Tri prípady liečby Nivolumabom plus Ipilimumab u hemodialyzovaných pacientov s metastatickým karcinómom obličkových buniek

Abstraktné.

Pozadie: Hoci štúdia CheckMate 214 potvrdila účinnosť kombinovanej liečby nivolumabom a ipilimumabom pri pokročilom alebo metastatickom karcinóme obličky (mRCC), jej bezpečnosť a účinnosť u pacientov v konečnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) na hemodialýze zostáva nepreskúmaná. Kazuistika: Všetci pacienti boli muži a podstúpili liečbu mRCC s parciálnou nefrektómiou alebo nefrektómiou. Mali ESRD a podstupovali hemodialýzu. Prípady 1 a 2 ukázali metastázy lymfatických uzlín a pľúc po počiatočnom chirurgickom zákroku a dostali liečbu nivolumab-ipilimumab.

Prípad 1 mal adrenálnu insuficienciu 3. stupňa po štyroch cykloch, ktorá bola kontrolovaná steroidmi. Prípad 2 nezaznamenal nežiaduce udalosti. Obidve boli dobre kontrolované s úplnou (CR) alebo čiastočnou odpoveďou (PR). Prípad 3 trpel lokálnou recidívou po nefrektómii a dostal kombinovanú liečbu. Po troch cykloch sa vyskytla adrenálna insuficiencia 3. stupňa a veľkosť nádoru sa výrazne nezmenila. Záver: Kombinovaná liečba nivolumabom a ipilimumabom môže účinne liečiť pacientov s mRCC s ESRD podstupujúcich hemodialýzu.

Liečba metastatického karcinómu obličkových buniek (mRCC) sa významne zmenila s príchodom inhibítorov imunitných kontrolných bodov (ICI). U pacientov klasifikovaných ako pacienti so stredným a nízkym rizikom podľa International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (1), kombinovaná liečba nivolumabom a ipilimumabom ponúka výrazne vyššiu mieru celkového prežitia (OS) ako sunitinib, ako sa ukázalo v štúdii CheckMate 214 (2) . Táto klinická štúdia však vylúčila pacientov s ESRD podstupujúcich hemodialýzu. Výskyt RCC u hemodialyzovaných pacientov je vyšší ako v bežnej populácii (3). Okrem toho sa s pacientmi s mRCC častejšie stretávame v reálnej klinickej praxi. Pre pacientov s mRCC podstupujúcich hemodialýzu však chýbajú zavedené stratégie liečby.

Tu uvádzame zistenia od troch pacientov s mRCC podstupujúcich hemodialýzu liečených kombinovanou terapiou nivolumab-ipilimumab.

S progresiou ochorenia obličiek sa môžu objaviť nasledujúce príznaky. Nevoľnosť a vracanie, svalové kŕče, strata chuti do jedla, opuch nôh a členkov, suchá koža, svrbenie, dýchavičnosť, nespavosť, príliš veľa alebo príliš málo močenia. Tieto príznaky sa zvyčajne vyskytujú v neskoršom štádiu, hoci sa môžu vyskytnúť aj pri iných ochoreniach. V našom výskume sme zistili, že Cistanche dokáže liečiť chronické ochorenie obličiek. Cistanche obsahuje množstvo účinných látok, ako atraktylid, lycium, adenozín, adenín, deoxyadenozín atď. Tieto zložky dokážu regulovať funkciu imunitného systému, antioxidačné, protizápalové a iné účinky na dosiahnutie efektu pri liečbe chronického ochorenia obličiek .

Kliknite, kedy chcete vziať cistanche

Správa o prípade

Charakteristiky a výsledky liečby troch pacientov sú zhrnuté v tabuľke I.

Prípad 1. 70-ročnému mužovi bol diagnostikovaný nádor pravej obličky počas skríningového ultrazvukového vyšetrenia brucha a bol poslaný do našej nemocnice na ďalšie vyšetrenie. Mal 4. štádium chronického ochorenia obličiek (CKD) v dôsledku sklerózy obličiek. Vylepšená počítačová tomografia (CT) odhalila podozrivý RCC s priemerom 55 mm lokalizovaný v hornom póle pravej obličky. V auguste 2018 podstúpil roboticky asistovanú parciálnu nefrektómiu. Patologické nálezy odhalili RCC z jasných buniek, pT1b a negatívny chirurgický okraj. Kontrolné CT v septembri 2019 ukázalo metastázu na koži chrbta a následne bola vykonaná metastazektómia. Patologická diagnóza bola metastatický RCC. Metastázy do paraaortálnych lymfatických uzlín (LN) sa vyskytli v decembri 2019 a metastázy v pľúcach boli pozorované vo februári 2020. Jeho funkcia obličiek sa zhoršila a v apríli 2020 bola zahájená hemodialýza.

