Symetrické a asymetrické synapsie spôsobujúce neurodegeneratívne poruchy 3. časť

4.1. Symetrické synapsie

Väčšina jadier je inhibičná, takže GABAergické inervácie predstavujú hlavný systém na reguláciu rýchlosti výboja a vzoru neurónových odpovedí v BG, ako je hyperpolarizácia membránového potenciálu, ktorý resetuje kardiostimulačnú aktivitu neurónov [145–147].

Vzťah medzi nervovou kontrolou a pamäťou je veľmi úzky. Nervový systém koordinuje a riadi rôzne časti tela prostredníctvom mozgu a miechy. Pamäť je jedným z jadier ľudskej múdrosti. Jeho sila priamo ovplyvňuje schopnosť myslenia jednotlivca, úsudok, schopnosť učiť sa a kvalitu života. Preto zdravý nervový riadiaci systém môže účinne zlepšiť pamäť.

Ľudský mozog a nervový systém sú veľmi citlivé a zložité biologické orgány. Spojenie a komunikácia medzi neurónmi sú veľmi zložité a zdravie nervového systému má veľký vplyv na zdravie človeka. Napríklad u pacientov s neurologickými ochoreniami utrpeli veľké straty ich kognitívne schopnosti, pamäť a schopnosť myslenia.

Ako teda udržať nervovú kontrolu zdravú? V prvom rade je veľmi dôležité správne cvičiť. Cvičenie môže zvýšiť prísun kyslíka, podporiť krvný obeh, zlepšiť funkciu nervového systému a pomôcť udržať zdravie tela a mozgu. Okrem toho je veľmi kritická aj strava. Niektoré potraviny bohaté na antioxidanty, ako sú morské plody, zelenina a ovocie, dokážu účinne chrániť nervové bunky pred oxidantmi a tým chrániť funkciu nervového systému.

Stručne povedané, musíme rozpoznať úzky vzťah medzi nervovou kontrolou a pamäťou a prijať aktívne opatrenia na ochranu zdravia nervového systému. Len udržiavaním zdravého tela a mozgu môžeme lepšie zvládnuť vedomosti a zručnosti potrebné v živote a práci a stať sa schopnejším a úspešnejším človekom. Je vidieť, že si musíme zlepšiť pamäť. Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov, ktoré sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, aby mozog získal dostatočnú výživu a energiu, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

4.1.1. Striatum-STR

STR obsahuje najväčšie integračné jadro pre kortikálne a talamické vstupy (viac informácií nájdete v ďalšej podsekcii „asymetrické synapsie“). Hlavnou bunkovou populáciou v STR sú GABAergické ostnaté projekčné neuróny (SPN) s niekoľkými triedami iných GABAergných a cholinergných interneurónov [148, 149].

SPN spracovávajú aferentné informácie k BG priamymi (d) alebo nepriamymi (i) cestami, ktoré sú definované dvoma rôznymi typmi SPN: dSPN a iSPN (obrázok 4) [150,151]. dSPN exprimujú D1 receptory a premietajú sa priamo do SNr/GPi, zatiaľ čo GPe a STN prenášajú informácie z iSPN exprimujúcich D2 receptory do SNr/GPi (obrázok 4) [150,151].

V súlade s tým tieto rôzne dráhy vedú k opačným motorickým výstupom, uvoľňovaniu GABA a následnému zníženiu aktivity SNr/GPi neurónov prostredníctvom aktivácie dSPN, ktorá znižuje tonické inhibičné výstupy do downstream motorických oblastí a podporuje pohyb; a aktivácia iSPN, ktorá vyvoláva excitačný účinok na neuróny SNr/GPi dezinhibičnými mechanizmami a vedie k inhibícii pohybu [152].

4.1.2. Externý segment Globus Pallidus-GPe

GPU sa skladá z dvoch hlavných podtypov neurónov, prototypických a arkypallidalneurónov [153]. Prvé projekty po prúde k jadrám STN a SNr a proti prúdu po STR; zatiaľ čo posledne menované projekty výhradne premietajú do STR, keďže je najdôležitejším zdrojom GABA (obrázok 4) [154].

