ČASŤ Ⅱ: Kľúčová úloha receptora EphB2 pri renálnej fibróze
Mar 21, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Zhimin Huang, Simeng Liu, Anna Tang, Laith Al-Rabadi, Mark Henkemeyer, Patrice N. Mimche a Yufeng Huang
Signalizácia hepatocelulárneho (Eph)-Eph receptora interagujúceho s (Ephrin)receptor-ligandom produkujúca erytropoetín sa podieľa na rozvoji tkanivovej fibrózy, hoci v obličkách nebola dobre definovaná. Zistili sme podstatnú up-reguláciu expresie a fosforylácieEphB2receptorovej tyrozínkinázy vo fibrotickom obličkovom tkanive získanom ako od myší podrobených modelu unilaterálnej renálnej ischémie-reperfúzie (IR) po 14 dňoch, tak u pacientov trpiacich chronickým ochorením obličiek (CKD). Knockout (KO) myši chýbajúEphB2expresia vykazovala normálnu renálnu štruktúru a funkciu, čo naznačuje, že tento receptor nemá žiadnu hlavnú úlohu vo vývoji alebo účinku obličiek. Hoci je známe, že IR poškodenie spôsobuje poškodenie tkaniva,fibróza, a renálnej dysfunkcii sme zistili, že obličky zEphB2KO myši vykazovali oveľa menšie poškodenie renálnych tubulov a zachovali si viac zachovanú funkciu obličiek. IR-poškodené obličky zEphB2KO sa výrazne znížilifibrózaa zápal v porovnaní s poranenými súrodencami divokého typu (WT), čo korelovalo s významným znížením renálnej expresie profibrotických molekúl, zápalových cytokínov, NADPH oxidáz a markerov bunkovej proliferácie, tubulárneho epitelového-mezenchymálneho prechodu (EMT), aktivácie myofibroblastov a apoptóza. Panel 760fibróza-asociované gény sa ďalej hodnotili, pričom sa zistilo, že 506 génov v obličkách myší WT po IR poranení zmenilo svoju expresiu. Avšak, 70,9 percent týchto génov bolo späť alebo blízko normálnej expresie, keďEphB2bol odstránený. Tieto údaje naznačujú, že endogénneEphB2expresia a signalizácia sú abnormálne aktivované po poškodení obličiek a následne prispievajú k rozvojuobličkovéfibrózaprostredníctvom regulácie viacerých profibrotických dráh.
KLIKNITE SEM PRE PARTNERSTVO Ⅰ
Diskusia
V tejto štúdii sme použili unilaterálny renálny IR myšací model, ktorý je dobre zavedený na štúdium prechodu renálneho skutočného ochorenia obličiek (AKI) na CKD [31,32]. Charakteristiky rozsiahlej zápalovej odpovede, apoptózy renálnych tubulárnych epiteliálnych buniek afibrózaboli pozorovanéEphB2bol up-regulovaný a aktivovaný v mieste IR poškodenia v obličkách myší. Dôležité je zvýšenie regulácie a aktivácieEphB2sa konzistentne nachádzajú v modeloch CKD myší vyvolaných cukrovkou alebo hypertenziou a v tkanivách ľudskej biopsie vykazujúcich glomerulosklerózu a intersticiálnefibróza. Tieto pozorovania sú v súlade s údajmi ERCB vo verejne dostupnej databáze transkriptómov obličiek Nephroseg. hladiny expresie mRNAEphB2v obličkách získaných od pacientov s FSGS boli významne vyššie ako u zdravých žijúcich darcov (www.nephroseg.org). Súhrnne to naznačujú tieto údajeEphB2up-regulácia/aktivácia môže byť základnou odpoveďou na chronické poranenie vyvolanéobličkovéfibrózabez ohľadu na iniciátor alebo poruchu. ďalejEphB2KO tlmí zápal obličiek, afibrózaindukované IR poranením u myší a toto zlepšenie koreluje s celkovým znížením profibrotických markerov a zápalových cytokínov, oxidačným stresom a smrťou tubulárnych buniek. Nasvedčujú tomu naše výsledkyEphB2signalizácia je kľúčová pri poškodení obličiek a potenciálne prispieva k rozvojurenálna fibróza. Naše pozorovanie pomocou génovej expresie NanoString demonštruje, že väčšina molekúl sa podieľa naobličkovéfibrózasú regulované alebo s nimi súvisiaceEphB2ďalej podporuje jeho úlohu ako kritickej hnacej sily poškodenia obličiek po poranení IR.
