Šírenie SARS-CoV-2 Omikrónu s časom zdvojnásobenia 2.0–3,3 dňa možno vysvetliť imunitným únikom

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktné

Omicron, román vysoko zmutovanýSARS-CoV-2Variant of Concern (VOC, Pango línia B.1.1.529) bol prvýkrát zozbieraný začiatkom novembra 2021 v Južnej Afrike. Do konca novembra 2021 sa rozšírila a priblížila sa k fixácii v Južnej Afrike a bola zistená na všetkých kontinentoch. Analyzovali sme exponenciálny rast Omicronu počas štvortýždňových období v dvoch najľudnatejších provinciách Južnej Afriky, Gauteng a KwaZulu-Natal, pričom sme dosiahli odhady zdvojnásobenia času 3,3 dňa (95 percent CI: 3,2–3,4 dňa) a 2,7 dňa (95 percent CI: 2,3–3,3 dňa). Podobné alebo dokonca kratšie časy zdvojnásobenia boli pozorované v iných lokalitách: Austrália (3,0 dňa), štát New York (2,5 dňa), Spojené kráľovstvo (2,4 dňa) a Dánsko (2,0 dňa). Log-lineárna regresia naznačuje, že šírenie začalo v Gauteng okolo 11. októbra 2021; avšak kvôli predpokladanej stochasticite v počiatočnom rozpätí môže byť tento odhad nepresný. Fylogenetická analýza ukazuje, že Omicron

kmeň sa začal rozchádzať medzi 6. októbrom a 29. októbrom 2021. Odhadli sme, že týždenný rast pomeru Omicron k Delte je v rozmedzí 7,2 – 10,2, čo je výrazne vyšší ako rast pomeru Delta k Alfa (odhad v rozmedzí 2,5–4,2) a alfa na už existujúce kmene (odhaduje sa v rozmedzí 1,8–2,7). Vysoký relatívny rast nemusí nevyhnutne znamenať vyššiu infekčnosť Omikrónov. Dvojkmenový model SEIR naznačuje, že rastová výhoda Omicronu môže prameniť z vyhýbania sa imunite, čo umožňuje týmto VOC infikovať uzdravených aj plne zaočkovaných jedincov. Ako sme demonštrovali v rámci modelu, vyhýbanie sa imunite je viac znepokojujúce ako zvýšená prenosnosť, pretože môže uľahčiť vypuknutie väčších epidémií.

Kľúčové slová:pandémia COVID-19; SARS-CoV-2; Omicron variant; sekvenovanie genómu; mutácia

Frederic Grabowski, Marek Kocha ´nczyk a Tomasz Lipniacki *

Inštitút základného technologického výskumu, Poľská akadémia vied, 02-106 Varšava, Poľsko;

1. Úvod

Omicron, románSARS-CoV-2Variant of Concern (VOC, Pango línia B.1.1.529, identifikátor kladu Nextstrain 21K) bol prvýkrát zozbieraný v Južnej Afrike 2. novembra 2021 (identifikačné číslo sekvencie GISAID [1]: EPI_ISL{{8} }). V porovnaní s pôvodným vírusom SARS-CoV{10}}Omicron nesie30 aminokyselinových nesynonymných substitúcií, tri malé delécie a jedna malá inzercia v spike proteíne [2]. Celkovo,Omikrónový variantmá 51 mutácií na úrovni aminokyselín a jeho najbližší známy súrodenec má 15 mutácií (prístupové ID sekvencie GISAID: EPI_ISL_622806) s iba deviatimi bežnými mutáciami, čo znamená vzdialenosť 42 mutácií od poslednej spoločný predok (na základe fylogenetického stromu generovaného Nextstrainom [3]). Dátum zberu genómu súrodenca, 13. september 2020, naznačuje viac ako rok evolúcie v izolovanom výklenku, možno v imunokompromitovanom hostiteľovi, ale na vylúčenie alebo potvrdenie existencie skrytých vetiev je potrebných viac údajov (pozri [4] na diskusiu). Línia sa začala rýchlo šíriť v provincii Gauteng v Juhoafrickej republike v novembri 2021, do konca tohto mesiaca sa blížila k fixácii v celej Južnej Afrike a spôsobila náhle epidémie v Južnej Afrike, potom v Európe a nakoniec na iných kontinentoch. Vo všetkých týchto lokalitách Omicron prekonal Delta VOC (línia B.1.617.2), ktorá v októbri 2021 predstavovala viac ako 99 percent genómov sekvenovaných v \ Európe, Severnej Amerike a Oceánii, viac ako 90 percent v Ázii a Južnej Amerike. a takmer 90 percent v Afrike.

cistamchepreimúnny

Rýchle šírenie Omicronu v Južnej Afrike s rozšírenou séroprevalenciou vyvolanou infekciou [5], ako aj v západoeurópskych krajinách, kde je zaočkovaná veľká časť populácie [6], naznačuje úniky imunity, ktoré môžu súvisieť s vysokou počet mutácií vo vírusovom spike glykoproteíne, ktorý je hlavným cieľom neutralizačných protilátok [7]. Potvrdzuje to rastúci počet (i) štúdií in vitro preukazujúcich rezistenciu Omicron na humorálnu imunitu poskytovanú vakcínou alebo už existujúcimi variantnými protilátkami vyvolanými infekciou, ako aj epidemiologickými štúdiami naznačujúcimi (ii) významne zníženú účinnosť vakcíny proti infekcia Omicronom a (iii) vyššia pravdepodobnosť reinfekcií Omicronom v porovnaní s Delta.

