Úloha imunity v patogenéze infekcie SARS-CoV-2 a v ochrane generovanej vakcínami COVID-19 v rôznych vekových skupinách 1. časť

Abstrakt:

Cieľom tejto štúdie je preskúmať dostupné údaje týkajúce sa ústrednej úlohy imunity v boji proti infekcii SARS-CoV-2 a pri vytváraní ochrany očkovaním proti COVID-19 v rôznych vekových skupinách. Fyziologicky je imunitná odpoveď a zložky, ktoré sa na nej podieľajú, variabilné, funkčne aj kvantitatívne, u novorodencov, dojčiat, detí, dospievajúcich a dospelých.

Tieto imunologické rozdiely sa odrážajú počas infekcie COVID{0}} a v období po očkovaní. Výsledok infekcie SARS-CoV-2 do značnej miery závisí od reakcie riadenej imunitným systémom. Je to zrejmé na klinickom stave infekcie COVID{4}}, ktorá môže byť bezpríznaková, mierna, stredne závažná alebo závažná. Dokonca aj komplikácie choroby vykazujú proporcionálny vzorec imunitnej odpovede. Naopak, bežne používané anti-COVID-19 vakcíny vytvárajú ochrannú humorálnu a bunkovú imunitu. Veľkosť tejto imunity a zložky, ktoré sa na nej podieľajú, sú podrobne diskutované. Okrem toho mnohé nežiaduce účinky týchto vakcín možno vysvetliť na základe imunitných reakcií proti rôznym zložkám vakcín. Čo sa týka vhodného výberu vakcíny pre rôzne vekové skupiny, treba zvážiť veľa faktorov.

Ochranná humorálna imunita úzko súvisí s imunitou. Ochranná humorálna imunita sa vzťahuje na niektoré protilátky a bunky prítomné v krvi, lymfe a iných tekutinách v ľudskom tele, ktoré môžu priamo ničiť patogény a poskytovať telu hlavnú obrannú funkciu. Imunita sa týka odolnosti ľudského imunitného systému voči vonkajšej biologickej invázii. Ak je ľudská imunita nízka, ovplyvní to ochrannú humorálnu imunitu a zvýši riziko infekcie. Ľudské telo má prirodzený mechanizmus odolnosti voči infekčným patogénom, ako sú baktérie a vírusy, teda vrodenú imunitu, ktorá zahŕňa lokálnu obranu kože, slizníc, dýchacích ciest, pečene, obličiek a iných orgánov a makrofágov, neutrofilov, prirodzeného zabíjačské bunky a iné bunkové imunitné reakcie. Bunková imunita a humorálna imunita sú dva piliere získaného imunitného systému tela, ktoré sa bránia proti invázii patogénov prostredníctvom protilátok a bunkami sprostredkovaných imunitných reakcií.

Preto čím silnejšia je imunita, tým silnejšia je schopnosť tela odolávať patogénom a tým účinnejšia bude ochranná humorálna imunita. Vybudujte si dobré životné a stravovacie návyky, udržujte dostatočný spánok a správne cvičenie, posilňujte imunitu a pomáhajte predchádzať infekčným chorobám. Preto musíme zlepšiť našu imunitu. Cistanche môže zlepšiť imunitu. Cistanche obsahuje rôzne biologicky aktívne zložky, ako sú polysacharidy, huby, Huangli atď., Tieto zložky dokážu stimulovať rôzne bunky imunitného systému a zvýšiť ich imunitnú aktivitu.

Kliknite na cistanche celé potraviny

Toto je základný kameň najmä v nasledujúcich vekových skupinách: 1 deň až 5 rokov, 6 až 11 rokov a 12 až 17 rokov. Pri rozhodovaní o ceste, dávkach a harmonograme očkovania detí sa podieľa veľa faktorov. Ďalšou dôležitou otázkou v tejto dileme je váhavosť rodín pri rozhodovaní, či dať svoje deti zaočkovať. K týmto ťažkostiam sa pridáva rozhodnutie zdravotníckych orgánov a vlád, či zaviesť povinné očkovanie detí. V tomto ohľade boli, aj keď zriedkavé a obmedzené, zistené nežiaduce účinky vakcín u detí, z ktorých niektoré boli, žiaľ, vážne alebo dokonca smrteľné.

