Reakcia Toll-like receptorov na infekciu vírusom hepatitídy B a potenciál agonistov TLR ako imunomodulátorov na liečbu chronickej hepatitídy B: Prehľad Časť 2

3. Inhibícia vrodenej imunitnej odpovede infekciou HBV

Presné mechanizmy imunitného úniku alebo inhibície HBV zostávajú nejasné. Navyše, či sa HBV vyhýba alebo inhibuje vrodené rozpoznávanie alebo stimuluje vrodenú imunitu, ešte nebolo overené [75]. Hladiny proteínov HBV, vrátane HBsAg a HBeAg, sú však spojené s perzistenciou HBV, čo naznačuje úlohu vírusových proteínov pri potláčaní imunitnej odpovede hostiteľa [76–78].

Imunitný únik HBV sa týka schopnosti vírusu hepatitídy B mutovať alebo selektívne potlačiť imunitnú odpoveď hostiteľa tak, že imunitný systém nemôže účinne odstrániť vírusovú infekciu. Tento únikový mechanizmus je jedným z dôležitých dôvodov dlhodobého pretrvávania, replikácie a reprodukcie HBV.

Imunita označuje schopnosť ľudského imunitného systému odolávať patogénom. U ľudí infikovaných HBV môžu ľudia so silnou imunitou vo svojom tele produkovať veľké množstvo protilátok, ktoré môžu podporiť imunitnú odpoveď a pomôcť odstrániť vírus; ľudia so slabou imunitou budú mať viaceré infekcie vírusom hepatitídy B a možnosť premeniť sa na chronickú hepatitídu B.

Preto imunitný únik HBV úzko súvisí s imunitou. Silná imunita dokáže prekonať mechanizmus úniku vírusu, zatiaľ čo slabú imunitu môže vírus využiť na ďalšie poškodenie zdravia tela. Zlepšenie imunity je preto pre pacientov s hepatitídou B jedným z dôležitých prostriedkov na zvýšenie ich odolnosti voči vírusu. Z tohto hľadiska musíme zlepšiť imunitu. Cistanche dokáže výrazne zlepšiť imunitu. Polysacharidy v Cistanche môžu regulovať imunitnú odpoveď ľudského imunitného systému, zlepšiť stresovú schopnosť imunitných buniek a posilniť imunitu imunitných buniek. Baktericídny účinok.

Kliknite na zdravotné prínosy cistanche

Niekoľko štúdií zlepšilo naše chápanie modulácie prirodzenej imunitnej odpovede HBV [38,79]. Uvádza sa, že HBV potláča antivírusovú odpoveď sprostredkovanú TLR v pečeňových bunkách tým, že interferuje s aktiváciou IRF-3, jadrového faktora kappa B (NF-κB) a kinázy regulovanej extracelulárnym signálom (ERK) 1/2 [ 80]. Ukázalo sa, že HBV inhibuje odpoveď TLR9 inhibíciou osi MyD88-IRAK4 v pDC získaných od pacientov [54]. V inej štúdii bola expresia TLR9 a funkcie B buniek sprostredkované TLR potlačené vo všetkých periférnych podskupinách B buniek vystavených HBV [81].

Bola tiež hlásená zhoršená expresia TLR4, 8 a 9 v periférnych podskupinách DC od pacientov s chronickou infekciou HBV [82], čo vyvolalo zníženú funkciu vrodenej imunity. Uvádza sa, že HBV polymeráza blokuje aktiváciu IRF narušením interakcie medzi IκB kinázou-ε a DEAD-box RNA helikázou a inhibíciou produkcie IFN [83]. Ďalšia štúdia preukázala inhibíciu aktivácie IRF-3 sprostredkovanej STING a produkcie IFN-polymerázou HBV [84]. Uvádza sa, že HBsAg potláča aktiváciu NF-κB, IRF-3 a MAPK v myších hepatocytoch [85]. Navyše aktivácia T-buniek vyvolaná TLR3-stimulovanými myšacími KC alebo LSEC bola tiež potlačená HBsAg [85], čo naznačuje potenciál HBsAg zoslabiť alebo inhibovať imunitnú odpoveď sprostredkovanú TLR. Použitím RPMI 8226, ľudskej myelómovej B bunkovej línie, sa ukázalo, že HBsAg indukoval dysfunkciu TLR9 potlačením fosforylácie indukovanej HBsAg, ktorá aktivovala transkripčný faktor, CREB, a tým zabránila aktivite promótora TLR9 [81].

Nedávna štúdia tiež uvádza interferenciu NF-κB sprostredkovanú HBsAg interakciou s TAK1 a TAB2, čo vedie k potlačenej imunitnej odpovedi [86]. Okrem toho bola hlásená aj HBc-sprostredkovaná downregulácia expresie transmembránového proteínu 1 (IFITM1) vyvolaná interferónom [87] a HBeAg-sprostredkovaná supresia NF-κB signálnej dráhy, inhibujúca vrodenú imunitnú odpoveď [88,89]. Proteín HBV X (HBx) hrá rozhodujúcu úlohu pri inhibícii vrodenej imunitnej odpovede a niekoľko štúdií naznačilo spojenie HBx so supresiou produkcie IFN typu I downreguláciou proteínu MAVS [90–93]. Bola tiež preukázaná HBx-sprostredkovaná downregulácia interferónu-beta indukujúceho adaptér (TRIF), ktorý obsahuje TIR doménu, kľúčovú zložku vrodenej imunitnej signalizácie [43]. HBx môže potlačiť transkripciu TRIM22 prostredníctvom jedinej metylácie CpG v jeho 5'-UTR, čím sa zníži väzbová afinita IRF-1 a inhibuje sa anti-HBV odpoveď sprostredkovaná IFN [94]. Nedávno bol opísaný kľúčový mechanizmus vrodeného imunitného úniku HBx v hepatocytoch, kde HBx-indukované adenozíndeaminázy pôsobiace na RNA 1 (ADAR1) deaminujú adenozín, aby generovali inozín interakciou s HBV RNA a vyhýbaním sa imunitnému rozpoznaniu hostiteľa [19].

Imunitný únik zoslabením signalizácie RIG-I prostredníctvom N6 metyladenozínovej (m6A) modifikácie HBV RNA bol publikovaný už skôr [95]. Nedávno bola hlásená aj HBV-indukovaná N6 m6A modifikácia fosfatázy a tenzínového homológu (PTEN) ovplyvňujúca vrodenú imunitu so zníženou defosforyláciou IRF{7}} a syntézou IFN [96]. Zhou a kol. uviedli, že HBV inhiboval RIG-I-indukovanú produkciu IFN vytvorením ternárneho komplexu vrátane hexokinázy a sekvestrácie MAVS z RIG-I [97]. Bolo hlásené aj poškodenie funkcie NK buniek HBV [98]. HBV sa môže vyhnúť snímaniu cGAS v bunkách HepG2-NTCP s plne funkčnou dráhou cGAS-STING [99]; mechanizmus však zostáva neznámy. Okrem toho dôkaz snímania nahej rcDNA HBV, ale nie infekčných viriónov HBV pomocou cGAS v PHH, naznačuje poškodenie snímania cGAS počas infekcie HBV [99, 100], hoci presný mechanizmus zostáva nejasný.

Z vyššie uvedených zistení je rozumné uvažovať o tom, že preukázanie infekcie HBV a jej proteínových zložiek môže inhibovať/potlačiť vrodenú imunitnú odpoveď hostiteľa (obrázok 2) rôznymi známymi a neznámymi mechanizmami, a preto je potrebné podrobné pochopenie imunitnej inhibície/úniku. je kľúčový pre navrhovanie nových terapeutických a preventívnych stratégií na kontrolu infekcie HBV.