(i) For two mRNA-based vaccines, BNT162b2 (Pfizer) and mRNA-1273 (Moderna), Liu et al. demonstrated a >21-fold and >8.6--násobné zníženie (Omicron verzus D614G) v ID50 (infekčná dávka). V prípade dvoch vektorových vakcín, Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) a ChAdOx1 (AstraZeneca), všetky vzorky získané od pacientov bez predchádzajúcej anamnézy infekcie SARS-CoV-2 boli pod úrovňou detekcie proti Omicron [8 ]. Po troch vakcináciách homológnou mRNA bol priemerný pokles ID50 6.{12}}-krát [8]. Planas a kol. ukázali, že séra od príjemcov vakcíny BNT162b2 alebo ChAdOx1 (vzorky 5 mesiacov po kompletnej vakcinácii) sotva inhibovali Omicron. Séra od pacientov v rekonvalescencii COVID{18}} (odobraté 6 alebo 12 mesiacov po symptómoch) vykazovali nízku až chýbajúcu neutralizačnú aktivitu proti Omicron, zatiaľ čo podanie posilňovacej dávky BNT162b2, ako aj vakcinácia predtým infikovaných jedincov vyvolali anti-Omicron neutralizačná odpoveď, ale s titrami 5–31-krát nižšími ako proti Delta [9]. Zistilo sa, že Omicron VOC je 5,3–7.{32}}krát menej citlivý ako Beta VOC, keď sa testoval so vzorkami séra získanými od jedincov naočkovaných 2 dávkami mRNA-1273 [10]. Metaanalýza 24 štúdií ukázala pokles neutralizačného titra (nevýznamne odlišný medzi rôznymi vakcínami) v porovnaní s pôvodným vírusom pre predchádzajúce štyri VOC: Alfa (1{39}}násobne), Gamma (3.{101} {41}}násobok), Delta (3.{43}}násobok) a Beta (8{45}}násobok) [11]. Táto strata neutralizačnej aktivity nie je taká podstatná ako v prípade Omicronu [8]. Tieto zistenia sú v súlade s ďalšou štúdiou, ktorá ukazuje sotva detegovateľnú sérovú neutralizačnú aktivitu proti Omicronu po dvoch vakcinačných dávkach mRNA (a ešte oveľa nižšiu neutralizačnú aktivitu po "booster" dávke v porovnaní s divokým typom vírusu, ako aj Delta VOC) [ 12].

cistanche a tongkat ali

(ii) Andrews a kol. preukázali zníženie účinnosti vakcíny proti symptomatickej infekcii spôsobenej Omicronom v porovnaní s Delta [13]. Pol roka po dvojdávkovej vakcinácii ChAdOx1 bola účinnosť 42 percent proti Delte, pričom sa nepozoroval žiadny účinok proti Omi cron, ktorý sa začal 15 týždňov po druhej vakcinácii ChAdOx1. V prípade BNT162b2 bola ochrana 15 týždňov po očkovaní 63 percent proti Delta a 34 – 37 percent proti Omicron. Booster BNT162b2 zvyšuje ochranu na viac ako 93 percent proti Delta a 75 percent proti Omicron [13]. Správa od Agentúry pre zdravotnú bezpečnosť Spojeného kráľovstva potvrdzuje tieto výsledky a navyše naznačuje, že účinok mRNA „posilňovača“ proti Omicron, ale nie proti Delte, rýchlo ustupuje na približne 40 percent 10 týždňov po „posilňovacej“ dávke [14]. Tieto zistenia sú v súlade so správou z MRC Center for Global Infectious Disease Analysis, ktorá naznačuje výrazne zvýšené riziko Omicron prípadu v porovnaní s Delta pre tých, ktorí majú stav vakcíny AZ 2 plus týždne po dávke 2 (PD2), Pfizer 2 plus w PD2 , AZ 2 plus w po dávke 3 (PD3) a PF 2 plus w PD3 stavy vakcíny s pomerom rizika 1.{31}} (95 percent CI: 1,67 – 2,08), 2,68 (95 percent CI: 2,54 – 2,83) , 4,32 (95 percent CI: 3,84–4,85) a 4,07 (95 percent CI: 3,66–4,51), v tomto poradí [15].

(iii) Rovnaká správa naznačuje, že Omicron je spojený s 5,41 (95 percent CI: 4,87–6.00)-násobne vyšším rizikom reinfekcie v porovnaní s Delta [15].

Hoci všetky dôkazy sú založené na obmedzenom počte prípadov a môžu byť ovplyvnené predsudkami na úrovni populácie, možno očakávať, že pomer rizika infekcie Omicron verzus Delta je v rozmedzí 2–5 a závisí predovšetkým od konkrétnych vakcín, populácie zaočkovanej „booster“ dávkou a rezistencia po uzdravení z COVID-19.