Kvôli zväčšeniu LN a pľúcnych metastáz bol v máji 2020 liečený nivolumabom (240 mg) plus ipilimumabom (1 mg/kg) každé 3 týždne na IMDC so stredným rizikom mRCC. 1A) a pľúcne lézie vykazovali CR.

Následne sa podľa Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verzie 5.0 vyskytla centrálna adrenálna insuficiencia 3. stupňa, čo je imunitne podmienená nežiaduca udalosť (irAE). Adrenálna insuficiencia bola kontrolovaná perorálnymi steroidmi. Liečil sa nivolumabom (480 mg) každé 4 týždne. Opakovane trpel nedostatočnosťou nadobličiek v dôsledku infekcie močových ciest. Preto bola liečba nivolumabom prerušená. Choroba však zostáva pod kontrolou a jeho stav CR zostal sedem mesiacov po vysadení nivolumabu.

Prípad 2. Do našej nemocnice bol odoslaný 63-ročný muž pre bilaterálne nádory obličiek diagnostikované pomocou pravidelného zvýšeného CT. Od roku 1994 podstupoval hemodialýzu pre ESRD pre chronickú glomerulonefritídu. Ľavá laparoskopická nefrektómia bola vykonaná v apríli 2011 a pravá nefrektómia bola vykonaná v júni 2011. Patologický nález ukázal papilárny RCC (pT1a) na ľavostrannom a svetlobunkovom RCC ( pT1a) vpravo; oba chirurgické okraje boli negatívne.

Po operácii pacient prerušil návštevy nemocnice. V septembri 2020 navštívil našu nemocnicu s pľúcnymi a LN metastázami diagnostikovanými na CT v udržiavacej dialyzačnej nemocnici. Pre mRCC so stredným rizikom IMDC bol liečený nivolumabom (240 mg) a ipilimumabom (1 mg/kg) každé 3 týždne. Pľúcne a LN metastázy sa zmenšili vo veľkosti (PR) bez akýchkoľvek nežiaducich účinkov (obrázok 1B). Po 4 cykloch kombinovanej liečby sa liečba nivolumabom začala každé 4 týždne. Doteraz dostal päť cyklov nivolumabu. Jeho rast nádoru zostáva kontrolovaný stavom PR a do napísania tejto správy neboli zaznamenané žiadne nežiaduce udalosti.

Prípad 3. 40-ročný muž podstupoval hemodialýzu pre konečné štádium renálneho ochorenia (ESRD), ktorého etiológia nebola známa, od roku 2008. V inej nemocnici podstúpil laparoskopickú nefrektómiu cystického nádoru ľavej obličky v roku 2018 a počas operácie došlo k prasknutiu obličkovej cysty. Patologická diagnóza bola RCC z jasných buniek (pT1a) a chirurgický okraj bol negatívny. Následné CT v decembri 2019 odhalilo masy mäkkých tkanív v ľavom retroperitoneálnom priestore.

Tieto nádory sa do januára 2021 zväčšili a bol poslaný na liečbu do našej nemocnice. Liečba nivolumabom (240 mg) a ipilimumabom (1 mg/kg) začala každé 3 týždne pre mRCC so stredným rizikom IMDC. Po troch cykloch kombinovanej terapie bol prijatý na pohotovosť pre vysokú horúčku a únavu. Pri ďalšom vyšetrení bola diagnostikovaná centrálna adrenálna insuficiencia 3. stupňa a pacient dostal steroidnú liečbu. Veľkosť lokálne recidivujúcich nádorov sa významne nezmenila, čo naznačuje stabilné ochorenie (SD). Po kontrole adrenálnej insuficiencie steroidmi sme začali s monoterapiou nivolumabom (480 mg/4 týždne). Bol liečený tromi cyklami nivolumabu a dosiahol stav SD bez ďalších AE.

Diskusia

Štúdia CheckMate 214 v roku 2018 preukázala účinnosť liečby prvej línie kombinovanou liečbou nivolumabom a ipilimumabom pri pokročilom alebo metastatickom RCC z jasných buniek. Kombinovaná liečba môže byť užitočná aj pri RCC s nepriehľadnými bunkami (4), dokonca aj so srdcovými metastázami (5). Na rozdiel od toho kombinovaná liečba papilárneho RCC mala vysokú mieru progresívneho ochorenia (PD) a horšie prežívanie bez progresie ako prežívanie RCC z jasných buniek (6). Obe štúdie však vylúčili hemodialyzovaných pacientov. Preto neexistuje žiadna zavedená liečebná stratégia pre pacientov s mRCC s ESRD podstupujúcich hemodialýzu.

Existuje niekoľko kazuistík pacientov s ESRD s mRCC liečených pomocou ICI. 68-ročný muž s mRCC, ktorý bol hemodialýzovaný 20 rokov, mal údajne kontrolované ochorenie s dlhodobým užívaním nivolumabu bez imunitne podmienených nežiaducich udalostí (irAE) po tom, čo bol sunitinib považovaný za neúčinný (7). V inom prípade, u 77-ročného muža s mRCC podstupujúceho hemodialýzu, sa ako liečba štvrtej línie použil nivolumab. Dva týždne po začatí liečby nivolumabom utrpel respiračné zlyhanie a vyžadoval intubáciu. Jeho prípad bol považovaný za pseudoprogresiu nádoru a jeho stav sa zlepšil antibiotikami a diurézou, čo umožnilo extubáciu po 2 dňoch. Osem mesiacov po začatí liečby nivolumabom rakovina pacienta dosiahla stav PR (8). Cavalcante a kol. zaznamenali dva prípady hemodialyzovaných pacientov s metastatickým melanómom liečených ipilimumabom (9).

Hoci sa objavilo svrbenie 1. stupňa, liečba ipilimumabom pomohla v prvom prípade dosiahnuť stav PR av druhom prípade sa dosiahol stav CR s bulóznym pemfigoidom 3. stupňa. Povedalo sa, že irAE boli spojené s prognózou pacientov s ICI liečenými mRCC. Okrem toho pacienti s irAE mali významne dlhšie OS a prežívanie bez progresie ako pacienti bez (10).

V našom prípade bol nádor dobre kontrolovaný u každého pacienta so stavom CR, PR alebo SD. Pretože naše prípady boli jasné bunkové alebo papilárne RCC, účinnosť kombinovanej terapie u pacientov so získaným cystickým ochorením spojeným s RCC, ktoré sa vyskytli aj u hemodialyzovaných pacientov, bola nejasná. Okrem toho musíme vziať do úvahy, že miestne špecifické odpovede na nivolumab sa môžu líšiť v závislosti od orgánu, ktorý metastázoval (11).

Pokiaľ však ide o nežiaduce udalosti, dvaja z troch pacientov trpeli centrálnou adrenálnou insuficienciou 3. stupňa, ktorá bola kontrolovateľná pomocou liečby steroidmi. Nedostatočnosť nadobličiek sa u prvého pacienta opakovala v dôsledku infekcií.

Systematický prehľad literatúry zistil, že pacienti, ktorí dostávali kombinované ICI, mali vyšší výskyt adrenálnej insuficiencie ako pacienti, ktorí dostávali ICI v monoterapii (12-14). Tento prehľad sa však nezaoberal prípadmi hemodialyzovaných pacientov. Niekoľko pacientov s centrálnou adrenálnou insuficienciou vyvolanou ipilimumabom údajne potrebuje pokračovať v liečbe steroidmi z dôvodu pretrvávajúcej centrálnej adrenálnej insuficiencie (15). Pacienti s ESRD môžu mať vyšší výskyt infekcií ako bežná populácia z dôvodu získanej imunitnej nedostatočnosti (16) a steroidy môžu ďalej zvyšovať riziko infekcií (17). Vzhľadom na tieto pozorovania majú hemodialyzovaní pacienti pri užívaní steroidov značné riziko infekcií.

