotu eGFR na báze CysC oproti eGFR na báze Cr preskorá diagnózaAKI u pediatrických pacientov s ALL/LBL podstupujúcich chemoterapiu. Detekcia AKI v počiatočnom štádiu by umožnila vhodné ochranné opatrenia na zabránenie ďalšiemu poškodeniu obličiek. Možné preventívne terapeutické možnosti vrátane zníženia dávky liekov, hydratácie, podávania diuretík (Horie et al. 2018) a iných liekov na ochranu obličiek môžu prispieť k prevencii budúceho CKD. V tejto štúdii sme sledovali pacientov počas mediánu 29 mesiacov po opakovaných indukčných cykloch, aby sme potvrdili rozvoj CKD; žiadny pacient nemal zníženú eGFR. Keďže pacienti, ktorí majú AKI, sú ohrození budúcim CKD, budeme pokračovať v ďalšom sledovaní.

Táto štúdia má určité obmedzenia, ktoré je potrebné zvážiť. Po prvé, keďže všetci pacienti v štúdii sa prirodzene zotavili, nebola vykonaná žiadna intervencia na riešenie AKI. Sú potrebné ďalšie štúdie, aby sa zistilo, či je možné zotavenie urýchliť intervenciami, ako je zníženie dávky protirakovinových látok, infúzia veľkého objemu tekutín alebo alkalizácia. Okrem toho sú potrebné budúce prospektívne štúdie, aby sa zistilo, či včasná intervencia môže znížiť riziko rozvoja CKD. Po druhé, lieky z predchádzajúcich liečebných cyklov môžu mať reziduálny účinok na nasledujúce liečebné cykly. Napriek tomu, pretože medián eGFR založený na CysC na začiatku každého liečebného cyklu bol 160 (IQR, 135 až 181), veríme, že táto možnosť je dosť nízka. Po tretie, veľkosť vzorky bola malá. Veľkosť vzorky však bola dostatočná na vyhodnotenie primárneho výsledku času do diagnózy AKI. Veľkosť účinku v našej štúdii bola 0,609, čo je dostatočné pre neparametrické údaje. Malá veľkosť vzorky obmedzila ďalšie podrobné skúmania týkajúce sa účinkov jednotlivých liečebných protokolov alebo liekov. Sú potrebné podrobnejšie štúdie s viacerými pacientmi

Na záver, výsledky našej štúdie zdôraznili dva dôležité aspekty súvisiace s AKI u pacientov podstupujúcich chemoterapiu pre pediatrickú ALL / LBL. Najprv sme ukázali možnosť vysokého výskytu AKI medzi pacientmi. Hoci nefrotoxicita je dobre známa pri chemoterapii s použitím niektorých špecifických liekov, žiadna súčasná správa nehodnotila nefrotoxicitu spôsobenú liečbou ALL/LBL u detí. Časté pozorovania nám umožnili odhaliť aj mierne AKI. Po druhé, eGFR na báze CysC umožnil skoršiu diagnostiku AKI ako eGFR na báze Cr. Preto, berúc do úvahy výhody a nevýhody eGFR na báze CysC a eGFR na báze Cr pri diagnostike detského AKI počas chemoterapie, navrhujeme časté hodnotenie funkcie obličiek oboma opatreniami.

Poďakovanie Radi by sme poďakovali spoločnosti Editage (https://www.editage.com) za úpravu v anglickom jazyku.

Autorské príspevky SA, ST a KK navrhli štúdiu; TY, SA a YA zhromaždené údaje; TY, SA, YA a SY analyzované dáta; TY, SA, MR a YA napísali rukopis; a SY, TO, TK a ST poskytli technickú podporu a kriticky posúdili rukopis. KK dohliadala na celý priebeh štúdia. Všetci autori prečítali a schválili konečný rukopis.

Referencie

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Upravené kritériá RIFLE u kriticky chorých detí s akútnym poškodením obličiek. Kidney Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E.,

Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Diferenciálny účinok kortikosteroidov na sérový cystatín C pri trombocytetopickej purpure a leukémii. Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; Pracovná skupina ADQI XIII (2016) Progresia po AKI: pochopenie maladaptačných opravných procesov na predpovedanie a identifikáciu terapeutických liečebných postupov. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promótorom mediované, dexametazónom indukované zvýšenie produkcie cystatínu C bunkami HeLa. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Vplyv terapie kortikosteroidmi na nízkomolekulové hmotnostné proteínové markery funkcie obličiek. Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Vplyv terapie kortikosteroidmi na koncentrácie cystatínu C a beta2-mikroglobulínu v sére. Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. & Schlatter, E. (2011) Nové kľúče pre nefrotoxicitu vyvolanú ifosfamidom: preferenčné vychytávanie obličkami cez ľudský transportér organických katiónov 2. Mol. Pharm., 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Sérový cystatín C, silný inhibítor cysteínových proteináz, je zvýšený u astmatických pacientov. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.