cistanche na predaj

V tejto práci sme odhadli čas zdvojnásobenia variantu Omicron v Južnej Afrike na základe denného počtu nových prípadov COVID{0}} v dvoch najľudnatejších juhoafrických provinciách, Gauteng a KwaZulu-Natal [16]. Ďalej sme tento odhad zopakovali pre Austráliu, Veľkú Britániu, Dánsko a štát New York, štyri miesta, ktoré sa líšia v súvislosti s históriou epidémie COVID-19 a podielom výrobcov vakcín na COVID-19. Očakáva sa, že vo všetkých týchto lokalitách budú relatívne spoľahlivo hlásené nové prípady COVID{5}} a ich vírusové genómy budú sekvencované. Na základe údajov pre posledné tri miesta sme ukázali, že týždenný rast pomeru prípadov Omicron k Delta výrazne prevyšuje predchádzajúce týždenné nárasty pomeru prípadov Delta k prípadom Alfa a pomer prípadov Alfa k prípadom spôsobeným už existujúcimi kmeňov. Aby sme vylúčili skryté šírenie variantu Omicron, ktoré by mohlo potenciálne ovplyvniť vyššie uvedené odhady, použili sme na odhad dátumu divergencie kmeňa fylogenetický strom Omicron od Nextrain. Nakoniec sme použili matematický model s dvoma kmeňmi, aby sme demonštrovali, že pozorované rýchle prepuknutia kmeňa Omicron možno vysvetliť výlučne imunitným únikom, ktorý rozširuje skupinu jedincov náchylných na infekciu.

2. Materiály a metódy

2.1. Analýza založená na genómovej sekvencii

Všetky údaje použité v tejto štúdii boli získané k 9. januáru 2022. Údaje GISAID [1] zahŕňajú genómy s dátumami predloženia skôr ako 6. januára 2022. Na obrázku 1 boli týždenné prípady kmeňov Omicron, Delta a už existujúcich kmeňov odhadnuté na základe o údajoch GISAID a kumulatívnom počte prípadov COVID{7}} v Gaut eng a KwaZulu-Natal (DSFSI na Univerzite v Pretórii, pre Gauteng, tento súbor údajov bol doplnený zmenou počtu prípadov z 8099 na 605 k 23. novembru 2021 pomocou informácií z Juhoafrického národného inštitútu pre prenosné choroby (prístup NIC 9. januára 2022).

Podľa NICD je rozdiel výsledkom retrospektívneho pridania 7494 výsledkov testov na antigén. Súbor údajov použitý pre obrázok 1A, C je uvedený v doplnkovej tabuľke S1. Mobilita v mestách Gauteng a KwaZulu-Natal (obrázok 1B) bola hodnotená na základe správ o mobilite komunity COVID-19 od spoločnosti Google. Týždenné priemery boli vypočítané na základe pracovných dní. TheDátum divergencie kmeňa Omicrona rýchlosť akumulácie mutácií (obrázok 1D) boli stanovené Poissonovou regresiou za predpokladu, že priemerný počet mutácií rastie lineárne s časom.

Fylogenetický strom Omicron (s poslednou aktualizáciou 3. januára 2022) bol získaný z Nextstrain [4]; dátumy odberu vzoriek genómových sekvencií vybraných Nextstrain boli získané z GISAID. Výsledný súbor údajov sa poskytuje ako doplnková tabuľka S2. Dva zoznamy ID GISAID a zodpovedajúce potvrdenia pre všetky genómy zozbierané od 19. apríla 2021 do 2. januára 2022 v Gauteng a KwaZulu-Natal sú poskytnuté ako doplnkové tabuľky S3 a S4.

Obrázok 1. Rast a divergencia kmeňa Omicron. ( A ) Týždenné súhrnné prípady Omicron, Delta a ďalších variantov v dvoch juhoafrických provinciách Gauteng a KwaZulu-Natal. ( B ) Týždenná priemerná mobilita počas pracovného dňa v Gauteng (plné krúžky) a KwaZulu-Natal (plné trojuholníky) na pracoviskách (modrá) a maloobchodných a rekreačných strediskách (ružová). (C) Exponenciálny rast kmeňa Omicron v týždňoch 45 – 48 v roku 2021 (8. novembra – 5. decembra) v Gautengu a v týždňoch 46 – 49 v KwaZulu Natal. (D) Akumulácia mutácií kmeňa Omicron na celom svete na základe fylogenetického stromu Nextstrain. Zelená čiara ukazuje trend akumulácie mutácií určený lineárnou regresiou za predpokladu Poissonovej distribúcie počtu mutácií v danom čase. 95-percentný dôveryhodný časový interval je označený svetlozelenou farbou. Súbor údajov pre panely (A, B) je poskytnutý ako doplnková tabuľka S1; fylogenetický strom (s dátumami) je uvedený ako doplnková tabuľka S2.

Na obrázkoch 2 a 3 boli týždenné prípady kmeňov Omicron, Delta a už existujúcich kmeňov odhadnuté na základe sekvenčných údajov z GISAID a údajov o prípadoch agregovaných pôžičkami Hopkins University [17]. Súbory údajov použité pre obrázky 2 a 3 sú uvedené v doplnkovej tabuľke S5.

Čas zdvojnásobenia Omikrónu (obrázky 1C, 2B, E a 3B, E) sa odhadol pomocou log-lineárnej regresie (odhadovaného) počtu prípadov Omikrónu v exponenciálnej fáze jeho rastu. Denné nové prípady boli agregované podľa týždňov. V každej lokalite sa použilo primerané štvortýždňové obdobie okrem Austrálie, kde sa použilo šesťtýždňové obdobie.