Boli hlásené aj projekcie z neurónov GPe do kôry a talamu (155). Inhibícia poskytovaná prototypovými neurónmi je kľúčom k resetovaniu autonómnej aktivity neurónov STN [156].

Podobne neuróny GPe prijímajú GABAergické vonkajšie inervácie z iSPN (väčšina z nich) a dSPN, vnútorné inervácie z kolaterál prototypových neurónov do iných neurónov GPe a prepojenia medzi prototypovými neurónmi (obrázok 4) [157, 158].

Okrem toho arkypallidalneuróny integrujú signály z dSPN, iSPN a STN [158]. Pri vonkajších synapsiách možno nájsť krátkodobú facilitáciu (STF) aj krátkodobú depresiu (STD), zatiaľ čo vnútorné synapsie predstavujú STD [159,160].

4.1.3. Substantia Nigra Pars Reticulate-SNr

SNr funguje ako integrujúce jadro, pretože každý neurón SNr prijíma aferenty z rôznych zdrojov, ako sú dSPN, GP a STN (obrázok 4). Symetrické synapsie zo STR a GPe vykazujú opačné mechanizmy ako STR–SNr inhibičné postsynaptické prúdy (IPSC) vykazujú STF, zatiaľ čo GP–SNr IPSC sú ovplyvnené STD [161].

SNrneuróny vykazujú významnú úroveň spontánnej rýchlosti výboja, ktorá umožňuje tonickú inhibíciu downstream motorických oblastí (obrázok 4) [162, 163]. Predstavujú vysokú kolateralizáciu a dostávajú solídne inhibičné vstupy, pôsobiace prostredníctvom ionotropných (GABAA) aj metabotropných (GABAB) receptorov, a to aj počas silnej aktivácie [164–166].

V SNr možno nájsť štyri typy GABAergikneurónov vyčnievajúcich do rôznych cieľov, pričom väčšinu inervácií SNr prijíma talamus [167,168].

4.1.4. Zdravá a patologická modulácia DA v symetrických synapsách

STR je hlavným cieľom nigrálnej DAergickej inervácie [144]. Ako už bolo uvedené, dSPN a iSPN exprimujú receptory D1 a D2, čo vedie k opačným motorickým výstupom po uvoľnení DA.

Po uvoľnení DA dSPN zvyšujú svoju aktivitu prostredníctvom aktivácie receptora D1, zatiaľ čo receptory D2 sprostredkovávajú zníženú aktivitu iSPN (obrázok 4) [169, 170]. Výsledkom je nadmerná aktivácia priamej dráhy v porovnaní s nepriamou, dezinhibícia talamu a iniciácia pohybu. Preto DA moduluje synaptické a vnútorné vlastnosti STR neurónov aktiváciou odlišných DA receptorov (obrázok 4).

Nedávno zaujímavá štúdia odhalila, že astrocytické GAT hrajú rozhodujúcu úlohu pri regulácii uvoľňovania DA zo striata odstránením extrasynaptického preliatia GABA, znižovaním tonickej inhibície, a teda podporovaním uvoľňovania DA [171].

V skutočnosti nedochádza k adekvátnemu zníženiu GAT, čo ďalej zhoršuje výstup DA v skorých štádiách ochorenia [171]. Po úplnom vyčerpaní DA sa celková aktivita dSPN znižuje a dochádza k strate hustoty chrbtice (152).

V dôsledku toho to deinhibuje GABAergické projekcie z neurónov SNr/GPi [172]. Na rozdiel od toho, nedostatok DA zvyšuje excitabilitu iSPNs tým, že eliminuje inhibíciu prostredníctvom D2 receptorov, aj keď je tiež znížená hustota chrbtice (obrázok 4) [152, 170]. Okrem toho nedostatok DA súvisí aj s vyššou produkciou GABA, ako ukazuje štúdia nukleárnej magnetickej rezonancie v striate na potkanom modeli [173].

Celkovo to deinhibuje aktivitu STN, čo vedie k vyššej excitácii SNr/GPi [170,174]. Výsledným výsledkom je nerovnováha medzi priamymi a nepriamymi cestami, ktorá sa prejavuje znížením motorických výstupov (nedostatok a pomalosť pohybov), čo odhaľuje kapitálovú potrebu mať koordinovanú striatálnu aktivitu [175,176].

DA moduluje excitabilitu GPe neurónov, pričom D2 receptor je ten, ktorý je prítomný vo všetkých GPe neurónoch, hoci prototypické neuróny vykazujú vyššie hladiny D2 receptorov ako arkypallidálne neuróny [177].

Aktivácia presynaptických D2 receptorov teda znižuje GABAergické pallidosubtalamické inervácie, čím sa znižuje sila tohto spojenia [178]. V parkinsonskom stave je aktivita prototypových buniek pravdepodobne narušená hyperaktivitou iSPN, ako už bolo spomenuté (obrázok 4) [179, 180]. To však nie je prekážkou pre pozorovanie zvýšeného GPe–STN GABAergického prenosu spôsobom sprostredkovaným NMDA [181,182].

Podobne je GABAergická inhibícia z arkypallidalneurónov na STR zvýšená pri deplécii DA, aj keď je ich excitabilita znížená (obrázok 4) [183, 184].

Ako už bolo uvedené, STF aj STD možno pozorovať v striato-pallida a pallido-pallidálnych synapsiách [159, 160]. Okrem opačných úloh majú STF a STD tiež rozdiel v tom, že presynaptické D2 receptory modulujú iba silu STF, čo vedie k zníženému uvoľňovaniu GABA [185]. Okrem toho môže byť GABAergická transmisia regulovaná znížením amplitúdy postsynaptických prúdov sprostredkovaných GABAA prostredníctvom aktivácie D4 receptorov.

Podobne, vnútorné spojenia môžu tiež znížiť postsynaptickú rýchlosť streľby [186]. Až štúdia Stefaniho a kolektívu [187] objasnila mechanizmy pôsobenia, ktoré sú základom zníženej excitability pozorovanej v neurónoch GPe. Autori tam ukázali, že aktivácia receptorov D2 inhibuje excitabilitu GPe spôsobom závislým od proteín-kinázy C.

Funkcie SNr sú tiež modulované DA prostredníctvom expresie rôznych receptorov v neurónoch SNr (obrázok 4). Hoci receptory D1 sú viac exprimované, bola hlásená aj prítomnosť receptorov D4 a D5 [188–190]. Štúdia Zhou a kol. [191] odhalili, že aktivácia D1 receptorov depolarizuje SNr neuróny, a preto ich excituje.

Na rozdiel od toho farmakologická blokáda D1 alebo D2 receptorov vedie k hyperpolarizácii SNr neurónov, a to je podobné tomu, čo bolo pozorované v záznamoch u hlodavcov s depléciou DA [192,193]. Pri synapsiách STR–SNr dochádza k zvýšeniu amplitúdy IPSC, ktoré je pravdepodobne poháňané dysfunkčnými receptormi GABAB a presynaptickým znížením uvoľňovania GABA [194].

Pokiaľ ide o synaptickú reguláciu, aktivácia presynaptického receptora D4 znižuje prenos v spojeniach GPe–SNr, zatiaľ čo presynaptické receptory D1 sprostredkovávajú zvýšenie GABAergickej signalizácie [195, 196].

4.2. Asymetrické synapsie
4.2.1. STR

STR integruje kortikálne a talamické excitačné informácie a vytvára kontakt s hlavami chrbtice GABAergických SPN (obrázok 4) [149,197]. V rámci STR môžu byť kortikálne a talamické terminály odlíšené odlišnou expresiou vezikulárneho glutamátového transportéra 1 (vGLUT1) a vezikulárneho glutamátového transportéra 2 (vGLUT2), v danom poradí [198].

Tieto excitačné vstupy sú kľúčové pre hyperpolarizáciu neurónov SPN, čo následne umožňuje spustenie ich akčných potenciálov (AP) [199,200]. dSPN aj iSPN exprimujú receptory AMPA a NMDA, ako aj metabotropné glutamátové receptory (mGluR), ktoré sprostredkúvajú synaptický prenos a LTP/LTD [201].

V dSPN je aktivácia receptorov NMDA a D1 zodpovedná za indukciu LTP, zatiaľ čo indukcia LTD je sprostredkovaná muskarínovými acetylcholínovými M4 a mGluR5 receptormi [202, 203].

Na druhej strane, LTPindukcia v iSPN je sprostredkovaná aktiváciou NMDA a A2A receptorov, zatiaľ čo LTP je indukovaná postsynaptickými D2 receptormi a mGluR5 receptormi [202].

4.2.2. Subtalamické jadro-STN

Podobne ako pri STR, aj STN prijíma monosynaptické vstupy z mozgovej kôry cez hyperpriamu dráhu (obrázok 4) [197]. Následné postsynaptické excitačné prúdy sprostredkované AMPAR/NMDA (EPSC) spolu s inhibíciou GPe regulujú schopnosť neurónov STN spontánne spúšťať AP [182].

Tieto antagonistické vstupy regulujú rýchlosť streľby a vzor prenosu STN a zmeny vo vzore streľby sa považujú za charakteristický znak PD [204, 205].

Na rozdiel od inhibičného STR sú neuróny STN glutamátergické a premietajú sa súčasne do GPe a SNr/GPi (obrázok 4). Konkrétne, aktivácia STN poskytuje dva rôzne výsledky: silnú a trvalú excitáciu prototypových buniek vedúcu k dezinhibícii SPN a krátku excitáciu arkypallidálnych, čo znamená krátkodobú inhibíciu SPN (obrázok 4) [158, 206].

Pokiaľ ide o SNr, inervácie STN predstavujú hlavné excitačné vstupy, spúšťajú monosynaptické EPSC a zvyšujú GABAergickú signalizáciu v downstream motorických oblastiach [162, 207].

4.2.3. Zdravá a patologická modulácia DA v asymetrických synapsiách

DAergická inervácia v STR sa podieľa na dvoch hlavných aspektoch: regulácii LTP kortiostriatálnych synapsií a tiež regulácii funkčnej špecifickosti odpovede STR neurónov na kortikálne a talamické aferenty [208].

V súlade s tým DAergická denervácia podporuje stratu kortiko- a talamo-striatálnych zakončení, čo vedie k dysregulácii aktivity medzi priamymi a nepriamymi cestami, ako aj k dôležitým zmenám v LTP a LTD (obrázok 4) [151,208,209].

Smrť nigrálnych DAergických neurónov skutočne obracia silu talamických vstupov do dSPN a iSPN zvýšením talamostriatálnych vstupov iba do iSPN, čím vedie k asymetrickej aktivácii bazálnych ganglií (obrázok 4) [210].

Ako už bolo spomenuté, LTP a LTD sú prítomné v striatálnych SPN a táto obojsmerná synaptická plasticita je v parkinsonskom stave zmenená [209, 211]. Bez DA strácajú dSPN LTP v dôsledku neprítomnosti aktivácie receptora D1, podobne ako nedostatok LTD v iSPNs kvôli nedostatku aktivácie receptora D2 [202].

Tieto zmeny spojené s PD vedú k scenáru, kde dSPN vykazujú iba LTD a iSPN iba LTP, čo vedie k narušeniu aktivity dSPN a iSPN [211]. Uvoľňovanie DA má hlavnú úlohu vo funkcii neurónov STN reguláciou synaptickej transmisie, ako aj sila kortiko-subtalamických vstupov má preto chýbajúca DAmodulácia dramatické dôsledky na lokomóciu [204, 212].

