Úloha receptora Farnesoid X v zdraví a chorobe obličiek: Potenciálny terapeutický cieľ pri chorobách obličiek Ⅱ

ZÁVER A BUDÚCE PERSPEKTÍVY

Medzi globálne zdravotné problémy patrí aj chorobnosť a úmrtnosť spojená sochorenia obličieksa každým rokom zvyšujú; preto by sa mali vyvinúť účinné stratégie na prevenciu a liečbu týchto chorôb. Štúdie oobličkovo špecifická expresiajadrových receptorov v posledných desaťročiach pomohli pochopiť, ako tieto faktory prispievajú kfyziológia obličieka patofyziológie. V tomto prehľade sa diskutovalo o jednom z týchto faktorov, FXR (obr.1).

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE CISTANCHE PRE LIEČBU CKD

Aktivácia FXR agonistami máúčinky na ochranu obličiekproti fibróze, zápalu, apoptóze, feroptóze a akumulácii ROS a hrá úlohu v metabolizme lipidov a glukózy. Ďalšie štúdie by však mali podrobne preskúmať funkcie FXR špecifického pre obličky. Najdôležitejšie je, ako FXR prispieva k reguláciihomeostáza obličiekv rôznych typoch buniek zostáva necharakterizovaná. Oblička má rôzne typy buniek; hoci nedávne štúdie jednobunkového sekvenovania RNA definovali presnú expresiu a lokalizáciu jadrových receptorov, vrátane PPAR, MR, LXR, PXR, VDR, GR, ER a FXR, štúdie skúmajúce funkčné úlohy týchto jadrových receptorov prostredníctvom nadmernej expresie a knockout v špecifických oblastiach obličiek sú obmedzené.

Uskutočnilo sa aj mnoho štúdií o fyziologických a patofyziologických úlohách FXR PTM, vrátane acetylácie, fosforylácie, SUMOylácie, ubikvitinácie, glykozylácie a metylácie81. Pretože PTM často fungujú tkanivovo a kontextovo špecifickými spôsobmi, mali by sa študovať FXR PTM v obličkách, hoci väčšina štúdií sa zamerala na FXM PTM v pečeni. V štúdiách na PTM FXR by sa pôsobenie FXR malo zamerať na konkrétne tkanivo. Keďže v obličkách existuje niekoľko typov buniek, štúdie by mali tiež určiť, ako sa zamerať na špecifickú oblasť a bunku v obličke. Preto by sa súvisiace štúdie mali zamerať na FXR PTM v obličkách a úlohy každého z týchto PTM pri rôznych chorobných stavoch.

Obr. 1 Úloha FXR vo fyziológii a patofyziológii obličiek. Schéma úloh FXR vo fyziológii a chorobách obličiek. Aktivovaný FXR v obličkách reguluje objem moču, osmolalitu a metabolizmus lipidov. Má ochranné účinky protiakútne poškodenie obličiek, chronické ochorenie obličiek, diabetická nefropatia, acievne ochoreniaprostredníctvom protizápalových, antififibrotických, antilipogénnych a antioxidačných účinkov. Má tiež regulačnú úlohu v metabolizme glukózy.

Vyvíja sa mnoho typov terapeutických aplikácií na moduláciu expresie a aktivity FXR a lieky schválené FDA zamerané na FXR na liečbu chorôb sú v štádiu klinických skúšok. Klinické skúšky a prebiehajúce štúdie o agonistoch a antagonistoch FXR pri rôznych ochoreniach sú zhrnuté v tabuľke 2. Avšak agonisty alebo antagonisty FXR preliečenie ochorení obličieksú momentálne nedostupné; mali by sa vyvinúť bezpečné terapeutiká s malým počtom vedľajších účinkov.

Genetické manipulačné nástroje a nanomateriály prezamerané na obličkypodávanie liekov bolo v posledných rokoch intenzívne študované a bude sa používať na moduláciu expresie a aktivity NR, ako je FXR, aby sa pochopili úlohy týchto receptorov a ich potenciál ako základných terapeutických stratégií vochorenia obličiek.

LITERATÚRA

1. Hoste, EAJ a kol. Globálna epidemiológia a výsledky akútneho poškodenia obličiek.Nat. Nephrol. 14, 607–625 (2018). 

2. Modica, S., Gadaleta, RM & Moschetta, A. Dešifrovanie paradigmy FXR receptora jadrovej žlčovej kyseliny.Nucl. Recept. Signál. 8, e005 (2010). 

3. Calkin, AC & Tontonoz, P. Transkripčná integrácia metabolizmu jadrovými sterolmi aktivovanými receptormi LXR a FXR.Nat. Mol. Bunka. Biol. 13, 213–224 (2012). 

4. Makishima, M. a kol. Identififikatión jadrového receptora pre žlčové kyseliny.Veda 284, 1362–1365 (1999). 

5. Wang, H., Chen, J., Hollister, K., Sowers, LC & Forman, BM Endogénne žlčové kyseliny sú ligandy pre jadrový receptor FXR/BAR.Mol. Bunka 3, 543–553 (1999). 

6. Huber, RM a kol. Generovanie viacerých izoforiem farnesoid-X-receptora použitím alternatívnych promótorov.Gén 290, 35–43 (2002). 

7. Zhang, Y., Kast-Woelbern, HR & Edwards, PA Prirodzené štrukturálne varianty nukleárneho receptora farnesoidného X receptora ovplyvňujú aktiváciu transkripcie.J. Biol. Chem. 278, 104–110 (2003). 8. Zhang, X. a kol. Nedostatok génu farnesoidného receptora X (FXR) zhoršuje koncentráciu moču u myší.Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 2277–2282 (2014). 

9. Chen, L., Chou, CL & Knepper, MA Komplexná mapa mRNA a ich izoforiem naprieč všetkými 14 segmentmi obličkových tubulov myši.J. Am. Soc. Nephrol. 32, 897–912 (2021). 

10. Xu, S. a kol. Jadrový farnesoidný X receptor tlmí akútne poškodenie obličiek oxidáciou mastných kyselín.Kidney Int. 101, 987–1002 (2022). 

11. Parks, DJ a spol. Žlčové kyseliny: prirodzené ligandy pre sirotský jadrový receptor.Veda 284, 1365–1368 (1999). 

12. Downes, M. a kol. Chemická, genetická a štrukturálna analýza jadrového receptora žlčových kyselín FXR.Mol. Bunka 11, 1079–1092 (2003). 

13. Thomas, AM a kol. Tkanivovo špecifické pre celý genómväzba farnesoidného X receptora v myšej pečeni a čreve.Hepatológia 51, 1410–1419 (2010). 

14. Lee, J. a kol. Genomická analýza väzbových miest pečeňového farnesoidného X receptora odhaľuje zmenenú väzbu pri obezite a priamu génovú represiu farnesoidným X receptorom u myší.Hepatológia 56, 108–117 (2012). 15. Zhan, L. a kol. Väzba a transkriptómová analýza ľudského farnesoidného X receptora v rámci celého genómu v primárnych ľudských hepatocytoch.PLoS ONE 9, e105930 (2014).

Podporná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Obchod:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop