Nervový systém: dirigent orchestra pri rakovine, regenerácii, zápale a imunite

Abstraktné

Hoci úloha nervov pri stimulácii bunkového rastu a šírenia bola dlho opísaná v štúdiách regenerácie tkanív, až donedávna podobná trofická funkcia nervov pri chorobe nebola dobre rozpoznaná. Nedávne štúdie v onkológii však ukázali, že rast a šírenie rakoviny tiež vyžaduje infiltráciu nervov v mikroprostredí nádoru. Nervy vytvárajú rôzne nervové signálne dráhy, ktoré organizujú iniciáciu, progresiu a metastázy rakoviny.

Podobne sa nervy čoraz viac podieľajú na ich regulačných funkciách v imunite a zápale. Táto orchestračná úloha nervov v bunkových a molekulárnych interakciách počas regenerácie, rakoviny, imunity a zápalu ponúka nové možnosti na zacielenie alebo zlepšenie neurosignalizácie v ľudskom zdraví a chorobách.

Vzťah medzi rastom buniek a imunitou je veľmi úzky. Imunitná odpoveď vyžaduje rozsiahlu bunkovú proliferáciu a diferenciáciu, aby sa vytvorili imunitné bunky, ktoré útočia na cudzie invázne patogény. Keď telo dostane imunitnú odpoveď z vonkajších stimulov, imunitné bunky, ako sú T bunky, B bunky a makrofágy, sa musia rýchlo množiť a expandovať, aby mohli včas bojovať proti patogénom. Bunkový rast je regulovaný viacerými faktormi, vrátane výživy, rastových faktorov, signálnych dráh atď. Tieto faktory majú tiež priame alebo nepriame účinky na rast a proliferáciu imunitných buniek. Napríklad určité rastové faktory, ako je epidermálny rastový faktor (EGF), fibroblastový rastový faktor (FGF), atď., môžu podporovať rast a proliferáciu buniek. Okrem toho niektoré cytokíny (ako sú interleukíny, interferóny atď.) môžu tiež aktivovať rast a diferenciáciu imunitných buniek.

Preto sa rast buniek a imunita navzájom ovplyvňujú a regulácia rastu buniek hrá dôležitú úlohu v úspechu alebo zlyhaní imunitnej odpovede, rýchlosti a účinnosti odstraňovania patogénov atď. Z tohto hľadiska je naša ľudská imunita veľmi dôležitá, preto si imunitu musíme zlepšiť. Cistanche má výrazný vplyv na zlepšenie imunity. Cistanche obsahuje rôzne biologicky aktívne zložky, ako sú polysacharidy, dve huby, Huangli atď., Tieto zložky dokážu stimulovať rôzne bunky imunitného systému a zvýšiť ich imunitnú aktivitu.

Kliknite na zdravotné prínosy cistanche

KĽÚČOVÉ SLOVÁ

rakovina, imunita, zápaly, nervy, nervový systém a regenerácia.

1|ÚVOD

Periférny nervový systém (PNS) zahŕňa nervy mimo centrálneho nervového systému (CNS), vrátane vybraných kraniálnych nervov, miechových koreňov, senzorických a autonómnych ganglií, somatických nervov a neuromuskulárnych spojení. Predpokladá sa, že úloha PNS je obmedzená na niekoľko základných funkcií, vrátane kontroly vôľových priečne pruhovaných svalov, prenosu nevizuálnych senzorických informácií do CNS a regulácie autonómnych funkcií. Periférne nervy boli tiež dobre charakterizované pri poraneniach a chorobách. Tradične dysfunkcia periférnych nervov zahŕňa periférne neuropatie, poranenia periférnych nervov a neuromuskulárne poruchy, ako je amyotrofická laterálna skleróza, svalová dystrofia, myasténia gravis a spinálna svalová atrofia.

V posledných rokoch sa objavila oblasť neurovedy o rakovine, ktorá zdôraznila úlohu nervov nad rámec tradičných ochorení periférnych nervov a pre celý rad iných orgánových systémov.1,2Nervy sa objavujú ako promótory rastu a šírenia rakoviny a hoci ich mechanizmy pôsobenia potrebujú aby bolo úplne objasnené, zdá sa, že nervy stimulujú rôzne signálne dráhy v rakovinových bunkách a iných bunkových zložkách nádorového mikroprostredia (TME).1,3 Okrem nádorových buniek a stromálnych buniek sú imunitné bunky hlavnou zložkou v TME a tiež interagujú s nervami a inerváciou nádoru, čo by sa teraz malo považovať za charakteristický znak rakoviny.3 V širšom meradle sa nervy čoraz viac opisujú pre svoje regulačné funkcie v imunite a zápale. Choroby od zápalových črevných ochorení4 po endometriózu5 majú aspoň čiastočne neurálnu etiológiu. Je zaujímavé, že úloha nervov pri stimulácii bunkového rastu a šírenia sa už dlho spája s regeneráciou zvierat, kde sú nervy nevyhnutné na rekonštitúciu stratených častí tela,6 a nedávne rozšírenie konceptu nervovej závislosti z regenerácie na rakovinu a imunitu. dôležitý medzník.7