Obrázok2. Následnosť kmeňov SARS-CoV-2 v Spojenom kráľovstve a Dánsku. (A, D) Odhadovaný počet týždenných prípadov infikovaných konkrétnym kmeňom v priebehu týždňov 2020 a 2021. (B, E) Odhadovaný počet týždenných prípadov Omicron a odhad času zdvojnásobenia založený na log-lineárnej regresii v štyroch celých týždňové obdobia (plné kruhy). (CF) Pomery týždenných prípadov vznikajúceho kmeňa k predtým dominantnému kmeňu a odhad miery rastu pomerov na základe log-lineárnej regresie v štyroch celých týždňových obdobiach (podpanely zodpovedajú tieňovaným oblastiam v príslušných paneloch (A., D )). Súbor údajov pre tento obrázok je uvedený ako doplnková tabuľka S5.

Obrázok 3. Postupnosť kmeňov SARS-CoV-2 v štáte New York a v Austrálii. (A, D) Odhadovaný počet týždenných prípadov infikovaných konkrétnym kmeňom počas týždňov 2020 a 2021. (B, E) Odhadovaný počet týždenných prípadov Omicron a odhad času zdvojnásobenia založený na log-lineárnej regresii v štyroch (Panel ( B)) a šesť (Panel (E)) celých týždňov (plné krúžky). (C, F) Pomery týždenných prípadov vznikajúceho kmeňa k predtým dominantnému kmeňu a odhad miery rastu pomerov na základe log-lineárnej regresie v štyroch celých týždňových obdobiach (podpanely zodpovedajú tieňovaným oblastiam v príslušných paneloch (A , D). Súbor údajov pre tento obrázok je poskytnutý ako doplnková tabuľka S5.

Týždenné (multiplikatívne) rýchlosti rastu pomerov vznikajúceho a už existujúceho kmeňa (obrázky 2C, F a 3C, F) boli tiež odhadnuté pomocou log-lineárnej regresie. Aby sme umožnili porovnanie medzi vznikajúcimi kmeňmi, vyberáme štvortýždňové obdobia najrýchlejšieho rastu, aby aspoň v dvoch z týchto týždňov mal vznikajúci kmeň nižší počet ako už existujúce. Toto dodatočné kritérium zabezpečuje, že analyzované obdobie zachytáva vznik nového kmeňa. Používame konvenciu podávania správ, v ktorej týždenná (multiplikatívna) rýchlosť rastu dvoch znamená zdvojnásobenie pomeru medzi kmeňom a kmeňom každý týždeň.

2.2. Matematické modelovanie

Matematický model bol formulovaný ako rozšírený model vnímavý – vystavený – infekčné – zotavený (SEIR) doplnený o očkovaný (V) kompartment. Predpokladali sme, že latentná perióda bola rovnaká ako inkubačná doba a bola rozdelená podľa Erlanga s parametrom tvaru m=6 (ktorý sa v štruktúre modelu odráža zahrnutím šiestich exponovaných podkomôr) a priemerom 1/ σ=3 dní. Priemerná doba infekčnosti je 1/=3 dní (takéto krátke obdobie odráža predpoklad, že jedinci s potvrdenou infekciou sú rýchlo izolovaní a potom nemôžu infikovať vnímavých jedincov). Vyliečení jedinci sa stanú náchylnými vo výške=1 $/rok.

Vnímaví jedinci sú očkovaní rýchlosťou ν=2/rok a ich imunita vyvolaná vakcínou klesá rýchlosťou $ (rovnakou ako rýchlosť prechodu z obnoveného do vnímavého kompartmentu). Uvažujeme o dvoch modelových variantoch – pozri obrázok 4A, B. V modeli A existuje jeden súbor jedincov náchylných na Delta aj Omicron, zatiaľ čo v modeli B sú dve ďalšie oddelenia jedincov, ktoré sú náchylné buď len na Delta, alebo len Omikrón, a ktoré sú napájané s regenerovaným post-Omikronom alebo post-Delta regenerovaným, v danom poradí, rýchlosťou π=1,5/rok. Z týchto dvoch dodatočných citlivých kompartmentov sú prechody do kompartmentu jedincov citlivých na Delta aj Omicron (v sadzbe $ ). Týmto spôsobom zohľadňujeme jediné čiastočné prekrytie recipročnej postinfekčnej ochrany. V modeli A je prenosnosť Omicron 4-krát vyššia ako v prípade Delta, zatiaľ čo v modeli B je prenosnosť Omicron a Delta rovnaká, ale v dôsledku špecifického výberu parametrov prechodu je agregovaný súbor jednotlivcov Vnímavosť na Omicron je štvornásobne vyššia ako u jedincov vnímavých na Delta v rovnovážnom stave pred objavením sa Omikronu. Model B je symetrický vzhľadom na oba kmene; avšak zahrnutím dodatočného prechodu z očkovaného kompartmentu do kompartmentu jedincov vnímavých len na Omicron (v rýchlosti π), pripočítame rýchlejšie ubúdanie postvakcinačnej imunity voči Omicronu.

Dynamika modelu je riadená systémom obyčajných diferenciálnych rovníc (18 ODR v modeli A, 20 ODR v modeli B). ODE môžu byť jednoznačne odvodené, za predpokladu kinetiky hromadného pôsobenia, na základe modelových schém na obrázkoch 4A, B a parametrizované s kinetickými rýchlosťami uvedenými na obrázku 4C. V prvý deň znázornený na obrázku 4D–G, keď je systém v rovnováhe s Deltou, je pôsobeniu Omicronu vystavený iba jeden jedinec (v populácii 106 jedincov). Ako je ďalej zdôraznené vo výsledkoch, počiatočná exponenciálna fáza prepuknutia Omicron je v rámci oboch modelov takmer identická.

