Pokrok vo výskume v štúdiu extraktov tradičnej čínskej bylinnej medicíny, ktoré regulujú feroptózu, čím sa zlepšujú symptómy Alzheimerovej choroby

Abstrakt: Alzheimerova choroba (AD)je časté neurodegeneratívne ochorenie u staršej populácie. Jeho typickým klinickým prejavom je progresívna porucha pamäti. Ferroptóza, ktorá v posledných rokoch stúpa ako nový smer výskumu biologického mechanizmu AD, najmä štúdie o programovanej bunkovej smrti závislej od železa. Veľké množstvo dôkazov ukázalo, že AD úzko súvisí s feroptózou v mozgu. Presný mechanizmus úlohy, ktorú hrá ferroptóza pri AD, je však stále nejasný. Jeden z najpopulárnejších výsledkov výskumu naznačuje, že AD môže byť vyvolaná poruchami metabolizmu železa, lipidperoxidáciou a metabolizmom aminokyselín, čím ovplyvňuje ukladanie iónov železa v mozgu. Doteraz boli do hĺbky študované niektoré účinné chemické zložky tradičných čínskych bylín ako liekov na AD, ako napríklad Rhodiola rosea, polygalaroot, ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos atď. Tieto tradičné čínske bylinky preukázali pozoruhodné účinky pri liečbe AD. zacielenie na ferroptózu. V tejto súvislosti sa tento prehľad systematicky zaoberá metabolizmom železa v mozgu a charakteristikami feroptózy a zameriava sa na mechanizmus metabolickej regulácie feroptózy. Medzitým sa tento prehľad zaoberá aj spojením medzi ferroptózou a AD. Ďalej uvádza účinné kompozície v tradičných čínskych bylinkách, ktoré môžu zlepšiť ADinhibícia ferroptózys cieľom poskytnúť referenčné informácie pre vývoj a výskum inhibítorov roptózy v budúcnosti.

kľúčové slová: Alzheimerova choroba;Tradičné čínske drogyFerroptóza;Mechanizmus účinku;Prehľad

KVALITNÁ CISTANCHE HERBA PREALZHEIMEROVA CHOROBA (AD)LIEČBA

Alzheimerova choroba (AD)je časté neurodegeneratívne ochorenie u starších ľudí, ktorého typickým klinickým prejavom je progresívna porucha pamäti. V roku 1906 nemecký vedec Alois Alzheimer prvýkrát ohlásil prípad staršej pacientky s chronickou progresívnou demenciou. Po smrti pitva odhalila patologické zmeny mozgu, ako je atrofia mozgu, neurofibrilárne klbká (NFT) a senilné plaky (SP) [1]. Najnovší epidemiologický prieskum ukazuje, že v Číne je asi 15,07 milióna pacientov s demenciou vo veku nad 60 rokov, vrátane 9,83 milióna pacientov s AD [2]. Odhaduje sa, že do roku 2050 sa celosvetová prevalencia demencie zdvojnásobí [3]. Dve hlavné patologické charakteristiky AD sú extracelulárny SP sústredený na amyloidný proteín (A) a intracelulárne NFT zložené z vysoko fosforylovaného proteínu asociovaného s mikrotubulami (Tau). Keďže neexistuje jasný záver o presnej príčine a špecifickom mechanizme progresie AD, väčšina klinických štúdií sa zameriava na proteíny A a Tau, ale súčasné výsledky výskumu nie sú ideálne. Preto je potrebné ďalej skúmať nové smery, aby sa úplne objasnil potenciálny mechanizmus AD.