Na základe zistení nášho prípadu sa predpokladalo, že infekcie vyvolali relatívnu nedostatočnosť nadobličiek, ako v našom prvom prípade. U pacientov podstupujúcich hemodialýzu a užívajúcich kombinované ICI môžu infekcie alebo akýkoľvek stres vyvolať relatívnu nedostatočnosť nadobličiek. Porovnanie AE u hemodialyzovaných pacientov však zostáva náročné kvôli obmedzenému počtu kazuistík.

Hemodialyzovaní pacienti, ktorí dostávajú steroidy kvôli irAE, musia byť starostlivo sledovaní. Kombinovaná liečba nivolumabom a ipilimumabom u pacientov s mRCC s ESRD môže pomôcť efektívne zvládnuť ochorenie.

Záver

Uviedli sme prípady troch pacientov s mRCC podstupujúcich hemodialýzu liečených kombinovanou terapiou nivolumab-ipilimumab. Domnievame sa, že včasná detekcia irAE a správna liečba sú kritické, najmä u hemodialyzovaných pacientov liečených kombinovanou terapiou. Kombinovanú liečbu nivolumabom a ipilimumabom možno považovať za účinnú aj u hemodialyzovaných pacientov s mRCC.

Konflikt záujmov

Všetci autori nemajú o tejto štúdii žiadne vyhlásenie o konflikte záujmov.

Príspevky autorov

YK napísal tento rukopis a poskytol tabuľku a obrázok. YK, KY, JI, TK, HI, KT a TT sa starali o pacientov a podávali kombinovanú terapiu. Všetci autori prečítali a schválili konečný rukopis.

Referencie

1 Heng DY, Xie W, Regan MM, Harshman LC, Bjarnason GA, Vaishampayan UN, Mackenzie M, Wood L, Donskov F, Tan MH, Rha SY, Agarwal N, Kollmannsberger C, Rini BI a Choueiri TK: Externá validácia a porovnanie s inými modelmi prognostického modelu konzorcia International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium: populačná štúdia. Lancet Oncol 14(2): 141-148, 2013. PMID: 23312463. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.

2 Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, George S, Powles T, Donskov F, Neiman V, Kollmannsberger CK, Salman P, Gurney H, Hawkins R, Ravaud A, Grimm MO, Bracarda S, Barrios CH, Tomita Y, Castellano D, Rini BI, Chen AC, Mekan S, McHenry MB, Wind-Rotolo M, Doan J, Sharma P, Hammers HJ, Escudier B a Výskumníci CheckMate 214: Nivolumab plus ipilimumab verzus sunitinib pri pokročilom karcinóme obličkových buniek. N Engl J Med 378(14): 1277-1290, 2018. PMID: 29562145. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.

3 Kondo T, Sasa N, Yamada H, Takagi T, Iizuka J, Kobayashi H, Yoshida K, Fukuda H, Ishihara H, Tanabe K a Tsuzuki T: Získaný karcinóm obličkových buniek spojený s cystickým ochorením je najčastejším podtypom v dlho- termínovo dialyzovaní pacienti: Výsledky centrálnej patológie podľa klasifikácie WHO z roku 2016 v multiinštitucionálnej štúdii. Pathol Int 68(10): 543-549, 2018. PMID: 30187581. DOI: 10.1111/pin.12718.

4 Gupta R, Ornstein MC, Li H, Allman KD, Wood LS, Gilligan T, Garcia JA, Merveldt DV, Hammers HJ a Rini BI: Klinická aktivita ipilimumabu plus nivolumabu u pacientov s metastatickým nejasnobunkovým karcinómom obličky. Clin Genitourin Cancer 18(6): 429-435, 2020. PMID: 32800717. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.11.012

5 Shirotake S, Umezawa Y, Okabe T, Kaneko GO, Kanao K, Nishimoto K a Oyama M: Účinnosť nivolumabu plus ipilimumabu u pacienta s renálnym karcinómom súbežne so srdcovými metastázami: kazuistika. In Vivo 34(3): 1475-1480, 2020. PMID: 32354949. DOI: 10.21873/invivo.11932