Obrázok 4. Dva COVID-19 dvojkmeňové modely SEIR s očkovaním. (A) Schéma modelu A, v ktorom je prenosnosť Omikrónu (O) štvornásobne vyššia ako u Delta (∆) a oba kmene majú spoločnú skupinu vnímavých jedincov (10 percent simulovanej populácie v pred- Omikrónový ustálený stav). (B) Schéma modelu B, v ktorom je prenosnosť Omicron (O) a Delta (∆) rovnaká, ale agregovaný súbor jedincov náchylných na Omicron je štvornásobne vyšší ako na Delta (40 percent oproti 10 percentám simulovaná populácia v pred-Omikrónovom rovnovážnom stave). Základné úpravy vzhľadom na Model A sú zobrazené modrou farbou. (C) Hodnoty rýchlostných parametrov oboch modelov. Parametre špecifické pre jednotlivé varianty modelu sú modré. (D) Počiatočná dynamika dynamiky Omicron v oboch modeloch ukazuje podobný rast a rovnaký čas zdvojnásobenia v 4-týždňovom časovom okne v počiatočnej exponenciálnej fáze epidémie, ale nie v neskorších časových bodoch. (E) Pomer nových denných prípadov Omicron k Delta a rýchlosť jeho rastu v oboch modeloch. (F) Dynamika prepuknutia infekcií Omicron v modeli A (G).

3. Výsledky

3.1. Divergencia a rast kmeňa Omicron v Južnej Afrike

Delta VOC sa stal dominantným variantom v Gauteng a KwaZulu-Natal v júni 2021, čo spôsobilo vlnu epidémie, ktorá vyvrcholila začiatkom júla 2021 v Gautengu a koncom augusta 2021 v KwaZulu-Natal, obrázok 1A. Počet prípadov Omicron (alebo iného variantu) sa odhadol vynásobením týždenného počtu celkových potvrdených prípadov COVID{6}} podielom genómov Omicron (alebo iného variantu) medzi všetkými zozbieranými genómami v danom týždni (pozri doplnkovú tabuľku S1). Medzi júlom a októbrom 2021 v Gautengu a v septembri a októbri v KwaZulu-Natal týždenný počet prípadov COVID{10}} klesal napriek tomu, že nedošlo k výraznému zníženiu mobility obyvateľstva na pracoviskách a maloobchodných a rekreačných strediskách (obrázok 1B). Výskyt variantu Omicron spôsobil nedávne rýchle epidémie v oboch uvažovaných provinciách (obrázok 1A). Na obrázku 1C ukazujeme exponenciálny rast prípadov variantu Omicron v týždňoch 45 – 48 v roku 2021 (8. novembra – 5. decembra) v Gautengu a v týždňoch 46 – 49 v Kwazulu-Natal. Táto metóda, na rozdiel od analýzy len podielu nových kmeňových genómov [18], nám umožnila sledovať rast Omikrónu po jeho fixácii v 47.–48. týždni v roku 2021. Čas zdvojnásobenia Omikrónu, odhadnutý na základe log-lineárnej regresie počet týždenných prípadov v štvortýždňových obdobiach sa rovná 3,3 dňom (95 percent CI: 3,2–3,4 dňa) v Gauteng a 2,7 dňom (95 percent CI: 2,7–3,3 dňa) v KwaZulu-Natal.

Log-lineárna regresia naznačuje, že exponenciálny rast Omicronu začal v Gautengu okolo 11. októbra 2021; počiatočný epidemický rast je však vysoko stochastický a môže byť silne narušený superšíriteľmi v kaskáde infekcií [19]. Profil akumulácie mutácií na obrázku 1D naznačuje, že kmeň Omicron sa začal rozchádzať medzi 6. októbrom a 29. októbrom 2021 (95 percent CrI), pri priemernej miere akumulácie mutácií rovnajúcej sa 0.33/ týždeň (95 percent CrI: 0,26–0,40 za týždeň). To je menej ako priemerná (globálna) miera akumulácie mutácie SARS-CoV-2, ktorá sa rovná približne 0,45/týždeň (na základe odhadu Nextstrain [3] k 15. januáru 2021 [20]). Predpoklad vyššej miery mutácií by priniesol neskorší dátum divergencie.

3.2. Následnosť variantov obáv SARS-CoV-2

Na obrázku 2 analyzujeme dynamiku epidémií COVID-19 poháňaných Omikronom v Spojenom kráľovstve a Dánsku a porovnávame ich s prepuknutiami, ktoré tam spôsobili dve predchádzajúce VOC, Alpha a Delta. V oboch týchto krajinách variant Alpha prekonal už existujúce kmene, čím sa priblížil k fixácii, a potom bol prekonaný variantom Delta, ktorý sa tiež priblížil fixácii; v decembri 2021 sa Omicron stal dominantným kmeňom (obrázok 2A, D). Čas zdvojnásobenia Omicronu odhadujeme na 2,4 a 2.{27}} dní v Spojenom kráľovstve a v Dánsku na základe jeho takmer exponenciálneho rastu v 4-týždňovom období od 22. novembra do 19. decembra 2021 2B, E. Krátky čas zdvojnásobenia Omicronu je na rovnakej úrovni ako jeho rýchly zisk dominancie nad Delta VOC. V uvažovanom 4-týždňovom období sa pomer Omicron: Delta zvyšuje exponenciálne s týždennou mierou rastu 8,1 v Spojenom kráľovstve a 10,2 v Dánsku. Je to rýchlejšie ako predchádzajúci rast pomeru Delta:Alfa, ktorý sa odhaduje na 3,2 v Spojenom kráľovstve a 4,2 v Dánsku, a oveľa rýchlejší ako rast Alfa vzhľadom na už existujúce kmene, ktorý bol 2,7 v Spojenom kráľovstve a 2,0 v Dánsku. Všetky údaje použité na obrázku 2 sú uvedené v doplnkovej tabuľke S5.