Hromadenie železamôže spustiťferoptóza, novoobjavenýprogramovaná bunková smrť závislá od železa, ktorá je morfologicky, biochemicky a geneticky odlišná od apoptózy, rôznych foriem nekrózy a autofágie. Prejavuje sa najmä zníženým objemom buniek a zvýšenou hustotou mitochondriálnej membrány, pričom chýbajú typické charakteristiky nekrózy a apoptózy [4]. Súvisiace experimentálne štúdie ukázali, že dlhodobá expozícia vysokým dávkam železa môže interferovať s homeostázou a distribúciou železa, zvýšiť oxidačný stres, zhoršiť mitochondriálnu dysfunkciu a oxidačné poškodenie DNA a vyvolať stratu neurónov, čím sa zvyšuje riziko AD [5]. Okrem toho niektoré štúdie zistili, že proteíny súvisiace s ferroptózou sú viac exprimované v hipokampálnom tkanive myší s AD [6], ako je glutatiónperoxidáza 4 (GPX4), nosiče rozpustenej látky, člen 11 rodiny 7 (SLC7A11), dlhá acetyl-CoA syntetáza -reťazcová rodina 4 (ACSL4) a fosfatidyletanolamín viažuci proteín 1 (PEBP1). Vyššie uvedené dôkazy do určitej miery naznačujú, že ferroptóza sa podieľa na patogenéze AD. V posledných rokoch sa postupne rozvíjali aj neuroprotektívne lieky, ktoré sa zameriavajú na ferroptózu na reguláciu AD, najmä výskum prírodných účinných látok v tradičnej čínskej medicíne pri regulácii ferroptózy pri AD. Tento článok sa zaoberá pokrokom vo výskume mechanizmu ferroptózy pri AD a prírodnými zložkami tradičnej čínskej medicíny, ktoré regulujú ferroptózu, s cieľom poskytnúť pomoc pre budúci výskum a vývoj liekov zameraných na proces ferroptózy.

KVALITNÁ CISTANCHE HERBA PREALZHEIMEROVA CHOROBA (AD)LIEČBA

1 Stratégia vyhľadávania v literatúre

Databázy PubMed a CNKI boli prehľadávané pomocou počítača a čas vyhľadávania bol nastavený od januára 2018 do júna 2024. Čínske hľadané výrazy zahŕňali „homeostáza železa“, „ferroptóza“, „metabolizmus železa“, „preťaženie železom“ a „Alzheimerova choroba“. “ a anglické hľadané výrazy zahŕňali „homeostáza železa“, „smrť železa“, „metabolizmus železa“, „preťaženie železom“ a „Alzheimerova choroba“.

Kritériá zaradenia: Literatúra zahŕňajúca vzťah a mechanizmus účinku medzi homeostázou železa, feroptózou, metabolizmom železa, preťažením železom atď. a Alzheimerovou chorobou. Kritériá vylúčenia: Literatúra, ktorá nesúvisí s témou tohto článku, nepublikovaná a pôvodný text nie je možné získať.

2 Železo a jeho metabolizmus v mozgových bunkách

Najrozšírenejším prechodným kovom v mozgu je železo, ktoré je široko prítomné v rôznych bunkových procesoch［7］, ako je mitochondriálna funkcia, neuronálna myelinizácia a syntéza a metabolizmus neurotransmiterov. Preto je potrebné prísne regulovať metabolizmus železa. Nedostatok železa aj preťaženie môžu spôsobiť mozgovú dysfunkciu [8]. Napríklad nedostatok železa v mozgu u dojčiat a malých detí môže viesť k mentálnej retardácii a psychomotorickým poruchám. Ak sa železo nadmerne ukladá v starnúcom mozgu, úzko to súvisí s výskytom rôznych neurodegeneratívnych ochorení, vrátane AD. Homeostáza železa na bunkovej úrovni závisí nielen od fyziologickej expresie proteínov absorpcie (influxu) železa na membráne, ale aj od fyziologickej expresie proteínov uvoľňovania (efluxu) železa na membráne. Veľký počet predchádzajúcich štúdií ukázal, že endotelové bunky hematoencefalickej bariéry (BBB) ​​sú regulačnými miestami pre absorpciu železa v mozgu. Absorpcia železa v mozgu zahŕňa transferín/transferínový receptor (Tf/TfR1), feritínový ťažký reťazec (FTH1), laktoferín-laktoferínový receptor (Lf/LfR) a sekrečný p97-glykozylfosfatidylinozitol (GPI) ukotvený p97 (sP97/GPI- P97) cesty [9].