Receptory D2 a D5 sú receptory s vysokými hladinami expresie na membráne neurónu STN a aktivácia každého z nich má odlišné výsledky pre rýchlosť ich spúšťania (obrázok 4) [15, 213]. Predchádzajúce výsledky ukázali, že aktivácia D2 zvyšuje výboj STN neurónov depolarizáciou membránového potenciálu [214].

Aktivácia D5 receptorov však spúšťa rôznu vodivosť v závislosti od spôsobu výboja neurónov STN [215]. Hyperpolarizované neuróny STN spúšťajú výbuchy AP a aktivácia D5 predlžuje trvanie výbuchu [216]. V depolarizovaných neurónoch STN zvyšuje aktivácia D5 rýchlosť spúšťania jednotlivých a tonických AP [217].

Nedávno sa ukázalo, že aktivácia receptorov D5 v neurónoch STN môže modulovať kortikálne vstupy stláčaním EPSC sprostredkovaného AMPAR [214]. Po DAergickej denervácii strácajú neuróny STN svoju autonómnu stimuláciu v dôsledku zvýšených vstupov z iSPN do neurónov GPe, ktoré dezinhibujú STN neuróny a nadmerná aktivácia NMDAR [218], aj keď sú kortikálne glutamátergické inervácie významne znížené (obrázok 4) [219–221].

Táto skutočnosť a pravdepodobne aj zmeny v iných kanáloch, ako je draslík/sodík aktivovaný cyklickým nukleotidom riadeným iónovým kanálom 2 (HCN2) [222], umožňuje patologický hyperaktívny stav pre STN neuróny s rytmickými a synchrónnymi výbuchmi AP [223]. V tomto stave dochádza aj k posilneniu spojenia medzi GPe a STN, ktoré je sprostredkované nadmernou aktiváciou NMDAR v STN [176,181].

Aj keď to môže byť protichodné, dá sa to vysvetliť tým, že aktivita neurónov STN je mimo fázy s aktivitou GPe a vo fáze s aktivitou kôry [224], takže sa očakáva, že inhibičné vstupy GPe–STN sú menej účinné pri potláčaní kortikálnej excitácie [225].

Pokiaľ ide o SNr, dopamínové receptory D1 a D2 majú opačné úlohy pri modulácii EPSCamplitúdy: receptor D1 pôsobí ako zosilňovač, zatiaľ čo receptor D2 ju znižuje (226).

Bola tiež hlásená prítomnosť LTD na synapsiách STN – SNr, indukovaná aktiváciou postsynaptických D1 receptorov. Počas tejto LTD endocytóza AMPAR sprostredkovaná NMDAR znižuje amplitúdu EPSC [214]. V neprítomnosti dopamínu je STN–SNrLTD úplne vyčerpaná, čo vedie k zvýšenému synaptickému prenosu v obvode STN–SNr [227,228].

5. Závery

Asymetrické aj symetrické synapsie majú dôležitú úlohu pri formovaní štrukturálnych a funkčných výsledkov mozgu. Preto je rovnováha medzi excitáciou a inhibíciou kapitálom pre správnu funkciu mozgu.

Okrem toho, dokonca aj po konkrétnom poškodení, progresia choroby definuje reakciu obvodov; niečo prospešné na začiatku sa neskôr stane negatívnym.

V tomto ohľade bolo opísané, že podpora symetrickej signalizácie po cerebrálnej ischémii je prospešná iba počas akútnej fázy; potom ďalej zvyšuje počiatočné poškodenie. Synapsie môžu meniť aj hráči, ktorí s nimi priamo nesúvisia; pri Alzheimerovej chorobe sa chronická a dlhodobá neurodegenerácia sprostredkovaná tau zameriava na primárne asymetrické synapsie, čím sa znižuje neuronálna plasticita a funkčnosť.