Na dosiahnutie komplexnej kontroly nad COVID-19 v komunitách však musia byť očkované deti aj dospelí, pretože prvá skupina predstavuje rezervoár na prenos vírusu. Pochopenie rôznych imunologických mechanizmov, ktoré sa podieľajú na infekcii SARS-CoV-2 a príprava a aplikácia jeho vakcín, dali vedám skvelú príležitosť na ďalšie prehĺbenie a rozšírenie imunologických poznatkov. Dúfajme, že sa to pozitívne odrazí na iných ochoreniach prostredníctvom získania imunologického zázemia, ktoré môže pomôcť pri diagnostike a terapii. Ľudstvo je stále v neustálom konflikte s infekciou SARS-CoV-2 a ešte chvíľu bude, ale očakáva sa, že budúcnosť bude v prospech prevencie a kontroly tejto choroby.

Kľúčové slová:

SARS-CoV-2; COVID-19; vakcíny; imunitná odpoveď; očkovanie detí; multisystémový zápalový syndróm u detí (MIS-C).

1. Úvod

V USA, ako aj na celom svete, bolo hlásených menej prípadov COVID-19 u detí ako u dospelých. Predstavujú približne 17 – 18 percent všetkých prípadov COVID-19 v populácii [1]. Percento hospitalizovaných detí sa pohybuje medzi 1,7 % až 4,4 % z celkového počtu hospitalizácií [2]; avšak až 50 percent infikovaných detí a dospievajúcich má COVID{11}} bez príznakov [3]. To môže objasniť schopnosť imunitného systému bojovať proti vírusu SARS-CoV{14}} u detí v porovnaní s dospelými. Z týchto dôvodov vzniká otázka: "Prečo očkujeme deti?" Odpoveďou na túto otázku je zabrániť závažným ochoreniam a šíreniu infekcie do rodín a komunít. Okrem toho môžu byť novorodenci zriedkavo vystavení vyššiemu riziku, že dostanú závažný COVID{15}} ako staršie deti [3]. Je to spôsobené tým, že imunitný systém dojčiat je v porovnaní so staršími deťmi ešte nezrelý [3].

Keď sa človek narodí, vrodená aj pasívna imunita sa prenáša na novorodenca od matky cez placentu a počas dojčenia, čo môže dieťa na chvíľu chrániť, kým jeho adaptívna imunita nedozreje [4]. Vo veku štyroch rokov má imunitný systém tendenciu lepšie reagovať s dobrou tvorbou pamäťových buniek. Vo veku 55 rokov imunitný systém stratil časť svojej schopnosti reagovať a pamäť na boj s infekciami. Posilňovacie dávky vakcín môžu pomôcť zosilniť imunitnú odpoveď [4].

SARS-CoV-2 môže infikovať všetky vekové skupiny a medzi týmito skupinami existujú výrazné rozdiely v imunitnej odpovedi a výsledku infekcie COVID{2}}. Novorodenci, dojčatá, deti a dospievajúci sa bežne nakazia asymptomatickým alebo miernym COVID-19 [5–7]. V týchto vekových skupinách funguje imunitný systém inak ako u dospelých. Imunitná odpoveď u novorodencov je organizovaná skôr na základe imunologickej tolerancie než na rezistencii voči mikróbom [8,9]. Imunitná odpoveď je regulovaná, aby sa zabránilo nadmernému poškodeniu normálnych tkanív [10].

U novorodencov/dojčiat sa počet imunosupresívnych buniek zvyšuje, aby sa znížili nežiaduce imunitné reakcie, a úloha týchto buniek môže určovať priebeh výsledkov infekcie COVID-19 u detí [11]. Počas infekcie COVID-19 dochádza aj k produkcii prozápalových cytokínov (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17 a TNF- ). prísnejšie regulované u novorodencov, dojčiat a detí v porovnaní s dospelými [12].

Vplyv vírusu SARS-CoV-2 na expresiu a funkciu enzýmu konvertujúceho angiotenzín 2 (ACE2) u detí sa líši od účinku u dospelých a môže určiť výsledok infekcie COVID{5}} [5 ,13,14]. Vírus SARS-CoV{10}} sa dostáva do buniek tela cez receptor ACE2 a vírus môže tiež znížiť expresiu receptorov ACE2 na mnohých orgánoch (alveolárne bunky, nosná sliznica, horné dýchacie cesty, endotel, srdce, obličkové a črevné bunky), ktoré ich normálne vykazujú [5,13,14]. To môže viesť k akumulácii ACE2 v dýchacom trakte, čo vedie k poškodeniu pľúc [5]. Dojčatá a deti, ktoré vykazujú vysoké hladiny ACE2 v plazme, môžu byť tohto účinku ušetrené, pretože ich tkanivová expresia ACE2 je odlišná od expresie dospelých [15]. Okrem toho expresia ACE2 tiež priamo súvisí s hladinami androgénov a estrogénov u jedincov, ktoré s vekom klesajú [16].

Niekoľko týždňov po nástupe príznakov COVID{0}} sa u detí môže rozvinúť závažná komplikácia: multisystémový zápalový syndróm (MIS; pozri nižšie, časť 4.3.5). Zdá sa, že deti zohrávajú pri šírení SARS-CoV-2 menšiu úlohu ako pri prenose iných mikroorganizmov. Tento súvisiaci faktor by sa mal zohľadniť pri určovaní prínosov imunizácie detí proti COVID-19, pretože menej ako 2 percentá diagnostikovaných prípadov zahŕňajú mladistvých [17–19]. Deti mladšie ako päť rokov sú oveľa menej zraniteľné voči koronavírusu ako dospelí, no nie sú ani nezraniteľné voči vážnym následkom. Preto, ak je potrebné zabrániť infekcii COVID{10}}, očkovanie detí je na tento účel pragmatickým prístupom [20].

Hlavnými cieľmi tohto prehľadu bolo po prvé ukázať rozdiely v imunitnej odpovedi proti SARS-CoV-2 v rôznych vekových skupinách, od detstva až po dospievanie, v porovnaní s dospelými; po druhé, pozreli sme sa na výsledky a komplikácie COVID-19 medzi týmito rôznymi vekovými skupinami o imunologickom stave. Na tieto účely je tento prehľad usporiadaný do štyroch hlavných kategórií (oddiely 2–5), o ktorých sa hovorí nižšie.

2. Prehľad literatúry a diskusie

2.1. Vývoj a dozrievanie normálneho imunitného systému

Imunitný systém (IMS) sa vyvíja zo stavu nezrelosti pri narodení do stavu zrelosti počas dospelosti a potom klesá v starobe (imunosenescencia). Tento proces dozrievania prechádza do rôznych fáz, ktoré možno kategorizovať do troch štádií súvisiacich s vekom, ktoré sú základom pre pochopenie imunitnej odpovede počas infekcie COVID-19 a po očkovaní.

2.1.1. Prvá fáza vrodenej imunity v detstve

Funkcie rôznych zložiek vrodenej imunity sú počas detstva slabé v porovnaní s neskoršími vekovými skupinami. Dojčatá majú slabú funkciu neutrofilov, čo ich robí náchylnými na vírusové aj bakteriálne infekcie, čo môže odrážať nízku schopnosť adhezívnych funkcií neutrofilov a endotelu (tabuľka 1) [21–23].

Séria monocytov a makrofágov tiež vykazuje znížené funkcie a slabú sekréciu bioaktívnych molekúl pri narodení. Hoci sa počet pľúcnych makrofágov zníži, v priebehu niekoľkých dní sa to upraví. Okrem toho pupočníková krv obsahuje menej myeloidných dendritických buniek (mDC) ako periférna krv detí a dospelých. Tieto bunky exprimujú menej kostimulačných molekúl (HLA-II, CD80 a CD86) ako mDC dospelých [29]. Opäť tieto bunky produkujú menej IL-12, čo spája vrodenú imunitu s adaptívnou imunitou. Preto je ovplyvnené priming Th1 a CD8 buniek [31]. Medzitým tieto bunky reagujú na stimuláciu Toll-like receptora 4 (TLR4), a tak podporujú funkciu Th17 buniek prostredníctvom sekrécie prozápalových cytokínov (tabuľka 1).

Prirodzené zabíjačské (NK) bunky, ktoré sú súčasťou vrodeného imunitného systému, sú menej náchylné na aktiváciu cytokínov IL-12 a IL-15 a uvoľňujú menej gama interferónu, čo vedie k zníženej antivírusovej odpovedi [ 32]. Okrem toho vo vrodenom ramene novorodencov majú NK bunky funkčné deficity, vrátane zníženej bunkovej adhézie v dôsledku poklesu selektínov, zníženej produkcie TNF a zvýšenia inhibičných receptorov. Počet neonatálnych PDC a množstvo IFN typu I generované týmito bunkami sú znížené [60]. Hlavné rozdiely medzi NK bunkami a mDC sú založené na koncepcii, že prvé bunky sú v kontakte s autológnymi infekčnými alebo defektnými bunkami v neobmedzenom vzore HLA, zatiaľ čo druhé bunky sú v kontakte s bunkami rôznych organizmov, ako sú vírusové patogény [ 29,45].

Nakoniec, alternatívna dráha komplementu a komponenty aktivačnej dráhy viažucej lektín, ktoré sú tiež prvkami vrodenej imunity, sú významne prítomné v nižších koncentráciách ako u dospelých, čo vedie k zníženiu aktivít komplementu, ako je opsonizácia, lýza cieľových buniek, a sprostredkovanie zápalových procesov proti mikrobiálnym molekulám [33]. Preto je vrodená imunita pre ochranné aktivity po narodení vážne narušená.

Adaptívna imunita

Adaptívna imunita je tiež odlišná v detstve v porovnaní s dospelosťou. Tieto rozdiely zahŕňajú T aj B bunky. Po narodení pretrvávajú periférne Treg bunky (Fox 3-pozitívne) dlhší čas [36] v koncentrácii, ktorá predstavuje približne 3 percentá celkovej populácie CD4 plus T buniek [35], aby sprostredkovali protizápalový účinok. odpoveď [37]. To môže viesť k zníženému rozpoznávaniu aloantigénov, zlej odpovedi na cudzie antigény a skreslenej odpovedi T-buniek na imunitu Th2. Aby sa však kompenzovala nezrelosť funkcií Th1 buniek, T bunky s gama-delta T bunkovými receptormi (δ-TCR) môžu produkovať významné množstvá gama-interferónu po krátkej polyklonálnej stimulácii počas neonatálnych infekcií [39,40].

Naopak, ako humorálna imunitná odpoveď sú B bunky dvoch typov. Po prvé, sú to bunky B2, ktoré vylučujú IgM s nízkou afinitou proti obmedzeným antigénom, vrátane bakteriálnych polysacharidov, a produkujú IL-10 a transformujúci rastový faktor (TGF). Posledné dva faktory môžu podporiť Th2 odpoveď [42]. B1 bunky (konvenčné bunky) majú široký repertoár imunoglobulínových odpovedí v sekundárnych lymfoidných orgánoch a kostnej dreni a tvoria približne 40 percent B buniek periférnej krvi od narodenia do niekoľkých mesiacov po ňom [61].

Okrem toho sú adaptívne imunitné odpovede na antigény závislé od T buniek u novorodencov významne narušené v porovnaní so staršími deťmi a dospelými [43]. Tieto informácie sú relevantné pre očkovacie programy zahŕňajúce novorodencov a dojčatá. Preto v dôsledku narušenej vrodenej imunity a slabých Th1 a protilátkových reakcií u novorodencov je úmrtnosť novorodencov na vystavenie iným mikróbom ako SARS-CoV-2 vysoká [49].

Nakoniec, silné adaptívne imunitné reakcie závisia od potenciálu DC podstúpiť dozrievanie spolu s robustnou aktiváciou, diferenciáciou a prežitím T a B buniek. Novorodené DC majú zníženú schopnosť reagovať na molekulárne vzorce súvisiace so vzorom (PAMP) prostredníctvom Toll-like receptorov (TLR) a receptorov podobných génom I indukovateľným kyselinou retinovou (RIGI), čo vedie k zhoršenej expresii kostimulačných molekúl (CD40 , CD a CD86) a znížená produkcia IL-12p70, ktorá je nevyhnutná pre diferenciáciu buniek CD4 Th1 a CD8 plus T buniek. Novorodenci DC tiež vykazujú zvýšenú produkciu IL{12}}. Diferenciácia CD4 plus T buniek je vychýlená smerom k produkcii Th2 buniek v dôsledku nízkej koncentrácie IL-12p70 a zvýšenej produkcie IL-4. Znížená koncentrácia IL-12p70 ovplyvňuje vývoj CD8 plus T buniek, čo vedie k nižšej produkcii IFN (obrázok 1). Novorodenci a dojčatá tiež vykazujú zvýšené reakcie Treg. Existujú aj funkčné abnormality v novorodeneckých T folikulárnych pomocných bunkách (Tfh), vrátane obmedzeného rastu, čo má za následok neadekvátne odpovede germinálnych centier a zníženú tvorbu protilátok s vysokou afinitou a izotypovo zmenených protilátok [60].

2.1.2. Druhá etapa: Od detstva po dospievanie – dospelosť

U detí začína dozrievať vrodená aj adaptívna imunita v porovnaní s úrovňou u dojčiat, no stále trpia významnými mikrobiálnymi infekciami. Okrem toho koncentrácia materského imunoglobulínu prenášaného cez placentu a dojčením začína klesať vo veku 6 mesiacov [50,51].

Počas detstva počet Treg buniek klesá, zatiaľ čo počet primovaných pamäťových Th1, Th2 a Th17 buniek sa zvyšuje tak, aby bol úmerný počtu CD45R-pozitívnych naivných T buniek [48]. Toto fyziologické dozrievanie v populácii imunitne kompetentných buniek môže poskytnúť telu rôzne zásoby na boj proti infekciám prostredníctvom krížových reakcií medzi epitopmi mikróbov a telesným repertoárom pamäťových T buniek, dokonca aj tými, ktorým telo predtým nebolo vystavené [ 53,56,57].

B bunky vykazujú podobné vzorce skríženej reaktivity a produkcie protilátok proti mikrobiálnym antigénom, ako je stimulácia prirodzeného hemaglutinínu (anti-ABO) triedy IgM črevnou flórou [62].

Klinické/symptomatické a subklinické/asymptomatické infekcie môžu vyvolať tvorbu protilátok a aktiváciu T buniek [44,63]. Vírusové infekcie a intracelulárne bakteriálne infekcie môžu vyvolať silné reakcie CD4 a CD8 T buniek [64]. Niekedy môžu mikrobiálne superantigény spôsobiť nadmernú stimuláciu týchto buniek, čo vedie k delécii určitých klonov [44,63,64].

B bunky prechádzajú do somatickej hypermutácie, najmä na horúcich miestach variabilných oblastí imunoglobulínu [49,65,66]. Tento mechanizmus nie je potrebný pre T bunky, pretože nie sú potrebné vysokoafinitné receptory T buniek, pretože aktivácia T buniek s nízkou afinitou je zvýšená pôsobením kostimulačných koreceptorov [66]. Okrem toho genetický polymorfizmus HLA [67] a gény kontrolujúce vrodenú imunitu môžu objasniť zložitosť imunitnej odpovede dospelých [44,63].

Počas imunitnej odpovede putujú plazmatické bunky, ktoré produkujú protilátky, do kostnej drene, kde sa zdržiavajú rôzne dlho. Okrem toho môže dochádzať k neustálej regenerácii pamäťových B buniek v prítomnosti perzistentného antigénu a T pomocných buniek. Časticové antigény sú zadržiavané vo folikulárnych dendritických bunkách roky v lymfatických uzlinách [44]. Perzistencia antigénu a skrížene reaktívne antigény pravdepodobne prispievajú k prežitiu týchto B buniek, ktoré sa delia a vylučujú protilátky [44,61–63].

Záverom možno povedať, že imunitný systém sa vyrovnáva so zmenami z fetálneho do dojčenského života. Potom dozrieva a rozširuje sa v dospelosti a neskôr klesá počas imunosenescencie. Pamäťové bunky sa v tele počas života rozširujú. Imunitný systém starnúcich jedincov je úmerný systému novorodenca so zníženou antimikrobiálnou aktivitou neutrofilov a makrofágov, zníženou prezentáciou antigénu bunkami prezentujúcimi antigén, najmä dendritickými bunkami, zníženým zabíjaním NK a značne oslabenou adaptívnou bunkovou imunitnou odpoveďou. Inými slovami, vrodená imunita a aktivity B lymfocytov, Th1, Th2 a Treg sú všetky ovplyvnené v rôznej miere počas života. Preto mladý a starý imunitný systém nie je vysoko účinný pri zvládaní infekcií (napr. vírusových) v porovnaní s mladými dospelými.

For more information:1950477648nn@gmail.com