6 Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, Fukuda H, Yoshida K, Takagi T, Izuka J, Kobayashi H a Tanabe K: Mierna účinnosť nivolumabu plus ipilimumabu u pacientov s papilárnym karcinómom obličkových buniek. Jpn J Clin Oncol 51(4): 646-653, 2021. PMID: 33212488. DOI: 10.1093/jjco/hyaa229

7 Morinaga R, Kawahara T, Miyoshi Y, Yao M a Uemura H: Dlhšia kontrola nivolumabu u pacientov s metastatickým karcinómom obličky s terminálnym štádiom ochorenia obličiek na dialýze. Case Rep Oncol 12(2): 608-612, 2019. PMID: 31543776. DOI: 10.1159/000501768

8 Carlo MI a Feldman DR: Odpoveď na nivolumab u pacienta s metastatickým karcinómom z jasných buniek obličiek a terminálnym štádiom ochorenia obličiek na dialýze. Eur Urol 70(6): 1082-1083, 2016. PMID: 27311362. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.040

9 Cavalcante L, Amin A a Lutzky J: Ipilimumab bol bezpečný a účinný u dvoch pacientov s metastatickým melanómom a konečným štádiom ochorenia obličiek. Cancer Manag Res 7: 47-50, 2015. PMID: 25632239. DOI: 10.2147/CMAR.S73389

10 Fiala O, Sorejs O, Sustr J, Kučera R, Topolcan O a Finek J: Imunitne podmienené nežiaduce účinky a výsledky u pacientov s rakovinou liečených inhibítormi imunitných kontrolných bodov. Anticancer Res 40(3): 1219-1227, 2020. PMID: 32132018. DOI: 10.21873/ anticanres.14063

11 Negishi T, Furubayashi N, Nakagawa T, Nishiyama N, Kitamura H, Hori Y, Kuroiwa K, Son Y, Seki N, Tomoda T, Okajima E a Nakamura M: Miestovo špecifická odpoveď na nivolumab pri karcinóme obličkových buniek. Anticancer Res 41(3): 1539-1545, 2021. PMID: 33788747. DOI: 10.21873/anticanres.14913

12 Brahmer JR, Lacchetti C a Thompson JA: Manažment imunitne podmienených nežiaducich udalostí u pacientov liečených terapiou inhibítorom imunitného kontrolného bodu: Súhrn usmernení pre klinickú prax Americkej spoločnosti klinickej onkológie. J Oncol Pract 14(4): 247-249, 2018. PMID: 29517954. DOI: 10.1200/JOP.18. 00005

13 Salinas C, Renner A, Rojas C, Samtani S a Burotto M: Primárna adrenálna insuficiencia počas liečby inhibítorom imunitného kontrolného bodu: Kazuistiky a prehľad literatúry. Case Rep Oncol 13(2): 621-626, 2020. PMID: 32595473. DOI: 10.1159/000507652

14 Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R a Torino F: Endokrinné vedľajšie účinky vyvolané inhibítormi kontrolných bodov imunity. J Clin Endocrinol Metab 98(4): 1361- 1375, 2013. PMID: 23471977. DOI: 10.1210/jc.2012-4075

15 Mahzari M, Liu D, Arnaout A a Lochnan H: Hypofyzitída spojená s terapiou inhibítorom imunitného kontrolného bodu. Clin Med Insights Endokrinol Diabetes 8: 21-28, 2015. PMID: 25861234. DOI: 10.4137/CMED.S22469

16 Sarnak MJ a Jaber BL: Úmrtnosť spôsobená sepsou u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek v porovnaní s bežnou populáciou. Kidney Int 58(4): 1758-1764, 2000. PMID: 11012910. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2000.00337.x

17 Youssef J, Novosad SA a Winthrop KL: Riziko infekcie a bezpečnosť používania kortikosteroidov. Rheum Dis Clin North Am 42(1): 157-76, ix-x, 2016. PMID: 26611557. DOI: 10.1016/j.rdc.2015. 08.004

YUKI KOBARI 1, KAZUHIKO YOSHIDA1, JUNPEI IIZUKA1, TSUNENORI KONDO2, HIDEKI ISHIDA1, KAZUNARI TANABE1 a TOSHIO TAKAGI 1.

1Urologická klinika, Tokyo Women's Medical University Hospital, Tokio, Japonsko; 2Urologická klinika, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokio, Japonsko.

For more information:1950477648nn@gmail.com