4. Potenciál agonistov TLR ako imunomodulátorov

Keďže imunitná odpoveď je pri chronickej infekcii HBV potlačená, obnovenie imunitnej odpovede je rozhodujúce pre zlepšenie výsledku chronickej infekcie, čo možno dosiahnuť použitím imunomodulátorov, ako sú agonisty TLR, inhibítory kontrolných bodov a terapeutické vakcíny [4,101,102]. V tejto štúdii sme sa zamerali hlavne na použitie agonistov TLR ako imunomodulátorov na zvýšenie imunitnej odpovede pri chronickej infekcii. Agonisty TLR hrajú významnú úlohu pri modulácii imunoterapeutických účinkov [103,104]. Nedávno vyvolali záujem o agonisty TLR na použitie ako adjuvans vakcín alebo imunomodulátory kvôli ich schopnosti indukovať produkciu IFN, prozápalových cytokínov a chemokínov, ktoré môžu mať anti-HBV účinky [105, 106]. Agonisty TLR1/2 a TLR3 môžu inhibovať replikáciu HBV v PHH [105].

Iná štúdia ukázala, že GS-9620 (vesatolimod), perorálny agonista TLR7, spolu s nukleosidovými analógmi (NA) pozitívne posilnili imunomodulačné účinky zvýšením odoziev T buniek a NK buniek a znížili schopnosť NK bunky na potlačenie T buniek u chronicky infikovaných pacientov [107]. Po kombinovanej liečbe s NA a GS sa však nezistila žiadna významná zmena v hladine HBsAg-9620 [107]. Nedávna štúdia preukázala, že duálne pôsobiace agonisty TLR7/8 (R848) a TLR2/7 (CL413) sú pri inhibícii replikácie HBV účinnejšie ako jednorazové agonisty TLR7 (CL264) alebo TLR9 (CpG-B) [108], ktoré zdôrazňuje vyšší potenciál duálne pôsobiacich agonistov TLR pri indukcii širokých repertoárov cytokínov. Niekoľko štúdií preukázalo schopnosť agonistov TLR potlačiť HBV na zvieracích modeloch.

V predchádzajúcej štúdii sa ukázalo, že GS-9620 indukuje imunitnú odpoveď zvýšením produkcie IFN- , iných cytokínov a chemokínov u chronicky infikovaných šimpanzov. Znížila vírusovú záťaž o viac ako 2 log a hladiny HBsAg a HBeAg v sére o 50 percent [109], čím sa zdôraznila účinnosť agonistov TLR7 pri liečbe chronickej infekcie HBV a podporil sa ďalší výskum tohto kandidáta v ľudskej CHB. V ďalšej nedávnej štúdii sa mechanizmus účinku GS-9620 skúmal u šimpanzov CHB a bolo hlásené, že GS{7}} vyvoláva anti-HBV odpoveď spojenú s agregáciou imunitných buniek v pečeni, ktorá môže buď zabíja bunky infikované HBV alebo môže zabrániť HBV infikovať nové bunky produkciou protilátok [110].

V modeli CHB svišťa podanie GS-9620 tiež vyvolalo významné zníženie sérovej vírusovej DNA a replikačných medziproduktov DNA vírusu intrahepatálnej hepatitídy svišťa (WHV), WHV cccDNA a WHV RNA [111], čo naznačuje, že Agonista TLR7 je silný imunomodulátor s anti-HBV účinkami na modeli svišťa lesného. Okrem toho sa výskyt HCC výrazne znížil u svišťov lesných liečených GS-9620- [111]. V inej štúdii sa ukázalo, že perorálne podávanie iného agonistu TLR7, APR002, v kombinácii s entekavirom (ETV) zvýšilo expresiu ISG a znížilo WHV cccDNA u chronicky infikovaných svišťov s WHV [112]. V klinickej štúdii fázy 1b sa zistilo, že perorálne podávanie GS{10}} je bezpečné a dobre tolerované, čo zvyšuje periférnu produkciu ISG15 bez významných systémových hladín IFN- [113]. AL-034, perorálny agonista TLR7, preukázal účinnosť proti HBV na myšom modeli [114].