V tomto prehľade sa snažíme ponúknuť pohľad na biológiu ospravedlnenia a úlohu nervov mimo nervového systému v zdraví a chorobe. Najprv vyzdvihneme súčasné poznatky o nervovej závislosti pri regenerácii a vznikajúcej úlohe nervov pri rakovine aj imunite. Nápadné podobnosti v nervových aktivitách medzi rakovinou, regeneráciou a imunitou zdôrazňujú trofický vplyv nervov a naznačujú, že zacielenie na nervy a neuro signalizáciu je sľubným terapeutickým prístupom na liečbu rôznych ľudských chorôb.

2|ZÁVISLOSŤ REGENERÁCIE NA NERVOCH

2,1|Úloha nervov pri regenerácii

Zapojenie nervov do regenerácie končatín bolo pôvodne objavené u mloka, ktorý má pozoruhodnú vlastnosť regenerovať prívesky (končatiny a chvost) po amputácii. Počnúc tvorbou bunkového púčika, nazývaného blastém, dochádza k regenerácii končatín a chvosta len za niekoľko týždňov a vyžaduje infiltráciu nervov do blastému. Denervácia pahýľa zabraňuje vzniku a rastu blastému a pri nedostatku nervov namiesto regenerácie prebieha jednoduché hojenie rany. Nervová závislosť pri regenerácii bola prvýkrát zaznamenaná v polovici 19. storočia6 v kontexte regenerácie končatín mloka a neskôr sa ukázalo, že sa vzťahuje aj na tkanivá iné ako prívesky a iné druhy. Pri regenerácii šošovky obojživelníka, neurálnej sietnice a predného mozgu môže k regenerácii dôjsť len v prítomnosti výbežkov čuchového nervu.8

Regenerácia rýb, plutiev a mren si tiež vyžaduje inerváciu na vytvorenie regeneračnej blastémy a postupnú rekonštitúciu plne funkčnej štruktúry.8-10 U cicavcov sú nervy potrebné na regeneráciu srdca prostredníctvom stimulácie rastu kmeňových buniek. ,11 a pri regenerácii hrotov prstov (pozostatok regenerácie končatín u obojživelníkov) denervácia blokuje aj regeneráciu.12,13

2,2|Molekulárne základy nervovej závislosti pri regenerácii

Pochopenie zapojenia nervov do regenerácie na molekulárnej úrovni zostáva do značnej miery objasnené.

Na jednej strane blastémové bunky produkujú neurotrofické faktory, ktoré priťahujú nervy v regeneračnej štruktúre, a na druhej strane nervy uvoľňujú rôzne mitogénne faktory a neurotransmitery, ktoré stimulujú neurosignalizáciu v blastémových bunkách. Ukázalo sa, že neuregulín a nervový rastový faktor (NGF) uľahčujú inerváciu počas regenerácie srdca11 a pri regenerácii špičky prstov je mechanizmus sprostredkovaný Wnt nevyhnutný na pritiahnutie nervov, ktoré podporujú rast blastémových buniek.13 Imunitné bunky, a najmä makrofágy, môžu tiež prispieť k príťažlivosti nervov k blastému. Makrofágy vylučujú neurotrofické faktory, ktoré môžu stimulovať rast nervov,14 a zdá sa, že tento mechanizmus hrá úlohu pri regenerácii.15

Dôležité je, že sa ukázalo, že rastúce nervy prostredníctvom nervových zakončení vylučujú rad rastových faktorov a neurotransmiterov. transferín,16 látka P,17 fibroblastové rastové faktory (FGF) a kostný morfogenetický proteín2 (BMP2),18 rastový faktor odvodený od krvných doštičiek (PDGF) a onkostatín,19 ako aj morfogenetický faktor nAG (determinant proximodistálnej polohy)20, U všetkých 21 sa ukázalo, že sú uvoľňované nervovými zakončeniami počas regenerácie a aktívne stimulujú rast regenerátu. Nervy tiež indukujú nadmernú expresiu históndeacetylázy 1 (HDAC1), ktorá prispieva k proliferácii regeneračných buniek.22 Denervácia spôsobuje depriváciu vyššie uvedených molekúl uvoľňujúcich nervy, čo vedie k poškodeniu alebo silnému zníženiu regeneračných schopností. Je potrebné poznamenať, že tento zoznam trofických faktorov uvoľňovaných nervami nie je vyčerpávajúci, pričom ďalší molekulárni hráči budú pravdepodobne ešte objavení.