Prítomnosť TfR1 a transportéra dvojmocných kovových iónov 1 (DMT1) na membránach neurónov, oligodendrocytov, mikroglií a astrocytov naznačuje ich schopnosť vychytávať železo viazané na transferín (Tf-Fe) alebo železo neviazané na transferín (NTBI) prostredníctvom dráh TfR1/DMT1 alebo DMT1, po ktorých nasleduje uvoľnenie železa sprostredkované dráhami feroportín 1 (Fpn1)/ceruloplazmín (CP) a/alebo Fpn1/heparín (Heph) [10]. Dysregulácia železa je dôležitým procesom pri AD a feroptóza je vznikajúci mechanizmus spájajúci dysreguláciu železa v mozgu so smrťou neurónov.

3 Ferroptóza a jej metabolický mechanizmus

3.1 Ferroptóza

Ferroptóza je regulovaný režim bunkovej smrti, ktorý je závislý od železa a je riadený peroxidáciou lipidov. Predchádzajúce štúdie ukázali, že mozgové tkanivo pacientov s AD často vykazuje patologické zmeny zodpovedajúce ferroptóze [11]. Súčasne možno pozorovať zvýšený feritín a železo v mozgovom tkanive ľudských pacientov s AD [12]. Okrem toho celková hladina železa vo vzorkách ľudského mozgového tkaniva po smrti pozitívne koreluje s rýchlosťou kognitívneho poklesu po diagnóze AD [13]. Tieto plne dokazujú, že medzi feroptózou a AD existuje úzky vzťah. Medzi typické charakteristiky feroptózy patria špecifické zmeny v morfológii buniek (mitochondriálna kondenzácia, vymiznutie krís, zvýšená hustota dvojitej membrány), na železe závislá agregácia reaktívnych foriem kyslíka (ROS) a lipidových peroxidov, strata glutatiónu (GSH), inaktivácia GPX4 a jedinečný súbor regulačných génov [14].

3.2 Metabolický mechanizmus feroptózy

Keďže mechanizmus metabolickej regulácie feroptózy je doma aj v zahraničí pomerne zložitý a mnohé aspekty sú stále nejasné, v nasledujúcom texte je popísané najmä možné zapojenie feroptózy do procesu AD z troch hľadísk: porucha metabolizmu železa, peroxidácia lipidov a metabolizmus aminokyselín. .

3.2.1 Porucha metabolizmu železa: Udržiavanie homeostázy železa vyžaduje normálne fungovanie metabolizmu železa, vrátane príjmu, skladovania, využitia a vylučovania železa. Dysregulácia železa je jedným z charakteristických znakov feroptózy. Súvisiace štúdie ukázali, že preťaženie železom môže priamo indukovať ferroptózu in vivo a in vitro počas patologických procesov [15]. Zvýšenie degradácie feritínu alebo inhibícia expresie feritínu zvýši intracelulárnu zásobu železa (LIP) a zvýši citlivosť buniek na ferroptózu. Napríklad hladiny expresie hepcidínu a feroportínu sú významne znížené v hipokampe mozgov s AD [16]. Okrem toho nízka expresia proteínu 1 interagujúceho s rodinou Nedd4 (Ndfip1) sa môže podieľať na patogenéze AD znížením degradácie DMT1 a zvýšením akumulácie železa [17]. Faktor 2 súvisiaci s jadrovým faktorom E 2- (NRF2) reguluje citlivosť buniek na feroptózu inhibíciou expresie transferínového receptora 1, čo ovplyvňuje metabolizmus železa [18]. Štúdia ukázala, že železo môže podporovať progresiu AD indukciou mikrogliálnej feroptózy a smrti neurónov [19]. Agregácia železa je sprostredkovaná nielen fosforyláciou Tau, ale aj prechodom železa medzi dvojmocným a trojmocným stavom. Hyperfosforylované Tau agregáty s trojmocnými iónmi železa vytvárajú nerozpustné látky, čo vedie k tvorbe NFT v AD mozgoch [20]. Okrem toho narušenie metabolizmu železa vedie k abnormálnemu zvýšeniu intracelulárneho nestabilného železa, čo následne spúšťa Fentonovu a Haber-Weissovu reakciu, produkuje voľné radikály a aktivuje ferroptózu [21]. Stručne povedané, zvýšená absorpcia železa alebo znížené ukladanie železa ovplyvnia citlivosť buniek na feroptózu. 3.2.2 Peroxidácia lipidov: Akumulácia veľkého množstva peroxidov lipidov na letálnu úroveň je ďalšou charakteristikou feroptózy. Metabolity peroxidácie lipidov vykazujú spoločnú lokalizáciu s amyloidnými plakmi a vysoko korelujú s progresiou AD [22].

