Tau sprostredkováva kognitívnu odolnosť u pacientov s Alzheimerovou chorobou aktiváciou dráhy CGAS-IFN v mikroglii

Alzheimerova choroba (AD), najbežnejšia forma demencie s neskorým nástupom, má dlhé asymptomatické obdobie, počas ktorého sa progresívne ukladajú amyloid-beta plaky a agregáty tau, ktoré nakoniec vstupujú do symptomatického obdobia s kognitívnym poklesom a ďalšími symptómami. Hoci mechanizmus tejto transformácie nie je známy, je v súlade so zmenami vo vrodenej imunitnej odpovedi, krvných cievach a metabolizme. Jednonukleotidové polymorfizmy vo vrodených imunitných génoch sú spojené s náchylnosťou na sporadickú AD s neskorým nástupom, čo naznačuje, že slabé vrodené imunitné reakcie prispievajú k poklesu kognitívnych funkcií.

Kliknutím zobrazíte kapsuly cistanche tubulosa na Alzheimerovu chorobu

Dráhy antivírusovej odozvy sú pri AD upregulované a regulujú reakcie mikrogliálnych chorôb, vrátane imunitnej aktivácie/supresie a prerezávania synapsií pri starnutí a neurodegeneratívnych chorôb. Cyklická GMP-AMP syntetáza (cGAS) je hlavný antivírusový DNA senzor, ktorý viaže dvojvláknovú DNA (dsDNA) a katalyzuje tvorbu cyklického GMP-AMP (cGAMP), čím aktivuje stimulátor interferónových génov (STING). STING získava TANK-väzbovú kinázu 1 (TBK1) a podporuje autofosforyláciu TBK1, aby sa aktivovala expresia interferónu typu -1 (IFN-I).

Štúdie ukázali, že dráha cGAS-STING poháňa škodlivú aktiváciu IFN-I pri viacerých neurodegeneratívnych ochoreniach, vrátane Parkinsonovej choroby (PD), amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS) a Huntingtonovej choroby (HD). Aktivácia cGAS-STING zhoršuje amyloidnú patológiu u myší 5xFAD. Hoci tau aktivuje dráhu cGAS-STING a zvyšuje signalizáciu NF-KB v mikrogliách in vitro, ako aktivácia cGAS predisponuje mozog k kognitívnemu poklesu spojenému s tau, zostáva neznáme.

24. apríla 2023 tím Li Gana z Weill Cornell Medicine (spoluautori ako Joe C. Udeochu1, Sadaf Amin a Yige Huang) publikoval článok Tau aktivácia mikrogliálneho cGAS-IFN znižuje MEF2C-sprostredkovanú kognitívnu odolnosť v Nature Neuroscience. V tejto štúdii autori skúmali aktiváciu signálnej dráhy cGAS-STING-IFN v mikrogliách od myší s patológiou P301S tau a od ľudských pacientov s AD.

Pomocou behaviorálnych, elektrofyziologických a jednojadrových (sn) RNA-sekvenčných prístupov demonštrujeme, že knockdown Cgas účinne chráni pred účinkami spojenými so synaptickými a kognitívnymi deficitmi vyvolanými transkripčnou sieťou MEF2C, MEF2C je gén spojený s kognitívnou odolnosťou. Jednobunková jadrová (sn) RNA-sekvenčná analýza pacientov s AD tiež odhalila dysreguláciu génu IFN-I v mikrogliách a transkripčnej siete MEF2C v neurónoch.

Ako sa aktivuje dráha cGAS-STING v mikrogliách? Ako senzor cytosolickej DNA môže byť cGAS aktivovaný mitochondriálnym alebo nukleárnym únikom DNA. Vedci zistili, že po fagocytizácii tau existuje v mitochondriách a lyzozómoch a vlákna tau môžu spustiť uvoľňovanie mtDNA do cytoplazmy. Depléciou mtDNA je odozva interferónu indukovaná tau zoslabená spôsobom závislým od dávky s koncentráciou mtDNA.