Dôležité je, že v molekulárnych mechanizmoch nervovej závislosti by sa mala brať do úvahy bunková komplexnosť nervov. Periférne nervy sa skladajú nielen z neurónov, ale zahŕňajú aj podporné Schwannove bunky, ktoré sa tiež podieľajú na stimulačnom účinku nervov pri regenerácii tým, že priamo produkujú a uvoľňujú trofické faktory, ako je PDGF.19-21

2,3|Nervy ako zdroj kmeňových/progenitorových buniek

Okrem uvoľňovania molekúl nervovými zakončeniami v blastémových bunkách bol nedávno objavený dôležitý mechanizmus nervovej závislosti pri regenerácii. Pri regenerácii špičiek prstov a oprave kože poskytujú periférne nervy rezervoár mezenchymálnych prekurzorových buniek, ktoré priamo prispievajú k regenerácii. rast a diferenciácia blastému a najmä tvorba kostí.23

Podobne nervové mezenchymálne bunky odvodené z neurálnej lišty prispeli k dermis počas hojenia kožných rán.23 Tieto zistenia podporujú model, v ktorom periférne nervy priamo prispievajú k prekurzorovým bunkám k podpore opravy a regenerácie poranených tkanív.

Spoločne nielen nervy stimulujú regeneráciu prostredníctvom molekulárnych interakcií na báze parakrínu, ale môžu tiež poskytnúť zdroj prekurzorových buniek, ktoré priamo prispievajú k regenerácii. Táto dvojitá funkcia nervov ich stavia do ústrednej úlohy ako orchestrátorov pre bunkové a molekulárne interakcie, ktoré sa hrajú počas regenerácie, a ako opíšeme v ďalšej časti, existujú silné podobnosti medzi úlohou a mechanizmom účinku nervov pri regenerácii a rakovine. (Postava 1).

3|ÚLOHA NERVOV PRI RAKOVINE

3.1|Význam nervov pri rakovine

Predchádzajúce štúdie poukázali na expresiu a zapojenie neurotrofických rastových faktorov, ako je NGF24 a iné neurotrofíny,25 ako aj signalizáciu neurotransmiterov26 v raste nádoru. Perineurálna invázia (invázia rakovinových buniek do nervov) je známa už niekoľko rokov,27 ale úloha nervov v tumorigenéze bola uznaná až nedávno. Nervová závislosť v regenerácii bola ignorovaná rakovinovou komunitou napriek demonštráciám uskutočneným už v 50. rokoch 20. storočia, že denervácia môže viesť k spomaleniu alebo dokonca zastaveniu rastu nádoru pri rakovine krčka maternice28, feochromocytóme29 a transplantovaných nádoroch u myší.30 Výskum rakoviny o úlohe nervov sa však zrýchlil v roku 2013, keď bol zaznamenaný vplyv denervácie na rozvoj rakoviny prostaty.31 Autori zistili, že denervácia sympatických (adrenergných) a parasympatických (cholinergných) nervov znížila progresiu nádoru aj tvorbu metastáz u myší. Beta-adrenergná a cholinergná signalizácia v nádorových bunkách, pravdepodobne aktivovaná uvoľnením noradrenalínu a acetylcholínu zo sympatických a parasympatických nervov, viedla k stimulácii beta-adrenergných a cholinergných receptorov a nakoniec viedla k rastu a diseminácii nádoru prostaty.31 V V samostatnej štúdii sa tiež ukázalo, že sympatické nervy sú induktormi angio-metabolického prepínača prostredníctvom uvoľňovania noradrenalínu, čo vedie k vaskularizácii nádorov prostaty, čím sa podporuje celkový rast nádoru a jeho diseminácia.32

Je zaujímavé, že táto nervová závislosť pri rakovine prostaty vysvetľovala dlho pozorovaný fakt, že muži s poranením miechy mali nižší výskyt rakoviny prostaty,33 keďže poranenie miechy vyvoláva funkčnú denerváciu a kľúčový význam nervovej signalizácie pri rakovine prostaty sa teraz uznáva. .34 Prevencia infiltrácie sympatických a parasympatických nervov v prostate alebo zameranie sa na ich príslušné signálne dráhy sa teraz hodnotí v klinických štúdiách s beta-blokátormi (antagonisty beta-adrenergných receptorov).34 Existujúce epidemiologické štúdie naznačili, že použitie beta-blokátorov by mohlo znížiť úmrtnosť na rakovinu prostaty.35 Je zaujímavé, že klinické dôsledky úlohy nervov pri rakovine presahujú rámec liečby, pretože nervy by sa mohli použiť aj na identifikáciu život ohrozujúcich karcinómov prostaty (vyžadujúcich agresívne terapeutické zásahy) z indolentných rakoviny prostaty (ktoré vyžadujú iba aktívny dohľad). Nervová infiltrácia je skutočne vyššia u vysokorizikového karcinómu prostaty v porovnaní s nízkorizikovým karcinómom prostaty31 a nedávno sa ukázalo, že perineurálna invázia, ktorá je spojená s infiltráciou nervov, je nezávislým prediktorom metastatickej progresie pri karcinóme prostaty.36