Na obrázku 3 analogicky analyzujeme ohniská spôsobené Omikronom v štáte New York a Austrálii a opäť ich porovnávame s ohniskami spôsobenými dvoma predchádzajúcimi VOC, Alpha a Delta. V štáte New York prišiel variant Alpha počas záverečnej fázy druhej vlny a následne spôsobil výrazný, ale relatívne mierny nárast prípadov. Potom ju prekonala Delta, ktorá spôsobila tretiu vlnu epidémie a rýchlo dosiahla fixáciu. V Austrálii bolo v dôsledku prísnych blokád a prísnych pravidiel na hraniciach pred variantom Delta relatívne málo prípadov COVID-19. V oboch regiónoch sa Omicron stal dominantným variantom do jedného mesiaca po jeho prvej detekcii (obrázok 2A, D). Čas zdvojnásobenia Omicronu odhadujeme na 2,5 a 3.0 dní v štáte New York a Austrálii (obrázok 2B, E). V uvažovanom 4-týždňovom období sa zistilo, že pomer Omikrón/Delta rástol exponenciálne s týždenným tempom 7,7 v štáte New York a 7,2 v Austrálii. To je výrazne vyššie ako rýchlosť rastu Delta/Alpha a Alpha/preexistujúcich kmeňov v štáte New York, odhadovaná na 2,5 a 1,8. Všetky údaje použité na obrázku 3 sú uvedené v doplnkovej tabuľke S5.

3.3. Dvojvrstvový matematický model

Aby sme potvrdili, či pozorovaný rýchly nárast prípadov Omicron, ktoré vytláčajú Deltu, možno pripísať vyhýbaniu sa imunite, ako to široko naznačujú odkazy citované v úvode, analyzovali sme dva varianty matematického modelu pandémie COVID{0}} (obrázok 4). V modeli A (obrázok 4A) je prenosnosť Omicronu štvornásobne vyššia ako u Delta a oba kmene zdieľajú spoločnú skupinu vnímavých jedincov. V modeli B (obrázok 4B) je prenosnosť Omicron a Delta rovnaká, ale v rovnovážnom stave pred objavením sa Omicronu je agregovaný súbor jedincov vnímavých na Omicron štvornásobne vyšší ako jedincov vnímavých na Delta. Modely boli štruktúrované a parametrizované (obrázok 4C) tak, že čas zdvojnásobenia prípadov Omicron v oboch modeloch sa rovná 2,5 dňa (obrázok 4D), čo leží zhruba v strede rozsahu časov zdvojnásobenia pozorovaných v šiestich geografických lokalitách, o ktorých sa uvažovalo predtým. . Okrem toho pomer nových prípadov Omicron k novým prípadom Delta je v oboch modeloch zhodný a rovná sa 6,9 dňa (obrázok 4E), čo je len o niečo menej ako v štyroch lokalitách, pre ktoré bol tento pomer stanovený.

Napriek tomu, že majú nerozlíšiteľné počiatočné exponenciálne fázy, v neskorších časových bodoch tieto dva modely vykazujú odlišné trajektórie, ktoré sa výrazne líšia, pokiaľ ide o vrchol počtu denných nových prípadov Omicron. Podľa modelu so zvýšenou prenosnosťou Omikrónu (model A) je maximálny počet nových denných prípadov pod 1 percentom populácie (obrázok 4F). V modeli so zvýšeným počtom jedincov náchylných na Omicron (model B) trvá počiatočná fáza exponenciálneho rastu dlhšie, čo prispieva k oddialeniu a, čo je najdôležitejšie, k zvýšeniu tohto maxima nad 3 percentá populácie (obrázok 4G).

kde kúpiť cistanche

4. Diskusia

Preukázali sme exponenciálny rast kmeňa Omicron v juhoafrických provinciách Gauteng a KwaZulu-Natal v štvortýždňovom období počínajúc 8. a 15. novembrom 2021, pričom časy zdvojnásobenia sa rovnali 3,3 dňa (95 percent CI:3.2-3.4 dní) a 2,7 dní (95 percent C:2.3-3.3 dní). Na základe profilu akumulácie mutácií sme zistili, že kmeň Omicron sa začal rozchádzať medzi 6. októbrom a 29. októbrom 2021, čo sa zhoduje s dátumom navrhnutým log-lineárnou regresiou počtu týždenných prípadov v prvej postihnutej provincii Gauteng,11 Október 2021. Nepozorované rozpätie pred októbrom 2021 by znamenalo, že miera rastu kmeňa je nižšia, ako sa odhaduje na základe exponenciálnej miery rastu v analyzovanom štvortýždňovom období v Gautengu.