Vyhodnotenie terapeutickej vakcíny proti HBV, ktorá pozostávala z nového agonistu TLR7 (označeného T7-EA), kamencového adjuvans a rekombinantného proteínu HBsAg, ukázalo, že T7-EA indukoval Th{{3} imunitné odpovede typu }, ako aj zvýšená odpoveď T-buniek a titer IgG2a špecifický pre HBsAg na myšom modeli [115]. Skoršia štúdia uvádza, že agonista TLR8 ssRNA40 by mohol selektívne aktivovať vrodené imunitné bunky rezidentné v pečeni a invariantné T bunky a NK bunky spojené so sliznicou boli identifikované ako bunky produkujúce IFN- -po aktivácii TLR8 [116], čo zdôraznilo možnosť použitia agonistu TLR8 pri liečbe CHB. GS-9688 (selgantolimod), perorálny agonista TLR8, sa našiel ako silná anti-HBV molekula v primárnych ľudských hepatocytoch infikovaných HBV [117].

V inej štúdii sa uvádza, že GS-9688 má anti-HBV účinok v modeli CHB svišťa [118], kde znižuje vírusovú záťaž o viac ako 5 log a potláča povrchový antigén hepatitídy svišťa (WHsAg) v 50 percentách liečených chronicky infikovaných svišťov lesných [118]. Ďalšia nedávna štúdia tiež ukázala terapeutický potenciál GS-9688 pri CHB, kde GS-9688 indukoval cytokíny v ľudských PBMC, ktoré by mohli aktivovať antivírusovú efektorovú funkciu rôznymi imunitnými mediátormi, vrátane NK buniek, HBV-špecifických CD8 plus T bunky, CD4 plus folikulárne pomocné T bunky a invariantné T bunky spojené so sliznicou [119]. Anti-HBV aktivita TLR9-ligandu bola hlásená už skôr [120,121]. Agonista TLR9, CpG oligodeoxynukleotidy (ODN), bol tiež hodnotený v modeli svišťa lesného a pozorovalo sa, že hladina WHsAg v sére bola potlačená kombinovaným podávaním CpG a ETV, ale nebol pozorovaný žiadny účinok pri použití žiadneho z činidiel samotných [122]. , čo naznačuje synergické efekty. CpG oligonukleotidy zvýšili HBV-špecifické reakcie IL2 a IFN- v plnej krvi stimulovanej HBsAg alebo HBcAg [123]. Skoršia štúdia uvádza schopnosť AIC649, agonistu TLR9, redukovať WHV DNA a WHsAg v jedinečnom dvojfázovom vzore odozvy [124].

Nedávno sa ukázalo, že AIC649 v kombinácii s ETV môže účinne potlačiť WHV DNA a WHsAg v modeli CHB svišťa lesného [125]. Predchádzajúca štúdia ukázala použitie ligandu TLR3, poly (I:C), ako účinného adjuvans pre terapeutickú vakcínu HBV (nazvanú pHBV-vakcína), ktorá účinne potláčala replikáciu HBV [126]. Nedávna štúdia tiež zaznamenala zlepšenie stavu infekcie pečene, keď poly (I: C) bol dodaný nanočasticami fosforečnanu vápenatého konjugovanými s protilátkou F4/80. Tiež zosilnil reakcie T-buniek a produkciu intrahepatálnych cytokínov a chemokínov, čo významne znížilo hladiny HBsAg, HBeAg a HBV DNA u myší [127]. Nedávna štúdia ukázala, že HBV interagoval so SIGLEC-3 (CD33) a slúžil ako imunitný kontrolný receptor pre infekciu HBV a narušil imunitu hostiteľa [128].

V PBMC od pacientov s CHB sa tiež ukázalo, že anti-SIGLEC{0}} mAb by mohla zvrátiť účinok a vyvolať cytokínovú odpoveď na agonistu TLR-7, GS-9620 [128]. Agonisty TLR ako adjuvans vakcíny sa v súčasnosti skúmajú pre rôzne ľudské vakcíny vrátane vakcín proti HBV a v štúdiách vakcín sa javia ako sľubné [129,130]. Vakcíny obsahujúce konkrétneho agonistu (agonistov) TLR môžu aktivovať špecifické TLR a zvýšiť účinnosť vakcíny bez priamej účasti na ochrannej imunite [131,132].

Pri skúmaní terapeutickej vakcíny na báze syntetického dlhého peptidu (SLP) na liečbu chronickej HBV sa ukázalo, že konjugácia TLR2-ligandu prototypu SLP s jadrom HBV spustila funkčné reakcie T-buniek pacienta ex vivo [133 ], čo naznačuje, že agonisty TLR môžu tiež pôsobiť ako potenciálne adjuvans vo vakcínach proti HBV. Nedávna štúdia tiež preukázala schopnosť PRR ligandov vyvolať vrodenú imunitu voči kontrole HBV [134]. Preto sa použitie agonistov TLR v HBV terapeutikách/vakcínach javí ako sľubné a mohlo by byť účinným nástrojom pri kontrole chronickej infekcie HBV, čo si vyžaduje ďalšie skúmanie. Agonisty TLR ako imunomodulátory vo vývoji sú uvedené v tabuľke 1.

5. Závery

Napriek dostupnosti účinnej vakcíny proti HBV zostáva chronická infekcia HBV globálnym zdravotným problémom. Nedávne štúdie zdôraznili HBV ako prefíkaný vírus, čo tiež vyvoláva otázky o tajných vlastnostiach HBV a ukazuje schopnosť vírusu zasahovať do vrodenej imunitnej odpovede a vyvolať infekciu. Z dostupných údajov sa predpokladá, že chronická infekcia HBV indukuje dysreguláciu vrodenej imunity hostiteľa, vrátane supresie TLR odpovede a downstream cytokínov.

Indukcia vrodenej imunitnej odpovede hostiteľa pomocou agonistov TLR môže pomôcť lepšiemu pochopeniu vrodených imunitných reakcií hostiteľa, najmä interakcie medzi TLR a vírusovými zložkami. Aj keď agonisty TLR ukázali sľubné výsledky pri zlepšovaní vrodenej imunitnej odpovede počas infekcie HBV, sú potrebné ďalšie štúdie na preskúmanie mechanizmov modulácie imunitnej odpovede hostiteľa a obnovy imunity.

Autorské príspevky:

Konceptualizácia, MEHK, MK a KT-K.; písanie-príprava návrhu, MEHK; písanie-recenzia a redakcia, MEHK, MK a KT-K.; dozor, KT-K. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie:

Táto štúdia bola podporená grantom (sieť na vývoj inovatívnych liekov) od Japonskej agentúry pre lekársky výskum a vývoj (AMED).

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady:

Nepoužiteľné.

Vyhlásenie informovaného súhlasu:

Nepoužiteľné.

Poďakovanie:

Radi by sme poďakovali Takahiro Sanada a Sayeh Ezzikouri za ich milú spoluprácu.

Konflikt záujmov:

Autori nedeklarujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. Liang, TJ Hepatitída B: Vírus a choroba. Hepatológia 2009, 49, S13–S21. [CrossRef]

2. Mastrodomenico, M.; Muselli, M.; Providenti, L.; Scatiga, M.; Bianchi, S.; Fabiani, L. Dlhodobá imunitná ochrana proti HBV: Asociované faktory a determinanty. Hum. Vakcíny Immunother. 2021, 17, 2268–2272. [CrossRef]

3. Svetová zdravotnícka organizácia. Hepatitída B. Aktualizované 27. júla. Dostupné na internete: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/ detail/hepatitis-b (prístup 28. júla 2021).