Okrem toho, keďže nervové kmene v prostate možno pozorovať pomocou zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI), hustota nervov určená pomocou MRI by mohla byť neinvazívnym spôsobom identifikácie agresívnych karcinómov prostaty v čase diagnózy.37 Z klinického hľadiska teda zapojenie by sa mohlo použiť na stanovenie prognózy rakoviny, na predpovedanie výsledku pacienta a pri liečbe na prevenciu alebo interferenciu s neurónovou signalizáciou. Ako bude opísané nižšie, je tiež pravdepodobné, že tieto zistenia a klinické dôsledky rakoviny prostaty sa môžu rozšíriť na iné, ak nie všetky, ľudské nádory.

Po rakovine prostaty bol pri rakovine žalúdka hlásený stimulačný vplyv nervov na tumorigenézu. Pri rakovine žalúdka sa na základe chirurgickej a chemickej denervácie ukázalo, že vagový nerv je nevyhnutný pre iniciáciu a progresiu nádoru.38 Experimenty s denerváciou, ako aj použitie inhibítorov alebo molekulárneho cielenia proti cholinergnej signalizácii preukázali úlohu parasympatických nervov v podpora rakoviny žalúdka.38,39 Je zaujímavé, že bola preukázaná dopredná slučka, v ktorej bunky nádoru žalúdka produkujú a uvoľňujú NGF na podporu inervácie nádoru a na oplátku cholinergná signalizácia aktivuje proliferáciu a šírenie kmeňových buniek rakoviny žalúdka prostredníctvom Yap- a Wnt-sprostredkované dráhy.39

Pri bazocelulárnom karcinóme kože chirurgická ablácia senzorických nervov vo vlasových folikuloch potláča tvorbu nádorov a senzorické nervy stimulujú proliferáciu kmeňových buniek prostredníctvom mechanizmu zahŕňajúceho aktiváciu nervovo odvodenej signalizácie ježka.40 Dôležité je, že to preukázalo, že stimulačná úloha nervov pri rakovine nie je obmedzený na autonómne nervy (sympatikus a parasympatikus), ale že sú zapojené aj senzorické nervy.

Zdá sa, že vývoj rakoviny pankreasu je pod vyváženým nervovým vplyvom, kde senzorické41,42 a sympatické nervy43 stimulujú rast rakovinových buniek pankreasu prostredníctvom neurokinínového receptora a beta-adrenergnej signalizácie, zatiaľ čo parasympatické nervy potláčajú rast rakoviny prostredníctvom cholinergnej signalizácie.44 regulácia srdcovej aktivity, pozitívny verzus negatívny typ regulácie sympatickými verzus parasympatickými nervami je dobre zavedený45 a rovnaký princíp protichodných nervových účinkov možno použiť aj pri progresii rakoviny. Je potrebné poznamenať, že pri rakovine pankreasu sa zvyšuje hustota nervov aj veľkosť nervov a tieto zmeny môžu byť zaujímavé ako prognostické biomarkery.46

Pri rakovine prsníka hrá úlohu aj rozdielny vplyv sympatickej a parasympatickej inervácie. Použitím genetickej manipulácie u myší sa rast a progresia rakoviny prsníka zrýchlili po stimulácii sympatických nervov v nádoroch prsníka, ale znížili sa po stimulácii parasympatických nervov.47 Bola tiež zaznamenaná zvýšená hustota sympatických a znížená hustota parasympatických nervov v nádoroch spojených so zlými klinickými výsledkami. a korelovali s vyššou expresiou molekúl kontrolných bodov imunity.47 Tieto údaje ukazujú, že podobne ako pri rakovine pankreasu môžu mať rôzne typy nervov rozdielny a možno aj opačný vplyv na vývoj nádoru prsníka; či sa to týka iných typov rakoviny, bude potrebné objasniť

Hoci sa rakovina mozgu vyskytuje v CNS, bol preukázaný vplyv neurónov na rozvoj rakoviny mozgu. Ukázalo sa, že neurónové bunky podporujú rast gliómu prostredníctvom uvoľňovania synaptického proteínového neuroligínu{0}} (NLGN3), ktorý stimuluje proliferáciu gliómových buniek prostredníctvom signálnej dráhy PI3K-mTOR.48

Uvoľňovanie NLGN3 je stimulované nervovou aktivitou48 a môže byť zamerané na zvieracích modeloch na zníženie vývoja gliómových buniek.49 Uvoľňovanie iných proteínov, ako je pleiotropín z nervových buniek, môže podporiť inváziu gliómových buniek50 a na oplátku môžu gliómové bunky tiež ovplyvniť Neurónová aktivita.51 Jeden z mechanizmov, ktorý spája rakovinu mozgu a synaptickú signalizáciu, je závislý od prítomnosti vodičových mutácií v géne PI3K, čo predstavuje dôležité spojenie medzi genómovou nestabilitou rakoviny a aktiváciou nervových signálov.52 Tieto štúdie o rakovine mozgu rozširujú dôkaz, že neurónové bunky a makromolekuly sú nevyhnutné pri rakovine a mohli by byť cielené v budúcej liečbe.