Mechanistické dráhy zapojené do poraneniaEphB2signalizácia a aktivácia neboli dôkladne preskúmané. Predpokladáme, že poranením indukované zvýšené ligandy, ako sú EphrinB1 a EphrinB2, ako sme pozorovali v IR-poškodených myších obličkách a diabete alebo hypertenziou indukovaných modeloch CKD myší, môžu aktivovaťEphB2receptor prostredníctvom zvýšenej interakcie Eph-Ephrin. Okrem toho niekoľko štúdií ukázalo, že aktivácia signálnej dráhy Notch regulujeEphB2prostredníctvom glykogénsyntázy kinázy 1 (GSK)3 - sprostredkovanej supresie Wnt-/-katenínovej signalizácie v črevných epiteliálnych bunkách in vitro aj in vivo v rôznych génovo manipulovaných myších modeloch [33,34]. Či táto dráha aj regulujeEphB2v obličke pri úraze sa zatiaľ neskúma. Je zaujímavé, že GSK-3 sa nedávno podieľa na patogenéze poškodenia obličiek [35]. Na druhej strane je pravdepodobné, že up-regulácia/aktiváciaEphB2pri poškodení obličiek môže zhoršiť poškodenie obličkových buniek, smrť a EMT, a tým spôsobiťobličkovéfibrózaprostredníctvom viacerých dráh, vrátane zosilnenia zápalovej reakcie sprostredkovanej NF-kB, aktivácie EMT sprostredkovanej TGF 1/Smad{3}}a iných dráh, ako naznačuje expresia génu NanoString a overené hodnotením signalizácie v tejto štúdii .
Keďže obličky sú vysoko metabolický orgán a používajú vysoké hladiny adenozíntrifosfátu (ATP) na udržanie elektrolytovej a acidobázickej homeostázy a reabsorbciu živín, vyčerpanie energie je kritickým faktorom pri prechode renálneho AKI na CKD, dokonca aj CKD na ESRD [ 36]. Hoci sme nemerali renálne hladiny ATP po IR poranení vo WT aEphB2KO myši, naše krátke pozorovanie pomocou génovej expresie NanoString v tomto modeli poskytuje prvý dôkaz, žeEphB2signalizácia sa môže podieľať na/alebo sprostredkovať metabolizmus mitochondriálnej energie obličkových tubulárnych buniek. VymazanieEphB2Zdá sa, že signalizácia do značnej miery zabraňuje poškodeniu bunkovej energie, čím zlepšuje bunkovú apoptózu a obličkyfibróza. Tieto krátke pozorovania môžu naznačovať novú možnú paradigmuEphB2signalizácia v patogenéze obličiekfibrózaprostredníctvom indukcie metabolickej dysfunkcie bunkovej energie, najmä metabolickej dysfunkcie energie tubulárnych buniek, okrem škodlivých účinkovEphB2signalizácia zápalu a EMT. Metabolická dráha je tiež dôležitá a treba ju určiť.
výhody stonky cistanche
V obličkách,EphB2je normálne exprimovaný v renálnych tubuloch [19]. Pri zraneniach zvýšenáEphB2bol pozorovaný nielen v proximálnych renálnych tubuloch, ale aj v glomerulárnych bunkách, ako sme pozorovali v tkanivách biopsie obličiek od pacientov s CKD. Je pochopiteľné, že pri IR-poškodených obličkách myší sa zvýšilEphB2sa pozoruje hlavne v renálnych tubuloch, pretože toto poškodenie spôsobuje hlavne renálne tubulointersticiálnefibróza. Za zmienku stojí proces obličiekfibrózazahŕňa viaceré obličkové bunky, vrátane renálnych tubulárnych epitelových buniek, intersticiálnych fibroblastov, vaskulárnych EC a zápalových buniek. V skutočnosti, okrem toho, že je exprimovaný na renálnych tubulárnych bunkách a fibroblastoch,EphB2je tiež exprimovaný vo väčšine bunkových hráčov imunitného systému vrátane monocytov/makrofágov, dendritických buniek a B buniek [37]. Prebieha ďalší výskum s cieľom jasne vymedziť a pochopiť bunkovo špecifickú funkciu signálnej osi Eph-Ephrin počas zápalu obličiek afibróza.
Na rozdiel od iných členov receptorových tyrozínkináz interakcia Eph-Ephrin aktivuje obojsmerné signálne kaskády, ktoré sa šíria do bunky exprimujúcej receptor (dopredná signalizácia) a bunky exprimujúcej ligand (reverzná signalizácia)[3-5]. Nedávno sa ukázalo, že reverzná signalizácia Ephrin-B2 v krvných cievach / kapilárach je antifibrotická v obličkách po poranení vyvolanom UUO alebo IR, pretože myši, ktorým chýba intracelulárna signálna doména PDZ Ephrin-B2, vykazujú zvýšené obličkyfibróza[21]. Táto štúdia však nemôže rozobrať, či sa zvýšilfibrózaje spôsobený PDZ-mŕtvym proteínom Ephrin-B2, ktorý pôsobí ako silnejší ligand na stimuláciu doprednej signalizácie receptorov EphB. Podobne ajEphB2údaje o nedostatku v tejto štúdii nebudú schopné rozobrať, či došlo k zlepšeniurenálna fibrózasúvisí so zrušením reverznej signalizácie prostredníctvom efrínových ligandov. Napriek dôležitosti signalizácie EphB vrenálna fibrózav našej práci, ďalšie dôkladné pochopenie toho, akoEphB2/Ephrin signalizačná os podporujerenálna fibrózabudú v budúcnosti jednoznačne zaručené.
