Zameranie sa na zápaly podporujúce rakovinu — Dosiahli protizápalové terapie vek? Časť 1

Abstraktné

Imunitný systém zohráva kľúčovú úlohu pri rozvoji a liečbe rakoviny. Zatiaľ čo adaptívna imunita môže zabrániť alebo obmedziť rakovinu prostredníctvom imunodozoru, vrodená imunita a zápal často podporujú tumorigenézu a malígnu progresiu vznikajúcej rakoviny. Posledné desaťročie bolo svedkom prenosu poznatkov získaných z predklinických štúdií protinádorovej imunity do klinicky účinných, schválených imunoterapií rakoviny.

Naproti tomu sa stále čaká na úspešnú implementáciu liečby, ktorá sa zameriava na zápal spojený s rakovinou. Protizápalové činidlá majú potenciál nielen zabrániť alebo oddialiť nástup rakoviny, ale tiež zlepšiť účinnosť konvenčných terapií a imunoterapií novej generácie. Tu uvádzame prehľad súčasných klinických pokrokov a experimentálnych zistení, ktoré podporujú užitočnosť protizápalového prístupu k liečbe solídnych malignít. Získanie lepšieho mechanického pochopenia mechanizmu účinku protizápalových činidiel a navrhnutie účinnejších kombinácií liečby by posunulo klinickú aplikáciu tohto terapeutického prístupu.

Medzi protizápalovou a imunitou je úzky vzťah. Hlavnou funkciou imunitného systému je chrániť telo pred cudzími inváznymi patogénmi a škodlivými látkami. Protizápalová metóda reakcie imunitného systému. V prípade infekcie alebo poranenia imunitný systém uvoľní sériu zápalových faktorov, ktoré spúšťajú zápalovú odpoveď, aby sa vysporiadali s patogénom alebo škodlivou látkou. Táto zápalová reakcia zabíja patogény a odstraňuje škodlivý materiál, ale môže viesť aj k zápalovému poškodeniu tkanív.

Za normálnych okolností imunitný systém a zápalová reakcia po vykonaní práce samy ustúpia. V niektorých prípadoch však môže byť zápalová reakcia hyperaktivovaná alebo chronická, čo vedie k chronickému zápalu a zhoršenej imunitnej funkcii. Preto je udržanie normálnej funkcie imunitného systému a rovnováhy protizápalovej reakcie pre zdravie človeka veľmi dôležité. Niektoré štúdie ukázali, že udržiavaním zdravého životného štýlu, vrátane stravovania, cvičenia a dobrého spánku, môžete zlepšiť funkciu imunitného systému a regulovať zápalovú reakciu, čím sa posilní schopnosť tela odolávať chorobám. Preto musíme dbať najmä na zlepšenie našej imunity. Cistanche môže zvýšiť imunitu a polysacharidy v mäse môžu regulovať imunitnú odpoveď ľudského imunitného systému, zlepšiť stresovú schopnosť imunitných buniek a zvýšiť baktericídny účinok imunitných buniek.

Kliknite na výhody cistanche tubulosa

Zápal je súčasťou vrodenej imunitnej odpovede na nebezpečné signály, narušenie tkaniva a/alebo infekciu. Prechodný a správne ukončený zápal je prospešný, no chronický zápal zvyšuje riziko rakoviny1. Mnohé faktory prostredia, vrátane karcinogénnych mikróbov, znečisťujúcich látok, žiarenia poškodzujúceho tkanivá, tabakového dymu, výfukových plynov z nafty, pevných častíc a diétnych faktorov, môžu vyvolať chronický zápal vo viacerých orgánových systémoch, najmä tých, ktoré sú vystavené vonkajšiemu prostrediu.

Chronické zápalové reakcie, ktoré sa nevyriešia, môžu viesť k podpore nádoru1. Zápal spojený s nádorom, ktorý zahŕňa zložité interakcie medzi epitelovými a stromálnymi bunkami, môže v niektorých prípadoch viesť k epigenetickým zmenám, ktoré poháňajú malígnu progresiu a dokonca iniciujú tumorigenézu.

Vo všeobecnosti však chronický zápal vedie k produkcii rastových faktorov, ktoré podporujú rozvoj novovzniknutých nádorov a spôsobujú, že sa správajú ako „nehojajúce sa rany“2. Chemopreventívne stratégie znižujúce zápal, ktoré inhibujú iniciáciu alebo šírenie pretrvávajúceho zápalu, môžu preto zabrániť alebo oddialiť nástup rakoviny3. Bolo hlásené, že antiinfekčné látky, nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a iné bežne používané lieky schopné zmierniť zápal, ako sú statíny a metformín, znižujú riziko a výskyt rakoviny4-8.

Mechanizmy vlastné rakovinovým bunkám alebo mechanizmy vyvolané terapiou, vrátane metabolických zmien, bunkového stresu a bunkovej smrti, tiež predstavujú dôležité zdroje zápalu súvisiaceho s nádorom1. Nepretržitá produkcia rôznych cytokínov, chemokínov a rastových faktorov v mikroprostredí nádoru (TME) podporuje proliferáciu, evolúciu a prežitie rakovinových buniek, ako aj vaskularizáciu nádoru a imunitnú dysreguláciu, pričom všetky tieto faktory prispievajú k progresii nádoru, invázii, metastázovaniu a odolnosti voči liečbe. Použitie protizápalových činidiel, buď samotných alebo v kombinácii s cytotoxickými činidlami a cielenými terapiami, je teda atraktívnou stratégiou na liečbu rakovín vyvolaných zápalom. Tento prístup je účinný na rôznych zvieracích modeloch9-11, hoci zložitosť a plasticita ľudských rakovín a ich ekosystému predstavujú veľké prekážky, ktoré je potrebné prekonať, aby bola protizápalová liečba skutočne úspešná.

Napríklad inhibícia zápalu väčšinou skôr spomaľuje rast nádoru než zabíja rakovinové bunky, a preto je potrebné ho kombinovať s cytotoxickými liekmi špecifickými pre rakovinu, aby sa nádory úplne odstránili. Okrem toho, v dôsledku vyčerpania všeobecných faktorov prežitia, protizápalové lieky môžu spôsobiť vedľajšie účinky na nerakovinové tkanivá, čo môže následne viesť nielen k remodelácii TME a rezistencii na liečbu, ale aj k zvýšenej citlivosti nemalígnych buniek. k nešpecifickej cytotoxicite, ktorá môže viesť k toxicite12,13.

Posledné desaťročie bolo svedkom rozmachu účinných liečebných postupov založených na aktivácii protinádorových imunitných reakcií, napríklad pomocou inhibítorov imunitných kontrolných bodov (ICI) alebo geneticky upravených T buniek14. Takéto imunoterapie indukujú trvalé reakcie u podskupiny pacientov; primárna alebo získaná rezistencia na liečbu sa však vyskytuje u veľkej väčšiny pacientov.

V mnohých prípadoch možno imunoterapeutickú rezistenciu pripísať prítomnosti prozápalového a imunosupresívneho TME15 (BOX 1). V tomto kontexte protizápalové lieky, ktoré sa zameriavajú na imunosupresívne bunky alebo cytokíny, môžu spôsobiť, že rakovina bude náchylnejšia na imunitne sprostredkované odmietnutie. Okrem toho, podobne ako pri liečbe autoimunitných ochorení, selektívne zacielenie na kľúčové faktory zápalu vyvolaného imunoterapiou môže zvýšiť pomer reakcie k toxicite, a tým zlepšiť terapeutické výsledky. V dôsledku toho sa kombinácia protizápalovej terapie s imunoterapiou môže vyvinúť do úspešného prístupu na obchádzanie prekážok spojených so súčasnými liečebnými postupmi.

Ako kanonický charakteristický znak rakoviny16 zápal ovplyvňuje všetky štádiá vývoja a liečby rakoviny. Centrálne zápalové mediátory, ktoré riadia rakovinovo-autonómnu intracelulárnu moduláciu a medzibunkovú komunikáciu v rámci TME, boli zahrnuté v niekoľkých prehľadoch1,17-21. Tu čerpáme z pokrokov zdôrazňujúcich použitie protizápalových činidiel na prevenciu a/alebo liečbu solídnych malignít, či už izolovane alebo v kombinácii s inými terapeutickými spôsobmi.

Namiesto skúmania všetkých zápalových vlastností a mediátorov súvisiacich s rakovinou diskutujeme o tom, čo považujeme za špeciálne príležitosti a riziká pre protizápalové prístupy. Antiangiogénne látky a multikinázové inhibítory, z ktorých niektoré majú protizápalové účinky, už zaberajú dobre zavedené miesta v protirakovinovom armamentáriu a nebudú zahrnuté do tohto prehľadu.

Protizápalové liečby rakoviny

Protiinfekčné činidlá

Niekoľko infekčných chorôb, ktoré vedú k chronickému zápalu, bolo dôveryhodne spojených so vznikom rakoviny2. V súlade s tým majú antiinfekčné činidlá dôležitú úlohu pri znižovaní záťaže rakoviny súvisiacej so zápalom (obr. 1).

Antivírusové terapie.

V súčasnosti zostávajú infekcie vírusom hepatitídy B (HBV) alebo vírusom hepatitídy C (HCV) hlavnou príčinou hepatocelulárneho karcinómu (HCC)5. Okrem priamych onkogénnych účinkov22 môžu infekcie HBV alebo HCV spôsobiť zápal podporujúci rakovinu. Očkovanie proti HBV podstatne znížilo globálnu záťaž HCC a naďalej v tom pokračuje; údaje z populačnej štúdie naznačujú, že výskyt HCC v kohortách očkovaných narodení je o 75 percent nižší ako v neočkovaných kohortách23.