3,2|Mozog ako možný zdroj nádorových progenitorových buniek

Nedávna štúdia zistila, že niektoré nervové progenitorové bunky produkované v subventrikulárnej zóne – neurogénnej oblasti mozgu – môžu prechádzať hematoencefalickou bariérou a vystupovať do obehu.53 Tieto bunky potom môžu infiltrovať a prebývať v nádore prostaty, kde sa nachádzajú generovať nové adrenergné neuróny, ktoré prispievajú k stimulácii rastu a šírenia rakoviny prostaty.53 Táto nová paradigma, podľa ktorej je mozog zdrojom progenitorových buniek, ktoré sa podieľajú na progresii nádoru, je podobná nedávnym objavom v oblasti regenerácie poukazujúcich na periférne nervy ako zdroj mezenchymálnych kmeňových a progenitorových buniek, ktoré sa podieľajú na výrastku regenerátu.23

3,3|Úloha nervov pri rakovinovej imunite a zápaloch

Predpokladá sa, že krížová komunikácia medzi nervami a imunitnými bunkami sa podieľa na rakovinovej imunite a zápale. Neuroimunitné interakcie, od nervového k imunitnému systému a naopak, sú dobre zavedené54 a ich vplyv na progresiu rakoviny bol preskúmaný.55 Nielen rôzne neurosignalizácie, a najmä adrenergné signalizácie, sú nevyhnutné pre tvorbu imunitných buniek z kostná dreň,56 ale aj infiltrácia a aktivácia imunitných buniek v TME môže byť riadená adrenergnou signalizáciou a prispievať k metastázovaniu.26 Interakciu medzi inerváciou a zápalom ilustruje aj fakt, že blúdivý nerv moduluje pamäťové T bunky, výsledkom je inhibícia rastu supresorových buniek odvodených od myeloidov v slezine a podpora progresie rakoviny prostredníctvom supresie cytotoxických T buniek. doteraz preskúmané a v nasledujúcich rokoch by sa mala táto oblasť výskumu značne rozšíriť.

Celkovo sa objavuje úloha nervov pri rakovine a výsledné terapeutické dôsledky s nápadnými podobnosťami medzi regulačným vplyvom nervov na regeneráciu a rakovinou (obrázok 1). Treba poznamenať, že existujú aj rozdiely v úlohe nervov pri regenerácii oproti rakovine, keďže rovnováha medzi stimulačnými a inhibičnými nervovými účinkami nebola pri regenerácii nikdy popísaná. Či dvojaká úloha nervov pri regenerácii nebola popísaná preto, že neexistujú, alebo preto, že sa doteraz vynechala, zostáva ešte objasniť. V každom prípade sa pojem nervovej závislosti pri regenerácii teraz rozšíril aj na rakovinu a okrem rakoviny opísanej vyššie sa inervácia TME uvádza pri zvyšujúcom sa počte malignít, ako je štítna žľaza (58) a pažerák (59). rakovina.

4|ÚLOHA NERVOV V ZÁPALE A IMUNITE

4.1|Neuroimunológia

Neuroimunológia sa primárne zamerala na CNS a súvisiace neurozápalové poruchy, ako je roztrúsená skleróza, ako aj na úlohu neuroimunitných interakcií pri neurodegeneratívnych a neuropsychiatrických ochoreniach.58 Neuroimunitné interakcie v CNS môžu mať škodlivé účinky aj úlohu pri normálnom vývoji mozgu a zotavenie z traumy. Roztrúsená skleróza je klasickým príkladom škodlivých účinkov aberantnej imunitnej aktivácie, pri ktorej T lymfocyty a iné zápalové mediátory napádajú myelínový obal v CNS.59 Neuroimunitné interakcie v CNS sa rozširujú na mikroglie a komplementový systém s úlohami pri neurodegeneratívnych poruchách , vrátane Alzheimerovej choroby.60 Nedávno sa do popredia dostala štúdia neuroimunitných interakcií súvisiacich s PNS.61