Akumulácia lipidových ROS a znížený obsah kortikálneho GSH sa pozorovali pri AD patológii [23]. Akumulácia peroxidu lipidov je jadrom feroptózy. Metabolomika lipidov ukazuje, že polynenasýtené mastné kyseliny, ako je kyselina arachidónová (AA) a kyselina adrenová (AdA) v procese feroptózy, sú najcitlivejšie lipidy na oxidačné reakcie a sú ľahko regulované tromi syntázami: ACSL4, lyzofosfatidyltransferáza 3 (LPCAT3) a lipoxygenáza (LOX). Počas peroxidácie lipidov sa katalyzuje kyselina arachidónová-CoA a adrenoyl-CoA a nakoniec sa za katalýzy LOX vyrába AA/AdA-PE-OOH alebo sa rozkladom vytvárajú toxické sekundárne produkty, ako je 4-hydroxy -2-nonenal (4-HNE) alebo malondialdehyd (MDA). Nepretržitá oxidačná reakcia spôsobuje nezvratné poškodenie štruktúry a funkcie bunkovej membrány a plazmatickej membrány, čo vedie k tvorbe pórov na bunkovej membráne a následne k iniciácii feroptózy neurónov, ktorá spôsobuje poškodenie nervového systému [17]. Experimenty ukázali, že vyradenie alebo inhibícia vyššie uvedených troch syntáz môže inhibovať výskyt a rozvoj ferroptózy [24-26].

3.2.3 Metabolizmus aminokyselín: Metabolizmus aminokyselín hrá dôležitú úlohu pri feroptóze. Dvaja kľúčoví hráči ovplyvňujúci feroptózu sú cystín/glutamátový antiporter (systém Xc-) a GPX4. Rodina transportérov rozpustených látok SLC7A11 je nevyhnutnou súčasťou systému Xc-.

GPX4 je dôležitým cieľom pre spustenie feroptózy a hlavným enzýmom v antioxidačnom systéme GSH [27]. Deplécia bunkového GSH a inaktivácia GPX4 sprostredkúvajú LPO a podieľajú sa na feroptóze a môžu slúžiť ako kľúčový regulátor feroptózy [28]. Štúdie ukázali, že hladina GSH v hipokampe a frontálnom kortexe sa môže stať biomarkerom na predpovedanie AD [13]. Okrem toho súvisiace experimenty pozorovali, že expresia GPX4 a SLC7A11, kľúčových faktorov ferroptózy, u AD potkanov bola znížená a hladina TfR bola zvýšená, čo sa zlepšilo po liečbe Fer-1 [29], čo naznačuje že udržiavanie normálnych hladín GSH a funkcie GPX4 v bunkách môže inhibovať výskyt feroptózy. Ferroptózu môžu vyvolať určité malé molekuly, vrátane Erastínu a RSL3, najmä RSL3, ktoré môžu priamo inhibovať aktivitu GPX4, zatiaľ čo Erastin nepriamo znižuje biosyntézu GSH a GPX4 inhibíciou systému Xc- [17]. Či už ide o nepriamu alebo priamu inhibíciu GPX4, povedie to k nedostatočnej schopnosti odstraňovať lipidové peroxidy, akumulácii lipidových peroxidov v bunkách a indukovať feroptózu.