U infikovaných jedincov sa odhaduje, že terapie založené na interferónoch, nukleozidové alebo nukleotidové analógy a priamo pôsobiace antivírusové látky, ktoré inhibujú replikáciu HBV alebo HCV a/alebo podporujú ich imunitne sprostredkovaný klírens, znižujú riziko HCC o 50 – 80 percent. 5. Antivírusová liečba je účinná aj pri znižovaní recidívy ochorenia a zlepšovaní výsledkov pooperačného prežívania u pacientov s HCC24-26.

Samotná kuratívna antivírusová liečba infekcie HBV alebo HCV však nepostačuje na úplnú prevenciu výskytu alebo recidívy HCC, pravdepodobne v dôsledku prítomnosti cirhózy, cukrovky, nadmernej konzumácie alkoholu, zhoršenej funkcie pečene alebo iných charakteristík pacienta (ako je vek, pohlavie, životný štýl a ďalšie)27-30.

Similarly, >90 percent rakoviny krčka maternice možno pripísať infekcii ľudským papilomavírusom (HPV) typu 16, 18, 31, 33, 45, 52 alebo 58 (REF.31). Výsledky medzinárodných randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCT) preukázali značnú účinnosť HPV vakcín proti cervikálnym prekanceróznym léziám (cervikálna intraepiteliálna neoplázia stupňa 2 plus).

Podľa rozsiahlej metaanalýzy hlásenej v roku 2019 (REF.32), 5–9 ročná populačná vakcinácia nielen znížila prevalenciu infekcie HPV, ale znížila aj prevalenciu cervikálnej intraepiteliálnej neoplázie stupňa 2 plus o 51 percent u vyšetrených dievčat vo veku 15–19 rokov a o 31 percent u žien vo veku 20–24 rokov.

Nedávno výsledky celoštátnej štúdie vo Švédsku ukázali, že kumulatívny výskyt rakoviny krčka maternice sa znížil z 94 prípadov na 100000 žien, ktoré neboli očkované, na 47 prípadov na 100,000 u žien očkované štvorvalentnou vakcínou proti HPV (zacielené na typy HPV 6, 11, 16 a 18) vo veku 10–30 rokov33. Preto sa očkovanie proti HPV zaviedlo na profylaxiu rakoviny krčka maternice vo viacerých vekových skupinách v rôznych krajinách. Vysoká úroveň zaočkovanosti v populácii by pravdepodobne viedla k eliminácii rakoviny krčka maternice6, hoci špecifické antivírusové lieky na liečbu potvrdených infekcií HPV stále chýbajú.

Vírus Epstein-Barrovej (EBV), prvý nádorový vírus identifikovaný u ľudí, súvisí s rakovinou žalúdka, nazofaryngeálnym karcinómom a lymfómom34. V súčasnosti však nie sú dostupné žiadne schválené terapie na prevenciu alebo liečbu EBV infekcie, a to aj napriek intenzívnemu výskumnému úsiliu.

Antibakteriálne terapie.

Helicobacter pylori, baktéria, ktorú prenáša ~50 percent svetovej populácie, je najsilnejším rizikovým faktorom rakoviny žalúdka, a preto ju WHO označila za karcinogén I. triedy35. Údaje z RCT naznačujú, že eradikácia H. pylori širokospektrálnymi antibiotikami nielenže predchádza rakovine žalúdka u jedincov s asymptomatickou infekciou alebo u jedincov bez prekanceróznych lézií, ale tiež znižuje mieru rozvoja metachrónnej rakoviny žalúdka u pacientov s rakovinou žalúdka v počiatočnom štádiu alebo s vysokým stupňa adenómu35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 rokov 38.

Zistilo sa, že komenzálne baktérie, ako je Fusobacterium nucleatum, zvyšujú riziko vzniku kolorektálneho karcinómu (CRC) a podporujú progresiu tohto ochorenia39-42. Okrem toho, výpočtové bioinformatické štúdie identifikovali mikrobiálne genetické podpisy v krvi alebo nádorových tkanivách, ktoré odlišovali pacientov s rôznymi typmi rakoviny od jedincov bez rakoviny; tieto podpisy poskytujú krajinu s vysokým rozlíšením mikróbov spojených s rakovinou43. Na určenie, či tieto baktérie vyvolávajú zápal podporujúci rakovinu, sú však potrebné ďalšie štúdie.

Protinádorové účinky širokospektrálnych antibiotík boli preukázané na zvieracích modeloch, najmä na modeloch gastrointestinálnych rakovín41,44,45; súčasný nedostatok druhovo špecifických antibiotík a škodlivé dôsledky komenzálnej dysbiózy však obmedzili terapeutický potenciál mikrobiálnej modulácie u pacientov s rakovinou46. Budúci prístup by mohol zahŕňať použitie druhovo špecifických bakteriofágov na selektívnu elimináciu karcinogénnych baktérií alebo baktérií podporujúcich nádor47. Mohlo by sa zvážiť aj očkovanie proti špecifickým mikróbom podporujúcim rakovinu, ale antibakteriálne vakcíny sú zriedkavé a väčšinou boli neúčinné.

