Aktuálny stav neuroprotekcie pri vrodenej srdcovej chorobe, časť 2

3. Materská neuroprotekcia – predklinické štúdie pre budúci preklad

tetrahydrobiopterín

Tetrahydrobiopterín (BH4) je kľúčovou zložkou funkcie neuronálnej NO syntázy. Počas cerebrálnej hypoxie sa hladiny BH4 znižujú, čo vedie k odpojeniu neuronálnej NO syntázy a následnému posunu produkcie z NO na peroxynitrit [59,60].

Tetrahydrobiopterín je dôležité anticholínesterázové liečivo, ktoré možno použiť na liečbu chorôb, ako je Alzheimerova choroba u starších ľudí. Okrem liečby chorôb môže tetrahydrobiopterín zlepšiť aj pamäť.

Výskum ukazuje, že tetrahydrobiopterín môže zlepšiť pamäť zvýšením hladín acetylcholínu v mozgu. Acetylcholín je neurotransmiter, ktorý hrá dôležitú úlohu pri normálnej funkcii mozgu a udržiavaní pamäti. Ako starneme, hladina acetylcholínu v tele postupne klesá, čo vedie k oslabeniu pamäte. Tetrahydrobiopterín môže pomôcť doplniť a udržať hladiny acetylcholínu v mozgu, a tým zlepšiť pamäť.

Okrem toho môže tetrahydrobiopterín tiež zmierniť príznaky, ako je úzkosť a depresia, vďaka čomu sa ľudia cítia stabilnejšie a pomáha zlepšovať pamäť.

Preto je tetrahydrobiopterín výbornou voľbou pre tých, ktorí potrebujú zlepšiť svoju pamäť. Akýkoľvek liek by sa však mal používať opatrne pod vedením lekára a mal by sa užívať podľa pokynov. Udržiavanie zdravého životného štýlu je zároveň dôležitým spôsobom na zlepšenie pamäte, ako je vyvážená strava, mierne cvičenie a udržiavanie dobrého spánku. Iba prijatím komplexných opatrení si môžete užívať zdravý a šťastný život. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervového systému. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, rýchlosť učenia a myslenia a môžu tiež zabrániť rozvoju kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

Následné poškodenie spôsobené interakciou peroxydusitanu s DNA a zvýšená produkcia reaktívnych foriem kyslíka eskaluje apoptickú a nekrotickú bunkovú smrť, ktorá nakoniec vyvrcholí neurologickým poškodením [61].

Riešenie vyčerpania BH4 ako také by mohlo byť výhodné pri ochrane pred poškodením WMI v kontexte hypoxie. Nedávna štúdia od Romanowicza a kol. testovali túto hypotézu na modeli hypoxického potkana napodobňujúceho ľudský vývoj v 3. trimestri [62].

Vo svojom experimente odhalili, že liečba BH4 zabránila oneskorenej myelinizácii spojenej s chronickou hypoxiou a zmenšila populácie zrelých oligodendrocytov, pričom značne znížila apoptózu, hoci nie špecificky inoligodendrocyty. Rozhodujúce je, že myši liečené BH4-vykazovali chránenú motoricko-senzorickú koordináciu v porovnaní s kontrolnými myšami. Tieto údaje sú sľubné, čo naznačuje možné pomocné použitie činidla schváleného FDA na prenatálnu neuroprotektívnu terapiu.

4. Perioperačná neuroprotekcia-klinické štúdie

4.1. kortikosteroidy

Kortikosteroidy sa v kardiochirurgii používajú už viac ako 60 rokov. Mechanizmy účinku zahŕňajú moduláciu systémovej zápalovej odpovede spojenej s CPB [63] a možné pôsobenie proti relatívnej adrenálnej insuficiencii súvisiacej s chirurgickým zákrokom [64].

Niekoľko randomizovaných kontrolovaných štúdií ukázalo, že perioperačné steroidy znižujú post-CPB zápalové markery [65–67] Avšak intraoperačné použitie kortikosteroidov v korekčnej vrodenej kardiochirurgii je veľmi diskutovanou témou [68]. Napriek početným vykonaným štúdiám sa dlhodobé neurologické účinky kortikosteroidov ešte musia preskúmať [69,70]. Nedávno bola sekundárna analýza dvojcentrovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdie od Zyblewského a kol. konečne ponúkol pohľad na neuroprotektívne účinky metylprednizolónu [71].