Stručne povedané, táto štúdia ukazuje priame zapojenieEphB2signalizácia v patogenézerenálna fibrózapomocou IR-indukovanéhoobličkovéfibrózamodel u hlodavcov. Zahŕňame aj naše predbežné postrehyEphB2je výrazne zvýšený v tkanive obličkovej biopsie u pacientov s CKD, čo naznačuje jeho potenciálny klinický význam. Tieto zistenia naznačujú nové a dôležité spojenie medzi upreguláciouEphB2signalizácia arenálna fibrózaa môžu otvoriť nové cesty pre zacielenie tejto receptorovej tyrozínkinázy na liečburenálna fibrózas.
cistanche benefitynafunkcie obličiek
Referencie
1 Mihai, S., Codrici, E., Popescu, ID, Enciu, AM, Albulescu, L, Necula, LGet al. (2018) Mechanizmy súvisiace so zápalom v predikcii, progresii a výsledku chronického ochorenia obličiek. J. Immunol. Res. 2018, 2180373, https://doi.org/10.1155/2018/2180373
2 Pasquale, EB (2008) Eph-efrínová obojsmerná signalizácia vo fyziológii a chorobe. Cel/ 133, 38-52, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.011
3 Henkemeyer, M., Orioli, D., Henderson, JT, Saxton, IM., Roder J., Pawson, T. et al. (1996) Nuk riadi hľadanie komisurálnych axónov v centrálnom nervovom systéme cicavcov. Cel/86,35-46,https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80075-6
4, Holandsko. S., Gale, NW, Mbamalu, G. Yancopoulos, GDHenkemever M. a Pawson. T. (1996) Obojsmerná signalizácia prostredníctvom receptora Nuk rodiny EPH a jeho transmembránových ligandov. Nature 383, 722-725, http://oi.org/10.1038/383722a0
5 Himanen.JPRaiashankar, KR.,Lackmann. M.Cowan.CAHenkemever. M a Nikolay. DB(2001) Kryštalická štruktúra komplexu Eph receptor-efrín. Nature414, 933-938, https://doi.org/10.1038/414933a
6 Hafner, C., Schmitz, G., Meyer, S., Batalle, F, Hau, P, Langmann, T. et al. (2004) Diferenciálna génová expresia Eph receptorov a efrínov v benígnych ľudských tkanivách a rakovinách. Clin. Chem.50, 490-499, http://doi.org/10.1373/clinchem.2003.026849
7 Park, I., a Lee, HS (2015) Signalizácia EphB/ephrin-B v bunkovej adhézii a migrácii. Mol. Ce/ls 38, 14-19, hts://doi.org/10.14348/molcells.2015.2116
8 Salvucci, 0. a Tosato, G. (2012) Základné úlohy receptorov EphB a ligandov efrínu-B vo funkcii endotelových buniek a angiogenéze. Adv. Cancer Res. 114,21-57,htts://doi.org/10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8
9 Yang, JS, Wei, HX, Chen, PP a Wu,G. (2018) Úlohy obojsmernej signalizácie Eph / efrín pri poškodení a zotavení centrálneho nervového systému. Exp.Ther. Med. 15,2219-2227, https://oi.org/10.3892/etm.2018.5702
10 Wu.B., Rockel. JSLagares. D. a Kapoor, M. (2019) Efríny a signalizácia receptora Eph pri oprave tkaniva afibróza. I, Rheumatol, Rep. 21.23. htts:/doi.org/10.1007/s11926-019-0825-x
11 Finney, AC, Funk, SD, Green, JM Yurdaqul, Jr, A., Rana, MA, Pistorius, R. et al. (2017) Expresia EphA2 reguluje zápal a fibroproliferatívnu remodeláciu pri ateroskleróze. Náklad 136,566 582,
12 Su, SA, Yang, D., Wu, Y, Xie, Y, Zhu, W, Cai, Z. et al. (2017) EphrinB2 reguluje srdcefibrózaprostredníctvom modulácie interakcie Stat3 a signalizácie TGF-beta/Smad3. Circ. Res. 121, 617-627
výhody cistanche deserticolapreochorenie obličiek