Protiplesňová liečba.

Plesňové infekcie sú spojené s karcinómom skvamóznych buniek pažeráka (ESCC) tak u pacientov s autoimunitnou polyendokrinopatiou-kandidóza-ektodermálna dystrofia, ktorí majú zvýšenú náchylnosť na chronické plesňové infekcie, ako aj u jedincov bez autoimunitného ochorenia48. Tieto zistenia naznačujú, že protiplesňové liečby by sa mohli použiť na zníženie výskytu ESCC; skutočne mala takáto terapia protirakovinové účinky na myšom modeli ESCC súvisiacej s autoimunitnou polyendokrinopatiou, kandidózou a ektodermálnou dystrofiou48.

Nesteroidné protizápalové lieky

NSAID sú široko používané ako antipyretiká, analgetiká alebo činidlá proti krvným doštičkám (inhibítory agregácie krvných doštičiek) na profylaxiu kardiovaskulárnych chorôb (CVD), pôsobiace prostredníctvom inhibície aktivity cyklooxygenázy (COX). Jedno také NSAID, aspirín, bolo identifikované ako širokospektrálne činidlo na prevenciu rakoviny na základe údajov z klinických a epidemiologických štúdií24 (obr. 1). Od roku 2015 pracovná skupina pre preventívne služby USA odporúča rutinné používanie aspirínu na prevenciu CRC u jedincov vo veku 50 – 59 rokov, ktorí majú vysoké riziko KVO a nízke riziko krvácania49. Systematický prehľad a metaanalýza pozorovacích štúdií o užívaní aspirínu a rakovine tráviaceho traktu zverejnená do marca 2019 odhalila, že pravidelní užívatelia mali o 27 percent nižšie riziko CRC (v 45 štúdiách), o 33 percent nižšie riziko ESCC (13 štúdií) , o 39 percent nižšie riziko adenokarcinómu pažeráka a kardia žalúdka (10 štúdií), o 36 percent nižšie riziko rakoviny žalúdka (14 štúdií), o 38 percent nižšie riziko hepatobiliárnej rakoviny (5 štúdií) a o 22 percent nižšie riziko rakoviny pankreasu (15 štúdií) ako neužívatelia7.

V iných veľkých kohortových prospektívnych štúdiách však pravidelné užívanie aspirínu nebolo spojené so štatisticky významným znížením rizika rakoviny pankreasu, s výnimkou jedincov s cukrovkou alebo vyššími základnými hladinami systémového zápalu50. Napriek tomu, protizápalové vlastnosti aspirínu z neho robia životaschopný chemopreventívny prostriedok pre tých, ktorí majú zvýšené riziko rakoviny súvisiacej so zápalom. V dvoch celoštátnych observačných kohortových štúdiách pacientov s chronickou vírusovou hepatitídou vo Švédsku alebo na Taiwane51,52 bolo dlhodobé užívanie nízkych dávok aspirínu (menej ako 160 alebo rovné alebo rovné 100 mg denne, než alebo rovný 90 dňom) znížilo riziko HCC o 31 percent a 29 percent, v uvedenom poradí, bez zvýšenia rizika gastrointestinálneho krvácania. Zdá sa, že aspirín prospieva aj pacientom s dedičným rizikom rakoviny: v dvojito zaslepenej RCT mali pacienti s Lynchovým syndrómom, ktorí boli priradení k liečbe aspirínom, o 37 percent nižšie riziko vzniku CRC v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo53.

Analýza údajov z dvoch veľkých kohortových prospektívnych pozorovacích štúdií vykonaných v USA odhalila, že pravidelné užívanie aspirínu počas najmenej 6 rokov znížilo celkový výskyt rakoviny gastrointestinálneho traktu o 15 percent a CRC o 19 percent, ale nemalo žiadny vplyv na prsia. výskyt rakoviny prostaty alebo pľúc54. Okrem toho súhrnné výsledky z RCT v prostredí profylaxie CVD (8 vhodných štúdií zahŕňajúcich 25 570 pacientov a 674 úmrtí na rakovinu) preukázali, že denné užívanie aspirínu zmiernilo vzdialené metastázy a úmrtia na určité druhy rakoviny, konkrétne na adenokarcinómy (najmä na tie, ktoré pri diagnóze neboli metastázujúce). )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 rokov) bez KVO, demencie alebo telesného postihnutia60-62

Celecoxib a rofecoxib, dva selektívne inhibítory COX2, preukázali účinnosť v profylaxii kolorektálnych adenómov (alebo adenomatóznych polypov), ale bežne sa neodporúčajú pre takéto indikácie z dôvodu ich závažných kardiovaskulárnych rizík63-65. Randomizovaná štúdia fázy II odhalila, že pridanie celekoxibu k chemorádioterapii neposkytlo benefit celkového prežívania (OS) alebo prežitia bez progresie (PFS) u pacientov s neresekovateľným nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu III66. V štúdii zahŕňajúcej pacientov s CRC predoperačná liečba celekoxibom nezlepšila odpovede na neoadjuvantnú imunoterapiu s anti-PD-1 a anti-CTLA4 protilátkami67, hoci výsledky predklinickej štúdie naznačujú, že inhibícia prostaglandínu E2 (PGE2) syntéza (napríklad prostredníctvom genetickej ablácie expresie COX) môže prekonať imunitný únik u niektorých myších modelov rakoviny68.