Zistili, že medzi pacientmi, ktorí dostávali počas operácie metylprednizolón alebo placebo, nebol prítomný žiadny významný rozdiel v 12-mesačnom Bayley-III vývojovom skóre a hladinách biomarkerov pooperačného poškodenia mozgu. V súčasnosti prebieha štúdia fázy 3 skúmajúca bezpečnosť a účinnosť metylprednizolónu u dojčiat podstupujúcich operáciu srdca s CPB.

Po dokončení bude štúdia jednou z najväčších štúdií a dúfajme, že poskytne jasné odpovede týkajúce sa použitia kortikosteroidov pri vrodenej operácii srdca. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03229538, prístupné 3. novembra 2021) .

4.2. Diaľkové ischemické predkondicionovanie

Ischemická preconditioning je ochranná stratégia proti ischemicko-reperfúznemu poškodeniu mozgu a je definovaná ako zavedenie prechodných období ischémie pred predĺženým obdobím ischémie, ako je hypotermická zástava obehu [72]. Koncept vzdialeného ischemického preconditioningu (RIPC) je podobný, ale vyznačuje sa schopnosťou chrániť orgány oddelené od orgánu vystaveného prechodnej ischémii [72].

Niekoľko štúdií na zvieratách preukázalo účinky RIPC pri ochrane mozgového poranenia pred mŕtvicou a hypotermickou zástavou obehu [72–74]. V dôsledku toho boli spustené mnohé klinické štúdie, aby sa tieto výsledky preniesli do klinického prostredia. Gaynor a spol. nedávno publikovaná randomizovaná kontrolná štúdia hodnotiaca RIPC a falošné intervencie u novorodencov pred začatím CPB [75].

Neidentifikovali žiadny významný rozdiel v incidencii WMI alebo zmene v zmene objemu WMI medzi skupinami. Iná štúdia zaznamenala podobný nedostatok rozdielov vo výsledkoch neurovývoja pri meraní pooperačných hladín enolázy špecifickej pre neuróny (NSE) a S100B [76]. Pozorovali však kardioprotektívne účinky so znížením pooperačných hladín troponínu1 a kreatínkinázy-MB u pacientov, ktorí dostávali RIPC.

Hoci tieto štúdie poskytujú lepšie pochopenie bezprostredných pooperačných účinkov RIPC, klinická štúdia prebiehajúca v Spojených štátoch rozpracuje RIPC v dlhodobejšom horizonte tým, že bude prvou skúškou, ktorá bude hlásiť 12-mesačné Bayleyho vývojové skóre v roku pacientov s ICHS (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392, prístup 3. novembra 2021).

4.3. Mezenchymálne stromálne bunky

Mezenchymálne stromálne bunky (MSC) sú potenciálnym terapeutickým činidlom pri hypoxickom poranení mozgu vďaka svojim imunomodulačným a regeneračným vlastnostiam [77]. Rôzne štúdie ukázali, že MSC urýchľujú remyelinizáciu bielej hmoty prostredníctvom aktivácie endogénnych progenitorov oligodendrocytov, podporujú neurogenézu zo subventrikulárnych zónových nervových progenitorov a regulujú aktiváciu mikroglií po hypoxicko-ischemických mozgových inzultoch [78,79].

Nedávna laboratórna štúdia ukázala, že podávanie MSC prostredníctvom CPB má potenciál zmierniť účinky CPB na nervové kmeňové/progenitorové bunky a podporiť migráciu neuroblastov v subventrikulárnej zóne [79]. V tejto štúdii boli MSC dodávané skôr intraoperačne ako predoperačne, pretože kardiochirurgické použitie CPB poskytuje arteriálny prístup, ktorý zabraňuje strate MSC v pľúcach pozorovanej počas venóznej injekcie. Praktickosť tohto spôsobu podávania bola nedávno hodnotená na ex vivo modeli CPB.

