Odomknutie život ohrozujúceho COVID-19 prostredníctvom dvoch typov vrodených chýb IFN typu I

Od roku 2003 boli objavené zriedkavé vrodené chyby ľudskej imunity IFN typu I, z ktorých každá je základom niekoľkých závažných vírusových ochorení. Autoprotilátky neutralizujúce IFN typu I v dôsledku zriedkavých vrodených chýb tolerancie T buniek riadenej autoimunitným regulátorom (AIRE) boli objavené v roku 2006, ale pôvodne neboli spojené so žiadnym vírusovým ochorením. Tieto dve línie klinického skúmania sa v roku 2020 zblížili so zistením, že dedičné a/alebo autoimunitné nedostatočnosti imunity IFN typu I predstavovali približne 15 % – 20 % prípadov kritickej pneumónie COVID{5}} u nezaočkovaných jedincov. Nedostatočná imunita IFN typu I na začiatku infekcie SARS-CoV-2 teda môže byť všeobecným determinantom život ohrozujúceho COVID-19. Tieto zistenia ilustrujú nepredvídateľný, ale významný príspevok štúdia zriedkavých ľudských genetických chorôb k základnej biológii a verejnému zdraviu.

cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému

Úvod

Existujú zriedkavé a bežné ochorenia alebo len nespočetné množstvo jedinečných prejavov ochorenia u jednotlivých pacientov? Debata medzi „lumpermi“, ktorí uprednostňujú široké klasifikácie, rôzne charakteristiky a málo rozdelení, a „rozdeľovačmi“, ktorí uprednostňujú rozpoznanie jemných rozdielov, špecifických charakteristík a mnohých rozdelení, je dlhotrvajúca a pravdepodobne nikdy nekončiaca, ale rozdeľovače získali v poslednom desaťročí značnú pôdu pod vplyvom sekvencovania ľudských exómov novej generácie (1–4). Tento trend sa prejavil už v roku 2010, pričom počet známych zdravotných stavov sa zvýšil z hŕstky na takmer 5,000 len za dve storočia. Pre lekárov alebo biológov by to nemalo byť žiadnym prekvapením, pretože názvy chorôb sú iba nálepky; používanie slov je krehkým pokusom popísať prechodne jednotné vnímanie vysoko heterogénnej a vyvíjajúcej sa biologickej reality. Pacienti sú jedinečné, idiosynkratické entity, ktoré sa líšia nielen jeden od druhého, ale aj sami od seba v rôznych časových bodoch. Ani jednovaječné dvojčatá nie sú fenotypovo totožné a starší ľudia sú iní ako mladí ľudia, ktorými bývali. Determinizmus zdravia a choroby pôsobí v živých organizmoch, z ktorých každý sa líši od inertných objektov tým, že pozostáva z jedinečnej a rôznorodej zbierky buniek so somatickými genómami, ktoré sa vyvíjajú geneticky aj epigeneticky v reakcii na neustále sa meniace prostredie a so selekciou v dôsledku neho. . Napriek tomu väčšina vlád a podstatné časti lekárskej akademickej obce trvajú na kategorizácii a dokonca uprednostňovaní lekárskeho výskumu v súvislosti s tým, čo označujú ako „bežné choroby“, na rozdiel od „zriedkavých chorôb“ (5).

cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému

Zriedkavé choroby sú zvyčajne definované ako stavy postihujúce menej ako 1 z 2,000 ľudí (v Európskej únii) alebo 1 z 1 650 ľudí (v Spojených štátoch), pričom bežné choroby majú frekvenciu presahujúcu tieto ľubovoľné prahové hodnoty. Paradoxne je oveľa viac „zriedkavých“ ako „bežných“ ochorení a zostáva nejasné, či celkový počet pacientov s „bežnými“ ochoreniami skutočne prevyšuje počet so „zriedkavými“ ochoreniami. V industrializovanom svete táto dichotómia pramení a posilňuje zaujatosť voči štúdiu niekoľkých chorôb starších ľudí, z ktorých väčšina je „bežná“, na úkor mnohých detských chorôb, z ktorých väčšina je „zriedkavá“. " COVID-19 predstavuje nedávny príklad „bežnej choroby“. Tu uvádzame, ako bola záhada „bežného“ COVID-19, ktorá je v podstate geriatrickým problémom, rozlúsknutá na molekulárnej a bunkovej úrovni prostredníctvom konvergencie v roku 2020 doteraz oddelených línií pediatrického výskumu dvoch „vzácnych“ genetických stavy: vrodené chyby antivírusovej imunity IFN typu I (varianty génov riadiacich imunitu IFN typu I) a vrodené chyby, ktoré sú základom tvorby autoprotilátok proti IFN typu I (variantyAIRgén riadiaci toleranciu T buniek).