Terapeuticky významné je, že intraoperačné podanie ketorolaku, inhibítora COX1 aj COX2, znížilo frekvenciu recidív ochorenia na diaľku u pacientov s rakovinou prsníka, najmä u pacientov so zvýšeným BMI (vyšším alebo rovným 25 kg/m2) 69 Použitie iných neaspirínových NSAID, ako je ibuprofén, sa tiež spájalo so zníženým rizikom CRC, ale je potrebné ďalšie skúmanie ich celkovej terapeutickej hodnoty pri prevencii a/alebo liečbe rakoviny70.

Lieky na zníženie lipidov

Vysoké hladiny LDL v sére, proteínového komplexu, ktorý je nabitý cholesterolom, môžu viesť k škodlivému zápalu. Statíny sú inhibítory {{0}}hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA) reduktázy, ktoré blokujú biosyntézu cholesterolu a profylakticky sa používajú na liečbu CVD. Statíny majú tiež nedostatočne pochopené protizápalové vlastnosti, ktoré sú dôležité pre ich ochrannú aktivitu proti KVO a neboli hlásené pre iné liečby na zníženie cholesterolu71. Včasné pozorovania súvislosti medzi užívaním statínov a rizikom CRC pochádzali z RCT v prostredí CVD71. V populačnej prípadovo-kontrolnej štúdii Molecular Epidemiology of CRC72 sa samo hlásené užívanie statínov počas najmenej 5 rokov významne spájalo s nižším rizikom CRC (ALEBO 0,50, 95 percent CI 0.40–0.63), a to aj po úprave na prítomnosť alebo neprítomnosť hypercholesterolémie, ako aj na užívanie NSAID, okrem iných faktorov (ALEBO 0,53,95 percent CI 0,38– 0,74). Retrospektívna kohortová štúdia odhalila, že predchádzajúce užívanie statínov môže znížiť výskyt CRC po kolonoskopii 73. Výsledky metaanalýz RCT a iných kohortových štúdií však naznačujú len mierne ochranné účinky statínov na CRC74-76.

V kohorte 7 657 pacientov s novodiagnostikovaným CRC bolo užívanie statínov po diagnóze spojené so zníženou mortalitou špecifickou pre rakovinu (plne upravená HR 0,71, 95-percentná CI 0,61–{{9 }}.84)77. Keď sa však zvážili ďalšie mätúce premenné, ani kohortové štúdie založené na populácii, ani databáza Surveillance, Epidemiology a End Results (SEER) – Medicare neposkytli dôkazy podporujúce zlepšené prežitie špecifické pre rakovinu medzi užívateľmi statínov78,79.

Podobne ako pri iných prístupoch k chemoprevencii HCC sa u pacientov s vírusovou hepatitídou, cukrovkou alebo cirhózou pečene pozoroval výrazný priaznivý účinok užívania statínov, no v bežnej populácii sa nepozorovali žiadne alebo sa nepozorovali žiadne štatisticky významné účinky80-87. Je potrebné poznamenať, že prínosy súvisiace so statínmi boli väčšie v ázijskej populácii ako v západnej populácii. Pozorovacie štúdie a klinické štúdie tiež odhalili, že statíny môžu chrániť pred rakovinou žalúdka súvisiacou s H. pylori v ázijskej aj západnej populácii88. Na ďalšie overenie chemopreventívnej aktivity statínov sú potrebné dobre navrhnuté, prospektívne, multicentrické štúdie.

metformín

Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je spájaný so zvýšeným výskytom a úmrtnosťou na mnohé typy rakoviny, vrátane rakoviny hrubého čreva, konečníka, pankreasu, hepatobiliárnej rakoviny, rakoviny prsníka a rakoviny endometria89. Metformín je perorálny biguanid používaný na liečbu prvej línie T2DM. Údaje z epidemiologických štúdií a metaanalýz preukázali súvislosť medzi užívaním metformínu a zníženým výskytom rakoviny pankreasu, hepatocelulárnej rakoviny, rakoviny pľúc, kolorektálneho karcinómu a rakoviny prsníka u pacientov s T2DM89. Je potrebné poznamenať, že systematický prehľad zahŕňajúci 10 štúdií zahŕňajúcich celkovo 334 307 pacientov s T2DM odhalil, že užívanie metformínu bolo spojené s o 50 percent nižším rizikom HCC{13}}. Konkrétne bola táto súvislosť pozorovaná v metaanalýze observačných štúdií (n=8) po úprave o potenciálne mätúce faktory, ako je použitie iných antidiabetík; dôkazy však stále nie sú dostatočne silné na to, aby sa odporúčala chemoprevencia pomocou metformínu u pacientov s vysokým rizikom HCC90-92. Preto sú potrebné ďalšie prospektívne štúdie alebo observačné štúdie hodnotiace schopnosť metformínu znižovať riziko HCC.

Výsledky multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie fázy III zahŕňajúcej 151 pacientov bez diabetu, ktorí mali predtým jeden alebo viacero kolorektálnych adenómov alebo polypov resekovaných endoskopiou, podporujú potenciálnu úlohu metformínu v prevencii CRC93. V tejto skupine viedla liečba nízkou dávkou metformínu (250 mg denne) k signifikantne nižšiemu výskytu metachrónnych polypov (RR 0,67, 95 percent CI 0,47 –0.97) alebo adenómy (RR 0.60, 95 percent CI 0,40–0,92)93.

Vzhľadom na nízku cenu a dobrý bezpečnostný profil (najzávažnejšou komplikáciou je laktátová acidóza s incidenciou približne 3–10 prípadov na 100,000 osoborokov)94 sa metformín intenzívne skúmal ako možný terapeutický a chemopreventívne činidlo v rôznych rakovinových podmienkach95 (obr. 1). Protirakovinová aktivita metformínu sa hodnotí v mnohých prebiehajúcich štúdiách fázy II a III (doplnková tabuľka 1).

Napríklad kombinované použitie metformínu a nízkej dávky aspirínu sa skúma na terciárnu prevenciu (aby sa zabránilo recidíve ochorenia) po resekcii štádia I–III CRC (NCT03047837) 96. Povzbudivé je, že v otvorenej štúdii fázy II zahŕňajúci pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc s mutáciou EGFR97, pridanie metformínu k liečbe inhibítorom tyrozínkinázy EGFR významne predĺžilo PFS (medián 13,1 mesiaca oproti 9,9 mesiaca so samotnými inhibítormi tyrozínkinázy EGFR; P {{14} },03) a OS (medián 31,7 mesiaca oproti 17,5 mesiaca, v uvedenom poradí; P=0,02).

Cielené protizápalové látky

IL-1 antagonistov.

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III CANTOS, ktorej primárnym cieľom bolo preskúmať účinnosť anti-IL-1 protilátky kanakinumabu v prevencii rekurentného CVD, sa zistilo, že táto protizápalová liečba má neočakávanú aktivitu pri prevencii rakoviny pľúc98. Štúdia CANTOS zahŕňala 10 061 pacientov, ktorí mali aterosklerózu, predchádzajúci infarkt myokardu a vysoké sérové ​​hladiny vysoko citlivého C-reaktívneho proteínu (CRP; väčšie alebo rovné 2 mg/l), ale nemali predtým diagnostikovaná rakovina. Je potrebné poznamenať, že liečba kanakinumabom viedla k zníženiu hladín cirkulujúceho CRP a IL-6 v závislosti od dávky. Pri mediáne trvania sledovania 3,7 roka bol kanakinumab (300 mg subkutánne každé 3 mesiace) spojený so 67-percentným znížením výskytu rakoviny pľúc (P < 0,0001), pričom 39-percentné zníženie sa pozorovalo aj pri dávke 150 mg (P =0.034), ako aj so 77-percentným znížením úmrtnosti na rakovinu pľúc (P=0.0002) v porovnaní s placebom. Fatálne infekcie alebo sepsa sa však vyskytli častejšie pri kanakinumabe ako pri placebe, čo si vyžaduje opatrnosť. Prebiehajú ďalšie štúdie špeciálne navrhnuté na vyhodnotenie účinnosti kanakinumabu pri prevencii a liečbe rakoviny (doplnková tabuľka 1).

Prvá anti-IL-1 monoklonálna protilátka MABp1 vo svojej triede bola vyvinutá na zacielenie na systémový zápal pri rakovine. Údaje zo štúdií fázy I–III dokazujú, že MABp1 je dobre tolerovaný, pričom sa nepozorovali žiadne toxicity obmedzujúce dávku, a môže viesť k stabilizácii ochorenia a symptómov (chudá telesná hmota a/alebo bolesť, únava alebo anorexia) u pacientov s rôznou liečbou -refraktérne solídne nádory v pokročilom štádiu99 100. Vyšetrovatelia štúdie fázy III s týmto činidlom99 100, ktorá špecificky zahŕňala pacientov s CRC refraktérnym na oxaliplatinu a irinotekan, dospeli k záveru, že MABp1 predstavuje nový štandard v liečbe pokročilého štádia CRC.

Blokáda dráhy TNF.