Štúdia zistila, že podávanie MSC neinterferuje s funkciou oxygenátora a nevyvoláva imunogénnu odpoveď u hostiteľa [80]. Tieto zistenia spolu vyvrcholili začatím prospektívnej, otvorenej, jednocentrovej štúdie fázy 1, ktorá určí bezpečnosť a uskutočniteľnosť podávania MSC u pacientov s CHD, ako aj akékoľvek neurovývojové, neurozobrazovacie a pooperačné zápalové rozdiely (https:// Clinictrials.gov/ct2/show/NCT04236479, prístupné 3. novembra 2021).

4.4. Erytropoetín

Erytropoetín (EPO) bol skúmaný ako potenciálna neuroprotektívna farmakologická intervencia u novorodencov [81]. Hoci predchádzajúca metaanalýza štyroch randomizovaných štúdií od Hendrika a kol. preukázali, že EPO znížilo riziko neurovývojovej poruchy merané skóre mentálneho vývojového indexu vo veku 18 až 24 mesiacov [82], nedávna randomizovaná štúdia Juula et al. ukázali, že podávanie vysokých dávok EPO extrémne predčasne narodeným deťom neviedlo k nižšiemu riziku závažného neurologického vývinového poškodenia alebo úmrtia vo veku 2 rokov [83].

Okrem toho klinická štúdia špecificky zameraná na intraoperačné a perioperačné účinky podávania EPO nepreukázala signifikantné zlepšenie neurologického vývoja po 1 roku života u novorodencov, ktorí podstúpili operáciu D-transpozície veľkých ciev, syndróm hypoplastického ľavého srdca alebo rekonštrukciu oblúka aorty, aj keď s malou veľkosťou vzorky [84].

Napriek tomu táto štúdia ukázala, že študované dávky EPO boli u novorodencov bezpečné a budú si v budúcnosti vyžadovať vhodne nabité štúdie na objasnenie skutočných účinkov EPO na neurovývoj pacientov s CHD po neonatálnej korekčnej operácii.

4.5. Dexmedetomidín
Dlhodobé a opakované používanie anestetík má za následok významné riziko vývojovej neurotoxicity u pacientov s CHD [85,{1}}]. Dexmedetomidín, agonista 2-adrenergných receptorov, bol skúmaný v niekoľkých štúdiách na testovanie jeho neuroprotektívnych vlastností v populácii CHD [87–89].

Výsledky preukázali súvislosť medzi podávaním dexmedetomidínu a zníženými hladinami biomarkerov neurologického poškodenia, NES a S-100B, a viedli k začatiu prebiehajúcich klinických štúdií v populáciách pacientov s CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT02492269, prístup 3. novembra 2021).

Okrem toho ďalšie výskumy využitia sevofluranu a špecifické anestetické stratégie sa pripojili k Dexmedetomidínu vo fáze klinického skúšania a môžu priniesť cenné poznatky o tom, ako lepšie podporiť zachovanie neurologických funkcií u pacientov s CHD podstupujúcich srdcový chirurgický zákrok (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT03882788, prístup 3. novembra 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269, prístup 3. novembra 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT033665397, prístup 221. novembra ://clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922, prístupné 3. novembra 2021).

Napriek bezpečnosti a účinnosti dexmedetomidínu je známe, že má srdcovú toxicitu vrátane bradykardie a hypotenzie. Úpravu dávky treba zvážiť najmä u novorodencov, ktorí majú znížený klírens [90]

4.6. Prísna kontrola glykémie

Neurodový vývoj bol hodnotený v kontexte perioperačnej glykemickej kontroly. Štúdie spájajúce neonatálnu hypoglykémiu s nepriaznivými následkami neurovývoja a hyperglykémiu s mikrogliálnou aktiváciou a neuronálnym poškodením hipokampy a frontálneho kortexu preukázali dôležitosť udržania euglykemického stavu u novorodencov [91,92].