4. Ezzikouri, S.; Kayesh, MEH; Benjelloun, S.; Kohara, M.; Tsukiyama-Kohara, K. Zacielenie na vrodenú a adaptívnu imunitu hostiteľa na dosiahnutie funkčného vyliečenia chronickej hepatitídy B. Vaccines 2020, 8, 216. [CrossRef]

5. Lee, infekcia vírusom hepatitídy B WM. N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1733–1745. [CrossRef]

6. Huang, HL; Jeng, KS; Hu, CP; Tsai, CH; Lo, SJ; Chang, C. Identifikácia a charakterizácia štrukturálneho proteínu vírusu hepatitídy B: Polymerázový a povrchový fúzny proteín kódovaný zostrihnutou RNA. Virology 2000, 275, 398–410. [CrossRef]

7. Hu, J.; Seeger, C. Replikácia a perzistencia genómu hepadnavírusu. Cold Spring Harb. Perspektíva. Med. 2015, 5, a021386. [CrossRef]

8. Glebe, D.; Bremer, CM Molekulárna virológia vírusu hepatitídy B. Semin. Liver Dis. 2013, 33, 103–112. [CrossRef]

9. Yan, H.; Zhong, G.; Xu, G.; On, W.; Jing, Z.; Gao, Z.; Huang, Y.; Qi, Y.; Peng, B.; Wang, H.; a kol. Polypeptid transportujúci taurocholát sodný je funkčným receptorom pre ľudské vírusy hepatitídy B a D. eLife 2012, 1, e00049. [CrossRef] [PubMed]

10. Takeuchi, JS; Fukano, K.; Iwamoto, M.; Tsukuda, S.; Suzuki, R.; Aizaki, H.; Muramatsu, M.; Wakita, T.; Sureau, C.; Watashi, K. Jediná adaptívna mutácia v kotransportujúcom polypeptide taurocholátu sodného indukovaného hepadnavírusmi určuje druhovú špecifickosť vírusu. J. Virol. 2019, 93, e01432-18. [CrossRef] [PubMed]

11. Rouse, BT; Sehrawat, S. Imunita a imunopatológia voči vírusom: Čo rozhoduje o výsledku? Nat. Rev. Immunol. 2010, 10, 514–526. [CrossRef] [PubMed]

12. Zeisel, MB; Lucifora, J.; Mason, WS; Sureau, C.; Beck, J.; Levrero, M.; Kann, M.; Knolle, PA; Benkirane, M.; Durantel, D.; a kol. Smerom k liečbe HBV: Najnovšie a nevyriešené otázky – správa z workshopu ANRS o liečbe HBV. Gut 2015, 64, 1314–1326. [CrossRef]

13. McMahon, BJ Epidemiológia a prirodzený priebeh hepatitídy B. Semin. Liver Dis. 2005, 25 (Suppl. S1), 3-8. [CrossRef]

14. Wieland, S.; Thimme, R.; Purcell, RH; Chisari, FV Genomická analýza reakcie hostiteľa na infekciu vírusom hepatitídy B. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2004, 101, 6669–6674. [CrossRef] [PubMed]

15. Fletcher, SP; Chin, DJ; Cheng, DT; Ravindran, P.; Bitter, H.; Gruenbaum, L.; Cote, PJ; Ma, H.; Klumpp, K.; Menne, S. Identifikácia intrahepatálneho transkripčného podpisu spojeného so samoobmedzujúcou infekciou v modeli svišťa hepatitídy B. Hepatology 2013, 57, 13–22. [CrossRef] [PubMed]