4,2|Krížový rozhovor medzi periférnymi neurónmi a imunitnými bunkami

Na rozdiel od onkológie výskum gastrointestinálneho (GI) traktu už dlho uznáva úlohu neurónov, vrátane neurónov enterického nervového systému (ENS), pri vybraných gastroenterologických ochoreniach, ako je zápalové ochorenie čriev (IBD), a slúži na ilustráciu všeobecné princípy relevantné pre periférnu neuroimunológiu.4 Gastrointestinálny trakt je charakterizovaný hustou, komplexnou sieťou nervov a neurónov, ktoré koordinujú fyziologické funkcie čreva.62 Okrem toho je GI trakt plný rôznych imunitných buniek, ktoré interagujú s nervami a neurónmi. . Neuroimunitné skrížené rozhovory v čreve sú rozhodujúce pre udržanie normálnej fyziológie a homeostázy a tiež sa podieľajú na rôznych črevných poruchách vrátane infekcie, potravinovej alergie a IBD.63

V čreve sú ENS neuróny a neurity zapletené a komunikujú s imunitnými bunkami vrátane makrofágov. Jedným z predpokladov pre fyziológiu čriev je, že imunitné bunky aj neuróny cítia nebezpečenstvo a komunikujú medzi sebou. PNS a imunitný systém slúži ako strážca pre nebezpečné patogény, škodlivé látky a iné podnety. Obrázok 2 ilustruje jednoduchý, pragmatický pohľad na homeostázu a narušenú biológiu. Obrázok 2A ukazuje homeostatické črevo s tolerogénnou komunikáciou medzi neurónmi a imunitnými bunkami. Tolerogénny stav označujeme notáciami I0 alebo N0. Keď neuróny a/alebo imunitné bunky dostanú zápalový stimul, premenia sa na zápalový stav, ktorý zobrazujeme ako I1 alebo N1. Ak je zápalový stimul krátky alebo bezvýznamný, neuróny a imunitné bunky sa môžu vrátiť do základnej línie a homeostázy. Ale inak sa začína počiatočná prestavba a iniciácia choroby.

Ako choroba postupuje, imunitné bunky majú veľkú úlohu pri riadení zápalu a progresie ochorenia a môžu získavať ďalšie neuróny do chorobného stavu, ako je znázornené na obrázku 2B. Keď choroba postupuje ďalej a možno ju liečiť napríklad anti-TNF látkami, imunitné bunky sa vrátia späť do stavu I0, ale ak sa aberácia enterického neurónu nevyrieši, neuróny by mohli priviesť imunitné bunky späť do aktivovaného stavu II, ako je znázornené na obrázku 2C. Aktivácia nervových protizápalových dráh by mohla mať potenciál na liečbu IBD, ktorá je refraktérna na iné, primárne imunitné, liečby.

ENS neuróny, ktoré ovplyvňujú črevné imunitné bunky, zahŕňajú vnútorné primárne aferentné neuróny, vazoaktívne črevné peptidové neuróny, ktoré vyčnievajú do sliznice, a cholinergné neuróny, ktoré ovplyvňujú makrofágy vo vonkajších svalových vrstvách.62 Kanonické enterické neuropeptidy, ako je peptid súvisiaci s génom pre kalcitonín a neurotransmiter dráhy, vrátane cholinergných, ovplyvňujú imunitné bunky s protizápalovým potenciálom.61 Acetylcholín je dôležitý neurotransmiter pre komunikáciu medzi vonkajšími/vnútornými neurónmi a ENS s imunitnými bunkami. Muskarínové GPCR a iónové kanály riadené nikotínovým ligandom sú exprimované v rôznych vzorcoch v podskupinách neurónov a imunitných buniek umožňujúcich špecifickú signalizáciu. Exprimuje sa na viacerých typoch neurónov a najmä na periférnych nervoch vrátane ENS. Niekoľko predklinických štúdií potvrdilo terapeutický potenciál zacielenia protizápalových účinkov sprostredkovaných alfa 7 nikotínovým acetylcholínovým receptorom prostredníctvom modulácie prozápalových cytokínov.64 Samotná alebo v kombinácii môže modulácia neuropeptidov a/alebo neurotransmiterov obnoviť neuroimunitnú homeostázu s potenciálnym protizápalovým prínosom pre IBD .

Mimo GI systému má neuroimunitný krížový prejav širokú úlohu pri udržiavaní tolerogénneho stavu, ako aj faktor pri rôznych ochoreniach. Úloha PNS a imunitného systému ako strážcov nebezpečných signálov je spoločná pre bariérové ​​tkanivá vrátane kože, ktoré sú plné imunitných buniek, nociceptorov a senzorických neurónov, ktoré slúžia na detekciu rôznych upozornení na nebezpečenstvo. Vrodené lymfoidné bunky a PNS komunikujú a určujú stav rezidentných imunitných buniek, vrátane makrofágov a fibroblastov.65 V skutočnosti sa zdá, že neuroimunitné interakcie hrajú základnú úlohu pri psoriáze, chronickom zápalovom kožnom ochorení, vrátane dysfunkcie nociceptívnych neurónov.66 Neuroimunitné interakcie pri chorobe nie sú obmedzené na kožu a GI systém. Napríklad PNS hrá dôležitú úlohu v patofyziológii endometriózy, chronického oslabujúceho stavu.67 Senzorické nervy, ktoré obklopujú a inervujú endometriotické lézie, nielenže poháňajú chronickú a oslabujúcu bolesť spojenú s endometriózou, ale prispievajú aj k prorastovému fenotypu. vylučujú neurotrofické faktory a interagujú s okolitými imunitnými bunkami.