To viedlo k myšlienke, že v starostlivosti o novorodencov s CHD môže zohrávať úlohu prísna kontrola glykémie. V roku 2016 Sadhwani a spol. publikovali výsledky dvojcentrickej, prospektívnej, randomizovanej štúdie hodnotiacej neurovývoj dojčiat u pacientov s CHD randomizovaných na prísnu glykemickú kontrolu alebo štandardnú starostlivosť po operácii, pričom nakoniec nezistili žiadne rozdiely v skóre neurovývoja vo veku 1 roku medzi skupinami [93].

Okrem toho štúdia a jej post hoc analýza od Agus et al. odhalili, že zatiaľ čo infekcie boli znížené u dojčiat starších ako 60 dní v skupine s prísnou kontrolou glykémie, prísna kontrola glykémie neviedla k rozdielu v úmrtnosti, dĺžke pobytu alebo celkovej miere infekcií [94].

4.7. alopurinol

Xantínoxidáza je silným zdrojom voľných kyslíkových radikálov, najmä superoxidu. Allopurinol je inhibítor xantínoxidázy, ktorý znižuje produkciu kyslíkových radikálov [95]. V modeli akútneho hypoxia-ischemického poškodenia mozgu na hlodavcoch sa ukázalo, že alopurinol znižuje poškodenie mozgu vďaka svojim antioxidačným vlastnostiam založeným na jeho schopnosti chelátovať neviazané železo a zachytávať voľné hydroxylové radikály [96].

Niekoľko klinických štúdií preukázalo možný neuroprotektívny účinok u novorodencov s HIE. Gunes et al. neskôr zistili v malej randomizovanej klinickej štúdii s novorodencami s HIE, že liečba alopurinolom bola spojená s lepšími vývojovými výsledkami v porovnaní s placebom vo veku jedného roku [97]. Štvor- až päťročné sledovanie v samostatnej štúdii s asfyxickými pacientmi vo všeobecnosti nepreukázalo žiadny rozdiel v mortalite alebo nepriaznivých vývojových výsledkoch [98].

Analýza podskupiny však odhalila pokles závažných nežiaducich účinkov definovaných ako úmrtnosť alebo ťažké postihnutie u novorodencov so stredne závažnou HIE, ktorí dostávali alopurinol. Zatiaľ čo účinky alopurinolu v kontexte CHD nie sú známe, tieto štúdie preukázali potenciálne prínosy na zvieracích modeloch a novorodencoch s encefalopatiou.

Prospektívna randomizovaná štúdia fázy 3, ktorá v súčasnosti prebieha v Holandsku, študuje perioperačné a postnatálne podávanie alopurinolu u pacientov s CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421, dostupné 3. novembra 2021).

5. Perioperačná neuroprotekcia-predklinické štúdie pre budúci preklad

5.1. Vdýchnutý H2

Plyn H2 je potenciálne činidlo schopné riešiť neurologické poškodenie spojené s CPB. Je známe, že tvorba superoxidových aniónov a následná produkcia toxických hydroxylových radikálov sa vyskytuje pri neurodegeneratívnych a neurozápalových poruchách [99]. Bez endogénneho detoxikačného mechanizmu na neutralizáciu týchto hydroxylových radikálov Ľudia sú náchylní na poškodenie buniek a zvýšenú apoptózu, ku ktorej dochádza, keď reaktívne formy kyslíka (ROS) interagujú s bunkovými zložkami [100]. Plyn H2 môže byť schopný vyplniť tento deficit prostredníctvom svojej úlohy redukčného činidla [101].

Zlepšené neurologické skóre, funkcia myokardu a prežitie boli spojené s liečbou plynom H2 v štúdii porovnávajúcej hlodavce liečené H2- s hlodavcami liečenými iba terapeutickou hypotermiou po 5 minútach zástavy srdca vyvolanej asfyxiou [102]. Tieto výsledky spojené s asociáciou CPB s cerebrálnou hypoxiou viedli k ďalšej štúdii na modeloch CPB. NedávnoCole a kol. študovali kontinuálne predoperačné a pooperačné podávanie 2,4 % plynu H2 na aneonatálnom modeli ošípaných CPB-indukovaného cerebrálneho hypoxicko-ischemického poškodenia [103].