Pred vypuknutím Omicron bol variant Delta dominantným kmeňom v Gauteng a KwaZulu-Natal a v septembri a októbri epidémia COVID-19 ustupovala bez výrazného zníženia mobility, čo naznačuje, že populácia týchto provincií mohla dosiahnuť prechodná stádová imunita voči variantu Delta. Imunita na úrovni populácie bola zjavne prekonaná variantom Omicron. Potenciál Omicronu vytvárať rýchle epidémie bol potvrdený analýzou jeho šírenia v Spojenom kráľovstve, Dánsku, štáte New York a Austrálii. V týchto lokalitách bol čas zdvojnásobenia spoločnosti Omicron v rozsahu 2.0–3.0 dní. Okrem toho, na základe relatívne vysokého počtu sekvenovaných genómov odobratých v týchto lokalitách sme odhadli týždenný rast pomeru Omicron k Delte v rozmedzí 7,2 – 10,2, čo je značne vyšší ako rast pomeru Delta k Alfa. (odhaduje sa, že je v rozmedzí 2,5–4,2) a alfa k už existujúcim kmeňom (odhaduje sa, že je v rozmedzí 1,8–2,7). Tieto zistenia sú v súlade s pozorovanou schopnosťou Omicronu infikovať očkovaných a uzdravených jedincov, čo mu dáva prirodzenú výhodu oproti Delte [15].

Pozoruhodné je, že k epidémii Alfa došlo v zime 2020/2021, keď bol podiel zaočkovaných jedincov veľmi nízky. Na druhej strane, zníženie účinnosti vakcíny pre Delta vo vzťahu k Alpha [11,21] bolo podstatne nižšie ako v prípade Omicron vo vzťahu k Delta [15]. To naznačuje, že na rozdiel od Omicron sa varianty Alpha a Delta stávajú prechodne dominantnými hlavne kvôli ich vyššej infekčnosti a nie kvôli výraznému imunitnému úniku. V šiestich uvažovaných lokalitách sa zistilo, že čas zdvojnásobenia spoločnosti Omicron je v rozsahu 2,0 – 3,3 dňa, čo je porovnateľné s časmi zdvojnásobenia počas prvého vypuknutia pandémie COVID-19 na jar 2020. čas zdvojnásobenia sa odhadoval na 1.{12}} až 2,88 dňa pre Čínu, Taliansko, Francúzsko, Nemecko, Španielsko, Spojené kráľovstvo, Švajčiarsko a štát New York [19]. Tu bol zistený týždenný rast pomeru Omicron k Delte v rozmedzí 7,2–10,2, čo je podstatne vyššie ako predchádzajúce pomery Alfa a Delta v časoch, keď získavali dominanciu. Tieto zistenia silne naznačujú, že Omicron prekoná Deltu a stane sa (prechodne) dominantným kmeňom.

Omicron akumuloval viac ako 30 mutácií vo svojom spike proteíne, s 15 substitúciami len v doméne viažucej receptor (RBD, zvyšky 319–541) [2]. Predpokladá sa, že mnohé z týchto mutácií RBD znižujú účinnosť neutralizačných protilátok [22], čo je v súlade s rastúcimi dôkazmi, že Omicron má niekoľkonásobne zvýšenú schopnosť infikovať očkovaných aj uzdravených jedincov, ako sa uvádza v úvode. Naša analýza dynamiky COVID-19 založená na matematickom modeli jasne demonštruje dva body relevantné pre počiatočnú fázu prepuknutia. Po prvé, ak sa analyzujú len hrubé epidemiologické údaje, v prvých týždňoch prepuknutia môže byť imunitný únik nerozoznateľný od zvýšenej prenosnosti. Po druhé, schopnosť rozlíšiť medzi týmito dvoma scenármi na základe tangenciálnych dôkazov podporujúcich vyhýbanie sa imunite má kľúčový význam pre predpovedanie vplyvu nového kmeňa na dlhodobú dynamiku epidémie. Imunitný únik sa týka viac ako zvýšenej prenosnosti, pretože vyhýbanie sa ochrane poskytovanej očkovaním alebo infekciou predchádzajúcim variantom (variantmi) spôsobuje, že významná časť populácie je náchylná na nový variant, čo podporuje väčšie prepuknutia. Tieto epidémie môže byť ťažké potlačiť blokádami kvôli zvyšujúcej sa únave z blokovania, ale v prípade Omicron pravdepodobne nebude mať za následok proporcionálne vysoký počet úmrtí, ako naznačujú skoré odhady úmrtnosti súvisiacej s Omicronom [5,23].

Referencie

1 Shu, Y.; McCauley, J. GISAID: Globálna iniciatíva o zdieľaní všetkých údajov o chrípke – od vízie po realitu. Eurosurveillance 2017, 22, 30494. [CrossRef] [PubMed]

2. Dôsledky ďalšieho vzniku a šírenia SARS-CoV-2 B.1.1.529 Variant obáv (Omicron) pre EÚ/EHP – prvá aktualizácia.

3. Hadfield, J.; Megill, C.; Bell, SM; Huddleston, J.; Potter, B.; Callender, C.; Sagulenko, P.; Bedford, T.; Neher, RA Nextstrain: Sledovanie vývoja patogénov v reálnom čase. Bioinformatika 2018, 24, 4121–4123. [CrossRef] [PubMed]

4. Kupferschmidt, K. Odkiaľ sa vzal „divný“ Omicron? Science 2021, 374, 1179. [CrossRef] [PubMed]

5. Madhi, SA Juhoafrická populačná imunita a ťažký Covid-19 s variantom Omicron. medRxiv 2021. [CrossRef]

6. Ritchie, H.; Mathieu, E.; Rodés-Guirao, L.; Appel, C.; Giattino, C.; Ortiz-Ospina, E.; Hasell, J.; Macdonald, B.; Beltekian, D.; Roser, M. Coronavirus Pandemic (COVID-19). 2020.