Látky na báze monoklonálnych protilátok zacielené na TNF (infliximab) alebo jeho receptor (etanercept) boli tiež testované na znášanlivosť a biologickú aktivitu u pacientov s rakovinou v pokročilom štádiu; pozorované terapeutické účinky boli mierne, hoci blokáda signalizácie TNF mohla prispieť k stabilizácii ochorenia101-105. ICI sú bežne spojené s imunitne podmienenými nežiaducimi udalosťami (irAE), ako je stredne ťažká až ťažká kolitída106. Infliximab sa odporúča na liečbu irAE, ktoré sú refraktérne na glukokortikoidy107. Okrem toho liečba pokročilého štádia melanómu buď infliximabom alebo certolizumabom (ďalší anti-TNF liek na báze monoklonálnej protilátky), pričom každý z nich sa podáva súbežne s anti-CTLA4 protilátkou ipilimumabom a anti-PD-1 protilátkou nivolumabom je v súčasnosti sa hodnotí v štúdii fázy Ib (NCT03293784). Je pozoruhodné, že liečba anti-TNF nemusí byť uskutočniteľná u pacientov s hepatitídou vzhľadom na nenahraditeľnú úlohu signalizácie TNF-TNFR1 pri regenerácii pečene108.

Anti-IL-6 činidlá.

IL-6 je jedným z najdôležitejších cytokínov premosťujúcich zápal podporujúci rakovinu a imunosupresiu109. Anti-IL-6 liečivá, ktoré sa bežne používajú pri liečbe autoimunitných stavov, boli testované v protirakovinových aplikáciách. V niekoľkých fázach klinických štúdií I–II však bola klinická odpoveď na anti-IL-6R protilátku tocilizumab alebo anti-IL{8}} protilátky kanakinumab a siltuximab u pacientov s prostatou slabá, rakoviny pľúc alebo prsníka, mnohopočetný myelóm alebo kachexia súvisiaca s rakovinou (preskúmané predtým109, 110). Monoterapia látkami zameranými na IL{12}} teda môže mať obmedzenú aktivitu proti solídnym nádorom u nestratifikovaných pacientov, hoci terapia anti-IL{15}} je účinná pri zvrátení irAE spôsobených imunoterapiou111. Tocilizumab bol schválený najmä na liečbu syndrómu uvoľnenia cytokínov (CRS) spojeného s terapiou T bunkami chimérického antigénneho receptora (CAR)112.

Inhibícia signalizácie TGF.

Pri liečbe rakoviny sa zvažovali aj terapie zamerané na transformujúci rastový faktor (TGF). Galunisertib, inhibítor kinázy TGF R1 s malou molekulou, sa ukázal ako bezpečný u pacientov s rôznymi druhmi rakoviny113. Pri podávaní v kombinácii s gemcitabínom pacientom s neresekovateľným duktálnym adenokarcinómom pankreasu (PDAC) alebo so sorafenibom pacientom v pokročilom štádiu HCC mal alisertib miernu terapeutickú aktivitu114,115. Kým nebudú známe výsledky štúdií s alisertibom, vyvinuli sa účinnejšie a špecifickejšie malomolekulové inhibítory TGF R1 a testujú sa v kombinácii s chemoterapiou alebo novými modalitami imunoterapie (doplnková tabuľka 1). Okrem toho sa všetky izoformne špecifické anti-TGF, pan-TGF alebo bifunkčné anti-PD-L1-TGF R2 protilátky testujú v štúdiách fázy I rôznych protirakovinových indikácií116.

Zacielenie na cytokíny sprostredkujúce TAM a MDSC.

Protilátky alebo iné antagonisty zacielené na receptor faktora 1 stimulujúceho kolónie (CSF1R), CC-chemokínový receptor 2 (CCR2) alebo CCR5, ktoré môžu vyčerpať makrofágy spojené s nádorom (TAM) alebo inak rušiť ich imunosupresívne zápalové aktivity, sú bezpečné a tolerovateľné vo fáze I skúšok117-120. Hoci protilátky anti-CSF1R nemali silnú protirakovinovú aktivitu ani samotné, ani v kombinácii s chemoterapiou117, 118, antagonizmus CCR2 (REF.119) a CCR5 (REF.120) viedol k objektívnym klinickým odpovediam u pacientov s pokročilým štádiom PDAC alebo CRC, resp. Vzhľadom na ich imunomodulačný potenciál sa tieto činidlá zacielené na TAM tiež skúmajú z hľadiska potenciálnej synergie s ICIs121.

CXC-chemokínový receptor 1 (CXCR1) a antagonista CXCR2 SX-682, ktorý bol navrhnutý tak, aby narušil prenos myeloidných supresorových buniek (MDSC) do nádorov, sa testuje v kombinácii s pembrolizumabom (anti-PD -1 protilátka) v štúdii fázy I/II zahŕňajúcej pacientov s metastatickým melanómom (NCT03161431). Okrem toho údaje zo štúdie COMBAT (NCT02826486) naznačujú, že antagonista CXCR4 BL-8040 vyčerpáva MDSC a zvyšuje nádorovú infiltráciu buniek CD8 plus T, pričom dôkazy tiež naznačujú, že toto činidlo môže spolupracovať s pembrolizumabom na zlepšení protinádorových imunitných reakcií a účinnosť chemoterapie u pacientov s PDAC122.