Prostredníctvom Morrisovho testu vo vodnom bludisku vedci zistili, že knockout Cgas výrazne zlepšil priestorové učenie a pamäťové schopnosti myší P301S. Tau-indukované defekty v hipokampálnej synaptickej plasticite sú spojené so stratou pamäti spojenou s patológiou tau. Meranie dlhodobej potenciácie (LTP) indukovanej stimuláciou Theta burst (TBS) v hipokampe odhalilo neskorý deficit LTP u myší P301S, ktorý bol zachránený knockoutom génu Cgas. Ďalším meraním PSD-95, markera excitačných postsynaptických zakončení v oblasti CA1 hipokampu, výskumníci zistili, že knockdown génu Cgas zlepšil patológiou tau redukciu PSD-95 v pyramidálnych neurónoch CA1.

Pomocou snRNA-seq sme zistili, že ochrana poskytnutá inaktiváciou cGAS bola spojená so zvýšenou transkripčnou sieťou génu kognitívnej odolnosti MEF2C. MEF2C je gén s rizikom AD a variácie v rámci lokusu MEF2C sú spojené s rozdielmi v ľudskej inteligencii. V analýze snRNA-seq bol MEF2C jedným z najviac upregulovaných génov v diferenciálnej génovej expresii (DEG) po knockdown Cgas. Knokaut plynu aj farmakologický inhibítor cGAS TDI-6570 indukovali expresiu cieľového génu MEF2C v neurónoch myší tau, čo naznačuje, že upregulovaný MEF2C je základom kognitívneho ochranného mechanizmu.

Medzi cieľovými génmi MEF2C knockdown Cgas významne zmenil génové siete zapojené do vedenia axónov, vyrastanie dendritov, udržiavanie synapsií, signalizáciu vápnika / homeostázu a neurónovú excitabilitu v excitačných aj inhibičných hipokampálnych neurónoch. Pomocou STING agonistu DMXAA sme demonštrovali, že aktivácia osi STING-IFN znižuje expresiu Mef2c a jeho cieľových génov v neurónoch prostredníctvom interferón-alfa/beta receptora 1 (IFNAR1).

Na záver, táto štúdia spája hyperaktívne antivírusové reakcie cGAS-IFN so zníženou kognitívnou odolnosťou súvisiacou s MEF2C, čo potvrdzuje, že malígne vrodené imunitné reakcie vedú k zvýšenej náchylnosti na kognitívny pokles. Pri chorobe nadmerná aktivácia cGAS podporuje mikrogliálne reakcie IFN-I, znižuje neurónovú transkripčnú aktivitu MEF2C a vedie k strate kognitívnej odolnosti. Knockdown cGAS zoslabuje mikrogliálne reakcie IFN-I a zvyšuje neurónové transkripčné siete MEF2C a kognitívnu odolnosť spojenú s patológiou tau. Inhibícia cGAS pomocou TDI-6570 zlepšila cieľové gény MEF2C a obnovila synaptickú integritu a pamäť, čo podporuje terapeutický potenciál zacielenia na os cGAS-MEF2C na zvýšenie kognitívnej odolnosti proti demencii súvisiacej s AD.

aký je mechanizmus Cistanche'súčinok proti Alzheimerovej chorobe

Objavuje sa niekoľko nových výskumov, ktoré naznačujú, že Cistanche môže mať účinky proti Alzheimerovej chorobe vďaka svojej schopnosti zvyšovať neurotrofický faktor odvodený od mozgu (BDNF), znižovať oxidačný stres a podporovať neuroprotekciu.

Jedna štúdia publikovaná v Journal of Ethnopharmacology zistila, že liečba extraktmi z Cistanche tubulosa zlepšila pamäť a kognitívne funkcie u myší so symptómami podobnými Alzheimerovej chorobe zvýšením hladín BDNF v hipokampe, čo je oblasť mozgu nevyhnutná pre učenie a pamäť. BDNF je proteín, ktorý podporuje rast, prežitie a diferenciáciu neurónov a je známe, že u jedincov s Alzheimerovou chorobou klesá.

Iné štúdie naznačujú, že Cistanche môže chrániť mozog pred poškodením oxidačným stresom zachytávaním voľných radikálov a posilňovaním antioxidačnej obrany. Môže mať tiež neuroprotektívne účinky reguláciou zápalu, inhibíciou apoptózy (programovanej bunkovej smrti) a zvýšením mitochondriálnej funkcie.