7. Greaney, AJ; Loes, AN; Crawford, KHD; Starr, TN; Malone, KD; Chu, HY; Bloom, JD Komplexné mapovanie mutácií vo väzbovej doméne SARS-CoV-2 receptora, ktoré ovplyvňujú rozpoznávanie polyklonálnymi protilátkami ľudskej plazmy. Bunkový hostiteľský mikrób 2022, 29, 463–476.e6. [CrossRef] [PubMed]

8. Liu, L.; Iketani, S.; Guo, Y.; Chan, JF; Wang, M.; Liu, L.; Luo, Y.; Chu, H.; Huang, Y.; Nair, MS; a kol. Únik nápadnej protilátky, ktorý sa prejavuje omikrónovým variantom SARS-CoV-2. Príroda 2021, 1.–8. [CrossRef] [PubMed]

9. Planas, D.; Saunders, N.; Maes, P.; Benhassine, FG; Planchais, C.; Papagáj, F.; Staropoli, I.; Lemoine, F.; Pere, H.; Voyeur, D.; a kol. Značný únik SARS-CoV-2 variantu Omicron k neutralizácii protilátok. bioRxiv 2021. [CrossRef]

10. Doria-Rose, NA; Shen, X.; Schmidt, SD; O'Dell, S.; McDaniel, C.; Feng, W.; Tong, J.; Eaton, A.; Magliano, M.; Tang, H.; a kol. Booster mRNA-1273 Posilňuje SARS-CoV-2 Omikrónovú neutralizáciu. medRxiv 2021. [CrossRef]

11. Cromer, D.; Stein, M.; Reynaldi, A.; Schlub, TE; Wheatley, AK; Juno, JA; Kent, SJ; Triky, JA; Khoury, DS; Davenport, MP Titre neutralizačných protilátok ako prediktory ochrany proti variantom SARS-CoV-2 a vplyv posilnenia: metaanalýza. Lancet Microbe 2021, 3, e52–e61. [CrossRef]

12. Garcia-Beltran, WF; Denis, KJS; Hoelzemer, A.; Lam, EC; Nitido, AD; Sheehan, ML; Berrios, C.; Ofoman, O.; Chang, CC; Hauser, BM; a kol. Posilňovače vakcíny proti COVID-19 založené na mRNA vyvolávajú neutralizačnú imunitu proti variantu SARS-CoV-2 Omicron. Cell 2022. [CrossRef] [PubMed]

13. Andrews, N.; Stowe, J.; Kirsebom, F.; Toffa, S.; Rickard, T.; Gallagher, E.; Gower, C.; Kall, M.; Groves, N.; O'Connell, AM; a kol. Účinnosť vakcín COVID{1}} proti variantu Omicron (B.1.1.529), ktorý vyvoláva obavy. medRxiv 2021. [CrossRef]

14. SARS-CoV-2 Varianty obáv a varianty, ktoré sú predmetom vyšetrovania v Anglicku Technický brífing 33.

15. Správa 49: Rast, distribúcia populácie a imunitný únik Omikronu v Anglicku.

16. Marivate, V.; Combring, HM Použitie dostupných údajov na informovanie o prepuknutí COVID-19 v Južnej Afrike: prípadová štúdia. Data Sci. J. 2020, 19, 1–7. [CrossRef]

17. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Interaktívny webový informačný panel na sledovanie COVID-19 v reálnom čase. Lancet Infect. Dis. 2020, 20, 533–534. [CrossRef]

18. Grabowski, F.; Preibisch, G.; Gizi ´ski, S.; Kocha ´nczyk, M.; Lipniacki, T. SARS-CoV-2 Variant znepokojenia 202012/01 má dvojnásobnú replikačnú výhodu a získava, pokiaľ ide o mutácie. Vírusy 2021, 13, 392. [CrossRef] [PubMed]

19. Kocha ´nczyk, M.; Grabowski, F.; Lipniacki, T. Udalosti superšírenia spustili fázu exponenciálneho rastu COVID-19 s R0 vyšším, ako sa pôvodne odhadovalo. R. Soc. Otvorte Sci. 2020, 7, 200786. [CrossRef] [PubMed]

20. Hodiny ďalšieho napätia. Dostupné online: https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global?l=hodiny (prístup 15. januára 2021).

21. Bernal, JL; Andrews, N.; Gower, C.; Gallagher, E.; Simmons, R.; Thelwall, S.; Julia, S.; Elise, T.; Natalie, G.; Gavin, D.; a kol. Účinnosť vakcín Covid-19 proti variantu B.1.617.2 (Delta). N. Engl. J. Med. 2021, 385, 585–594. [CrossRef] [PubMed]

22. Callaway, E.; Ledford, H. Aký zlý je Omicron? Čo vedci zatiaľ vedia. Príroda 2021, 600, 197–199. [CrossRef] [PubMed]

23. Leonard, JA; Hong, VX; Patel, MM; Kahn, R.; Lipsitch, M.; Tart of, SY Klinické výsledky medzi pacientmi infikovanými Omicron (B.1.1.529) variantom SARS-CoV-2 v južnej Kalifornii. medRxiv 2022. [CrossRef]