5|ZÁVER: VZNIKAJÚCI KLINICKÝ PREKLAD

Úloha nervového systému v zdraví a chorobe sa rozširuje a nové skúmanie neurovedy ľudských chorôb otvára nové hranice v biomedicíne. Od regenerácie po rakovinu, imunitu a ďalšie, lepšie pochopenie úlohy, ktorú zohráva nervový systém ako dirigent orchestra rastu a diferenciácie buniek a tkanív, by malo načrtnúť nové cesty riadenia ľudského zdravia a chorôb.

Terapeutická translácia neurovedy o rakovine sa už objavuje so zameraním na signalizáciu adrenergných a cholinergných neurónov v TME, ktorá sa ukázala ako účinná pri znižovaní progresie nádoru in vivo, 31, 38, 43, 44, ale teraz je potrebné získať existujúce experimentálne a klinické dôkazy. testované v klinických štúdiách. Niektoré klinické štúdie už boli dokončené a ďalšie sú na ceste o použití beta-blokátorov na zacielenie adrenergnej signalizácie pri rakovine.

Pri rakovine prsníka blokátory znižovali biomarkery metastáz v randomizovanej štúdii fázy II68 a inhibovali progresiu rakoviny so zníženou úmrtnosťou pacientov.69 Treba tiež poznamenať, že v tomto štádiu sú hlásené neurosignalizačné aktivity pri rakovine väčšinou adrenergné a cholinergné. ale potenciálna úloha iných neurosignalizačných dráh by sa nemala podceňovať. Napríklad dopamínový receptor D2 koreluje s prognózou rakoviny žalúdka70 a premiestnenie agonistov dopamínového D2 receptora môže zvýšiť chemoterapiu a liečiť kostné metastatické nádory71; preto sa dopamín a jeho signalizácia tiež javia ako platné ciele pri rakovine. Okrem narušenia neurónovej signalizácie je ďalším sľubným prístupom zacielenie na neurotrofické rastové faktory, aby sa zabránilo inervácii nádoru.72 Ukázalo sa, že blokovanie protilátok proti NGF24 a iným neurotrofickým rastovým faktorom25 alebo farmakologické inhibítory ich tyrozínkinázových receptorov Trk39,43,44 inhibujú progresie nádoru a účinok stratégií proti neurotrofickým rastovým faktorom sa rozširuje aj na inhibíciu bolesti vyvolanej rakovinou.73 Bolesť je vážny problém v onkológii a perspektíva súčasného zamerania sa na progresiu rakoviny a rakovinovú bolesť zameraním sa na neurotrofické rastové faktory a ich signálne cesty sú obzvlášť atraktívne.

Okrem terapeutík je ďalšou sľubnou oblasťou pre neurovedu rakoviny prognóza nádorov. Určenie výsledku nádoru v čase diagnózy je čoraz dôležitejšie pre voľbu liečby a segmentáciu pacienta, a keďže infiltrácia nervov v TME je spojená s agresivitou nádoru,31,46,74,75 hodnotenie hustoty nervov sa môže stať súčasťou rutinné klinicko-patologické analýzy v onkológii, ako aj narastajúce využitie prostredníctvom zobrazovania, najmä pri rakovine prostaty.37 Podobne sú neurotrofické rastové faktory a ich receptory nadmerne exprimované v ľudských nádoroch76-79 a mohli by byť cenné aj v klinickej patológii rakoviny. . Je potrebné poznamenať, že expresia neurotrofických rastových faktorov je spojená s prognózou rakoviny u psov, a preto hodnota kvantifikácie neurotrofických rastových faktorov v klinickej patológii môže platiť aj pre veterinárnu onkológiu.80

Na záver možno konštatovať, že klinický preklad, ktorý sa v súčasnosti objavuje v oblasti neurovedy o rakovine a biológie oslobodenia, pravdepodobne pripraví pôdu pre ďalší klinický vývoj v oblasti imunity, zápalu, rakoviny a regeneratívnej medicíny. Navyše, nervový systém, najmä mozog, je integračným centrom poznania, emócií a sociálnych interakcií. Dešifrovanie psychologických mechanizmov zapojených do fyzického zdravia už bolo priekopníkom81 a možno očakávať, že nedávny vývoj neurovedy, ktorý sme tu opísali, môže viesť aj k lepšiemu pochopeniu prínosu neurofyziologických, kognitívnych a sociálnych vstupov. v ľudskom zdraví a chorobách.