Zistili, že podanie plynu H2 viedlo k vyššej miere neurologicky neporušeného prežitia, zlepšeniu skóre neurologického deficitu a nižším objemom WMI pomocou MRI aj histologickej analýzy. Pozitívne výsledky tejto štúdie viedli autorov k navrhnutiu možných aplikácií chirurgie srdca H2 pri CHD ako ako aj v podmienkach mimotelovej membránovej oxygenácie, infarktu myokardu a mozgovej príhody.

5.2. Inhalovaný oxid dusnatý

Okrem CPB, hlboká hypotermická zástava obehu (DHCA) potencuje rozvoj neurologického poškodenia u pacientov s CHD. Jednou z príčin je narušenie procesov regulovaných oxidom dusnatým (NO), vrátane ischémie/reperfúzie, autoregulácie cerebrálneho krvného toku a mikrogliálnej aktivácie [104]. Užívanie inhalačného NO (iNO) počas pediatrickej CPB sa stalo populárnym a bolo hlásených niekoľko štúdií [105,106].

Tieto štúdie demonštrujú zlepšenie pooperačných výsledkov určených protizápalovými účinkami NO, ale nie sú špecifické pre ochranu neurónov. Použitie iNO si vyžaduje ďalšie štúdie. iNO uplatňuje svoje neuroprotektívne účinky tým, že zachováva cerebrálnu autoreguláciu, dôležitý faktor pri zachovaní dodávky kyslíka do mozgu. Tento mechanizmus bol lepšie definovaný na prasacom modeli TBI, ktorý ukázal, že ochranu cerebrálnej autoregulácie a následné zníženie poškodenia hipokampu možno pripísať inhibícii endotelínu1 (ET-1) a kinázy regulovanej extracelulárnym signálom (ERK)/mitogén- Aktivovaná proteínkináza (MAPK) a súčasná zvýšená regulácia IL-6 [107].

Prenos týchto zistení do modelov srdcovej chirurgie je primeraný, pretože TBI a srdcová chirurgia zdieľajú následky zhoršenej cerebrálnej autoregulácie a poškodenia neurónov. Kajimoto a kol. nedávno skúmali protizápalové účinky inhalovaného oxidu dusnatého na modeloch ošípaných, konkrétne pri určovaní operácie srdca pomocou DHCA [104]. Štúdia ukázala, že ošípané liečené iNO mali bez neuronálnej degenerácie, menšieho objemu mikrogliálnych buniek, dlhšej dĺžky dendritického výbežku a väčšieho množstva vetvových segmentov a koncových vetvových bodov.

Celkovo tieto zistenia naznačujú zníženú mikrogliálnu aktiváciu a zachovávajú konzistenciu s predchádzajúcimi štúdiami neuroprotektívnych mechanizmov iNO. Tieto výsledky základného výskumu pravdepodobne povedú k budúcim klinickým štúdiám na určenie účinnosti iNO pri zmierňovaní škodlivých účinkov CPB a srdcovej chirurgie na vývoj neurónov.

5.3. Periodické zrýchlenie celého tela

Navrhované neuroprotektívne účinky celotelového periodického zrýchlenia (pGz) sú tiež založené na jeho potenciáli modulovať dráhy regulované NO. Predpokladá sa, že pGz, ktorý je definovaný ako rytmický vzor zrýchlenia a spomalenia pozdĺž osi hlava-noha, pohybu generovaného pri tlačení kočíka dopredu a dozadu, aktivuje endotelové dráhy syntázy oxidu dusnatého (eNOS) prostredníctvom generovania pulzujúceho šmykového napätia [108].

Upregulácia týchto dráh zase podporuje srdcové a neuroprotektívne účinky prostredníctvom ich protizápalových a antiapoptotických vlastností [109]. Prasací model sa použil na skúmanie predkondicionovania pGz ako stratégie neuroprotekcie v srdcovej chirurgii a zistilo sa, že sa očakáva aktivácia eNOS a zvýšená aktivácia antiapoptickej signalizácie p-Akt/Akt a Bcl/Bax [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com