Smrť dopaminergných neurónov stredného mozgu skutočne zhoršuje hybnosť, ktorá je základom Parkinsonovej choroby. Keďže symetrické a asymetrické synapsie hrajú dôležitú úlohu v patofyziológii niekoľkých neurologických porúch, ako je mŕtvica, Alzheimerova alebo Parkinsonova choroba, sú potrebné ďalšie štúdie na objasnenie základných molekulárnych mechanizmov, ktoré by mohli viesť k vývoju nových terapeutických cieľov pre tieto ničivé choroby.

Autorské príspevky: Konceptualizácia, DR-S., JMA, AO a TS; zdroje, TS; príprava písomného návrhu, DR-S., AO a TS; písanie-recenzia a úprava, DR-S., AC, MA-N., AP-F., LV-V., JC-C., YL, JMP-P., JMA, AO a TS; dozor, TS; získavanie financií, DR-S., AC a TS Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: Táto štúdia bola čiastočne podporená grantmi z Xunta de Galicia (TS: IN607A2018/3, TS: IN607D 2020/09, AC: IN606A-2021/015 & DRS: IN606B-2021/010) a Ministerstvo vedy Španielska (TS: RTI2018-102165-BI00, TS: RTC2019-007373-1). Okrem toho bola táto štúdia podporená aj grantmi z oblasti INTERREG Atlantic Area (TS: EAPA_791/2018_ projekt EURO ATLANTIC), INTER-REG VA España Portugal (POCTEP) (TS: 0624_2 IQBIONEURO_6_E) a Európsky fond regionálneho rozvoja (EFRR).

Okrem toho, MAN (IFI18/00008) je príjemcom zmluvy iPFIS a TS (CPII17/00027) je príjemcom výskumnej zmluvy z programu Miguel Servet od Instituto de Salud Carlos III. Investori nezohrávali žiadnu úlohu pri navrhovaní štúdie, zbere a analýze údajov, rozhodovaní o publikovaní alebo príprave rukopisu.

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. Gray, EG Axo-somatické a axodendritické synapsie mozgovej kôry: Štúdia elektrónového mikroskopu. J. Anat. 1959, 93, 420 – 433.[PubMed]

2. Colonnier, M. Synaptické vzory na rôznych typoch buniek v rôznych laminách zrakovej kôry mačky. Štúdia elektrónového mikroskopu. Brain Res. 1968, 9, 268-287. [CrossRef]

3. Klemann, CJ; Roubos, EW Revidovaná sivá oblasť medzi štruktúrou synapsií a funkciami synapsií typu I a II. Synapse 2011, 65, 1222–1230. [CrossRef] [PubMed]

4. Siekevitz, P. Postsynaptická hustota: Možná úloha pri dlhotrvajúcich účinkoch v centrálnom nervovom systéme. Proc. Natl. Akad. Sci.USA 1985, 82, 3494–3498. [CrossRef] [PubMed]

5. Parato, J.; Bartolini, F. Cytoskelet mikrotubulov na synapsii. Neurosci. Lett. 2021, 753, 135850. [CrossRef] [PubMed]

6. Moraes, BJ; Coelho, P.; Fão, L.; Ferreira, IL; Rego, AC Modified Glutamatergic Postsynapse in Neurodegenerative Disorders. Neuroscience 2021, 454, 116–139. [CrossRef] [PubMed]

7. Smart, TG; Paoletti, P. Synaptické receptory riadené neurotransmitermi. Cold Spring Harb. Perspektíva. Biol. 2012, 4, a009662. [CrossRef]

8. Sheng, M.; Kim, E. Postsynaptická organizácia synapsií. Cold Spring Harb. Perspektíva. Biol. 2011, 3, a005678. [CrossRef]

9. Rodzli, NA; Lockhart-Cairns, MP; Levy, CW; Chipperfield, J.; Bird, L.; Baldock, C.; Prince, SM Duálna doména PDZ z proteínu 95 s postsynaptickou hustotou tvorí skelet s peptidovým ligandom. Biophys J. 2020, 119, 667–689. [CrossRef] [PubMed]

10. Kim, E.; Sheng, M. PDZ doménové proteíny synapsií. Nat. Neurosci. 2004, 5, 771-781. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com