POĎAKOVANIE

Vďačne oceňujeme rozsiahle diskusie s Graziou Piizzi, ktoré viedli ku konceptom zobrazeným na obrázku 2.

KONFLIKT ZÁUJMOV

Pearl S. Huang a John A. Wagner sú zamestnancami Cygnal Therapeutics a môžu vlastniť akcie a/alebo opcie na akcie. Hubert Hondermarck je členom Vedeckého poradného zboru Cygnal Therapeutics.

AUTORSKÉ PRÍSPEVKY

Všetci autori na príspevku spolupracovali a ponúkli vecné úpravy a schválenie konečnej verzie.

LITERATÚRA

1. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Tumor neurobiology and the war of nervs in cancer. Cancer Discov. 2019; 9(6):702-710.

2. Monje M, BornigerJC, D'Silva NJ a kol. Plán pre vznikajúcu oblasť neurovedy o rakovine. Bunka. 2020; 181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. Neurálna regulácia rakoviny. Ann Rev Cancer Biol. 2020; 4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. Zacielenie na enterické neuróny a plexitídu na zvládnutie zápalového ochorenia čriev. Curr Drogové ciele. 2020; 21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Bolesti endometriózy. Veda. 2005;308:1587-1589.

6. Todd TJ. O procese rozmnožovania členov vodného mloka. QJ Sci Literature Arts. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Nervová závislosť: od regenerácie k rakovine. Cancer Cell. 2017;31(3):342-354.

8. Goss RJ. Princípy regenerácie. Academic Press; 1969.

9. Geraudie J, Singer M. Nevyhnutnosť adekvátneho nervového zásobenia pre regeneráciu amputovanej prsnej plutvy v teleoste Fundulus. J Exp Zool. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito A, Fonseca M, a kol. Denervácia zhoršuje regeneráciu amputovaných plutiev zebričky. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. Mahmoud A, O'Meara C, Gemberling M, a kol. Nervy regulujú proliferáciu kardiomyocytov a regeneráciu srdca. Dev Cell. 2015; 34:387-399.

12. Rinkevich Y, Montoro DT, Muhonen E, a kol. Klonálna analýza odhaľuje nervovo závislé a nezávislé úlohy pri udržiavaní a regenerácii tkaniva zadných končatín cicavcov. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q, a kol. Aktivácia Wnt v epiteli nechtov spája rast nechtov s regeneráciou prstov. Príroda. 2013;499:228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y, a kol. Faktory odvodené od makrofágov stimulujú regeneráciu zrakového nervu. J Neurosci. 2003;23(6):2284-2293.

15. Godwin JW, Pinto AR, Rosenthal NA. Makrofágy sú potrebné na regeneráciu končatín dospelých mlokov. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. Transferín je nevyhnutný a postačujúci pre nervový efekt na rast pri regeneračných blastémoch končatín obojživelníkov. Vývojový rast sa líši. 1997; 39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Nervové extrakty a substancia P aktivujú fosfatidylinozitolovú signálnu dráhu a mitogenézu pri regeneráciách predných končatín mloka. Dev Biol. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. FGF a BMP odvodené z dorzálnych koreňových ganglií regulujú indukciu blastému pri regenerácii končatín u Ambystoma mexicanum. Dev Biol. 2016;417:114-125.

19. Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ a kol. Na regeneráciu špičky cicavčieho prsta sú potrebné dediferencované prekurzory Schwannových buniek vylučujúce parakrinné faktory. Cell Stem Cell. 2016;19(4):433-448.

20. Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. Molekulárny základ pre nervovú závislosť regenerácie končatín u dospelého stavovca. Veda. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP a kol. Mechanizmus účinku vylučovaného proteínu predného gradientu mloka. PLoS One. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY, a kol. Nervovo sprostredkovaná expresia históndeacetyláz reguluje regeneráciu končatín u axolotlov. Dev Biol. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW a kol. Mezenchymálne prekurzorové bunky v dospelých nervoch prispievajú k oprave a regenerácii tkaniva cicavcov. Cell Stem Cell. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P a kol. Nervový rastový faktor je potenciálnym terapeutickým cieľom pri rakovine prsníka. Cancer Res. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S, a kol. Neurotrofický faktor odvodený z mozgu a neurotrofín-4/5 sa exprimujú pri rakovine prsníka a môžu byť zamerané na inhibíciu prežívania nádorových buniek. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF a kol. Sympatický nervový systém indukuje metastatický prepínač pri primárnej rakovine prsníka. Can Res. 2010; 70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Perineurálna invázia pri rakovine: prehľad literatúry. Rakovina. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com