16. Dunn, C.; Peppa, D.; Khanna, P.; Nebbia, G.; Jones, M.; Brendish, N.; Lascar, RM; Brown, D.; Gilson, RJ; Obracač, RJ; a kol. Časová analýza včasných imunitných odpovedí u pacientov s akútnou infekciou vírusom hepatitídy B. Gastroenterológia 2009, 137, 1289–1300. [CrossRef] [PubMed]

17. Suslov, A.; Boldanová, T.; Wang, X.; Wieland, S.; Heim, MH vírus hepatitídy B nezasahuje do prirodzených imunitných reakcií v ľudskej pečeni. Gastroenterológia 2018, 154, 1778–1790. [CrossRef]

18. Ma, Z.; Zhang, E.; Yang, D.; Lu, M. Príspevok Toll-like receptorov ku kontrole infekcie vírusom hepatitídy B iniciovaním antivírusových vrodených reakcií a podporou špecifických adaptívnych imunitných reakcií. Cell Mol. Immunol. 2015, 12, 273–282. [CrossRef] [PubMed]

19. Wang, L.; Sun, Y.; Pieseň, X.; Wang, Z.; Zhang, Y.; Zhao, Y.; Peng, X.; Zhang, X.; Li, C.; Gao, C.; a kol. Vírus hepatitídy B sa vyhýba imunitnému rozpoznaniu prostredníctvom úpravy vírusovej RNA v hepatocytoch sprostredkovanej RNA adenozíndeaminázou ADAR1-. Cell Mol. Immunol. 2021, 18, 1871–1882. [CrossRef]

20. Tsuge, M.; Takahashi, S.; Hiraga, N.; Fujimoto, Y.; Zhang, Y.; Mitsui, F.; Abe, H.; Kawaoka, T.; Imamura, M.; Ochi, H.; a kol. Účinky infekcie vírusom hepatitídy B na odpoveď interferónu u chimérických myší s imunodeficienciou ľudských hepatocytov. J. Infect. Dis. 2011, 204, 224–228. [CrossRef]

21. Mutz, P.; Metz, P.; Lempp, FA; Bender, S.; Qu, B.; Schoneweis, K.; Seitz, S.; Tu, T.; Restuccia, A.; Frankish, J.; a kol. HBV obchádza prirodzenú imunitnú odpoveď a nechráni HCV pred antivírusovou aktivitou interferónu. Gastroenterológia 2018, 154, 1791–1804.e1722. [CrossRef]

22. Luangsay, S.; Gruffaz, M.; Isorce, N.; Testoni, B.; Michelet, M.; Faure-Dupuy, S.; Maadadi, S.; Ait-Goughoulte, M.; Parent, R.; Rivoire, M.; a kol. Včasná inhibícia vrodených odpovedí hepatocytov vírusom hepatitídy B. J. Hepatol. 2015, 63, 1314–1322. [CrossRef]

23. Sanada, T.; Tsukiyama-Kohara, K.; Shin, IT; Yamamoto, N.; Kayesh, MEH; Yamane, D.; Takano, JI; Shiogama, Y.; Yasutomi, Y.; Ikeo, K.; a kol. Konštrukcia kompletnej databázy transkriptómov Tupaia belangeri pomocou celého genómu a komplexného sekvenovania RNA. Sci. Rep. 2019, 9, 12372. [CrossRef] [PubMed]

24. Liu, HY; Zhang, XY Vrodené imunitné rozpoznanie vírusu hepatitídy B. World J. Hepatol. 2015, 7, 2319–2322. [CrossRef] [PubMed]

25. Zhang, Z.; Trippler, M.; Real, CI; Werner, M.; Luo, X.; Schefczyk, S.; Kemper, T.; Anastasiou, OE; Ladiges, Y.; Treckmann, J.; a kol. Častice vírusu hepatitídy B aktivujú Toll-like receptor 2 signalizujúci spočiatku pri infekcii primárnych ľudských hepatocytov. Hepatológia 2020, 72, 829–844. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com