Prírodné protizápalové doplnky

Okrem liekov diskutovaných vyššie môžu niektoré prírodné zlúčeniny tiež pomôcť pri kontrole zápalu a rakoviny. Ako antioxidačný a protizápalový doplnok stravy bol vitamín C intenzívne skúmaný pre potenciálne protirakovinové účinky. Súčasné údaje však naznačujú, že farmakologický vitamín C môže zvýšiť cytotoxicitu a terapeutickú citlivosť rakovinových buniek iba vtedy, keď sa podáva intravenózne vo vysokých dávkach, a že má protirakovinové účinky predovšetkým prostredníctvom prooxidačnej, a nie antioxidačnej aktivity123.

Vitamín D môže regulovať imunitný systém hostiteľa na zosilnenie imunitných reakcií, ako aj na zmiernenie škodlivých zápalových reakcií124. Výsledky niekoľkých prospektívnych pozorovacích štúdií naznačujú, že plazmatické hladiny hlavnej cirkulujúcej formy vitamínu D, 25-hydroxyvitamínu D, sú nepriamo spojené s rizikom CRC a rakoviny prostaty125-127. Hladiny vitamínu D pred liečbou sú tiež spojené s PFS a OS u pacientov s pokročilým štádiom CRC alebo Hodgkinovým lymfómom, ktorí dostávali chemoterapiu prvej línie128,129. Profylaktický prínos suplementácie vitamínu D však zostáva otázny.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 rokov, suplementácia vitamínu D (2,000 IU denne) počas mediánu 5,3 roka nebola spojená so zníženým výskytom invazívnej rakoviny v porovnaní s placebom131.

Zistenia metaanalýzy 52 RCT zahŕňajúcich 75 454 účastníkov naznačujú, že suplementácia vitamínom D by mohla znížiť riziko úmrtia súvisiaceho s rakovinou o 16 percent 132. Napriek tomu v dvojito zaslepenej štúdii SUNSHINE fázy II zahŕňajúcej pacientov v pokročilom štádiu CRC, pridanie vysokej dávky (8,000 IU denne počas 14 dní, po ktorej nasledujú 4000 IU denne) oproti štandardnej dávke (400 IU denne) vitamínu D k štandardu chemoterapia neviedla k žiadnemu štatisticky významnému rozdielu v PFS (hoci štatisticky významný rozdiel v PFS bol pozorovaný pri multivariačnej analýze)133. Podobne v randomizovanej štúdii AMATERASU v jednom centre u pacientov s rakovinou tráviaceho traktu neviedla pooperačná suplementácia vitamínu D k zlepšeniu 5-ročného prežitia bez relapsu alebo OS v porovnaní s placebom134. V súlade s protizápalovými vlastnosťami vitamínu D je príjem tohto vitamínu v korelácii so zníženým rizikom kolitídy súvisiacej s ICI135.

Podávanie omega-3 mastných kyselín s dlhým reťazcom, protizápalového výživového doplnku, ktorý sa často testuje súbežne s vitamínom D, nie je v prevencii rakoviny účinné136,137. Suplementácia omega-3 však bola spojená so zníženým rizikom kolorektálnych adenómov u jedincov s nízkymi plazmatickými hladinami takýchto mastných kyselín na začiatku a v afroamerickej populácii (ALEBO 0,59, 95 percent CI 0.35–1.{13})137. Podobne štúdia seAFOod Polyp Prevention nesplnila svoj primárny koncový ukazovateľ (zlepšená miera detekcie adenómu), ale naznačila, že omega-3 polynenasýtená mastná kyselina eikosapentaénová kyselina má chemopreventívny účinok pri znižovaní multiplicity rekurentného adenómu138. Je potrebné poznamenať, že v štúdiách skúmajúcich iné doplnky stravy, vrátane -karoténu, -tokoferolu (vitamín E), selénu, vitamínu B12 a kyseliny listovej, sa získali protichodné výsledky, z ktorých niektoré boli dokonca spojené so zvýšeným rizikom rakoviny alebo zníženými odpoveďami na chemoterapiu38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 rokov neznížilo výskyt rakoviny žalúdka, ale významne znížilo úmrtnosť na toto ochorenie (HR 0.66, 95-percentná CI 0.43–1.00)38.

Ako prírodný alkaloid rastlinného pôvodu s antioxidačnými a antimikrobiálnymi vlastnosťami môže mať berberín široké spektrum terapeutických výhod pre pacientov s tráviacim systémom alebo metabolickými ochoreniami. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej RCT berberín v dávke 0,3 g dvakrát denne významne znížil mieru recidívy kolorektálneho adenómu a polypóznych lézií po polypektómii (RR 0,77, 95 percent CI { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. Vzhľadom na pomerne krátke trvanie sledovania tejto štúdie (2 roky) zostáva ešte určiť schopnosť Berberine zabrániť výskytu pokročilého kolorektálneho adenómu alebo CRC.

For more information:1950477648nn@gmail.com