Výhody cistanche tubulosa-posilnenie imunitného systému

Kliknite sem pre zobrazenie produktov Cistanche Enhance Immunity

【Požiadať o viac】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Vrodené chyby typu I IFN imunita voči vírusom

V súčasnosti existuje 21 ľudských vrodených chýb IFN imunity typu I (tabuľka 1 a obrázok 1).Vrodené chyby ISGF3 (STAT1, STAT2 a IRF9). Prvá ľudská vrodená chyba imunity IFN typu I bola hlásená v roku 2003 u dieťaťa s autozomálne recesívnym (AR) úplným deficitom STAT1 prejavujúcim sa encefalitídou vírusu herpes simplex (HSE) (6). Úloha vrodených chýb IFN typu I v HSE bola jednoznačne preukázaná až takmer o 20 rokov neskôr, keď bolo identifikované dieťa s HSE v dôsledku deficitu AR IFN-/receptorového reťazca 1 (IFNAR1) (7). Úplná deficiencia AR STAT1 ruší reakcie závislé od GA aktivačného faktora (závislé od GAF) aj od IFN stimulovaného génového faktora 3 (závislé od ISGF{12}}) na IFN typu I, II a III a na IL{{13} }}. Celkovo bolo teraz hlásených 24 pacientov s úplným deficitom STAT1 AR (8). Tento stav je klinicky najzávažnejšou vrodenou chybou IFN imunity typu I s oveľa závažnejšími následkami ako čiastočný deficit STAT1 AR, ktorý bol hlásený u ôsmich ďalších pacientov (8). Klinické prejavy sa vyskytujú v ranom veku a úmrtnosť je vysoká. Predisponuje pacientov k širokému spektru vírusových ochorení (tabuľka 1). Čoskoro sa však zistilo, že títo pacienti paradoxne nie sú obzvlášť náchylní na niektoré bežné vírusové infekcie (9). Bolo hlásených len 13 pacientov s úplným deficitom STAT2 AR (10–16) a dvaja s úplným deficitom regulačného faktora 9 (IRF9) IFN AR (17–19). Selektívne poškodenie následných odpovedí IFN typu I a III závislých od ISGF s intaktnou imunitou IFN závislou od GAF ​​typu I, II a III pravdepodobne zodpovedá za miernejší klinický fenotyp týchto pacientov. Predstavujú globálne aj individuálne užšie spektrum vírusových ochorení (tab. 1).Vrodené chyby IFNAR1 a IFNAR2. Dôkaz, že vírusové ochorenia pacientov s deficitom STAT{0}} a IRF9-vyplývajú z nedostatočnej imunity IFN typu I, poskytuje podobnosť ich vírusových infekcií s tými, ktoré sa vyskytujú u pacientov s AR IFNAR1 (7, 20 –25) alebo nedostatok IFNAR2 (26–29). Bolo hlásených až 18 pacientov s deficitom AR IFNAR1 a osem s deficitom AR IFNAR2. Títo pacienti sú celosvetovo vzácni, ale približne 1 z 1000 jedincov pôvodom zo západnej Polynézie alebo Inuitov trpí deficitom IFNAR1 alebo IFNAR2 v dôsledku prítomnosti nulovýchIFNAR1aIFNAR2alely, ktoré sú prekvapivo „bežné“ (definované ako frekvencia vedľajších alel väčšia ako 1 %) v tichomorských a arktických oblastiach (22, 29, 30). Prekvapivo bolo u pacientov s deficitom IFNAR1 alebo IFNAR2 hlásených len niekoľko vírusových ochorení (tabuľka 1). Najvýraznejšie vírusové ochorenia divokého typu u týchto pacientov pred pandémiou COVID{8}} boli HSE a kritická chrípka. Pozoruhodné je, že pacienti sú odolní voči najbežnejším vírusom. Počet pacientov, ich rozmanitosť, malý rozsah vírusových ochorení, ich neúplná penetrácia a výskyt bežných škodlivých alel v najmenej troch predkoch, to všetko sa zhoduje, čo naznačuje, že IFN ľudského typu I sú nevyhnutné pre obranu hostiteľa len proti malému rozsah vírusov. Toto pozorovanie naznačuje, že existujú mechanizmy antivírusovej imunity nezávislé od IFN-IFN typu I, ktoré môžu zahŕňať tkanivovo a vírusovo špecifické reštrikčné faktory (31–33). Vrodené chyby JAK1 a TYK2. IFNAR1 je konštitutívne asociovaný s JAK1 a IFNAR2 je konštitutívne asociovaný s tyrozínkinázou 2 (TYK2) (15) v ich príslušných signálnych dráhach a boli hlásení pacienti s AR deficitmi JAK1 alebo TYK2. Deficit AR JAK1 bol hlásený len ako čiastočná forma u jedného pacienta, u ktorého sa prejavilo niekoľko vírusových ochorení v dôsledku jeho vplyvu na IFN typu I (34, 35). Celkovo bolo od roku 2006 hlásených 40 pacientov s deficitom AR TYK2 (36–41). Dvaja z týchto pacientov mali čiastočný defekt naprieč dráhami, 25 malo úplný defekt (s expresiou alebo bez nej), 3 mali zriedkavý selektívny defekt IL-23 dráhy a približne 1 z 500 jedincov európskeho pôvodu bol homozygotný pre variant TYK2 P1104A, ktorý tiež selektívne zhoršuje odpovede na IL-23. Všetci mali závažné mykobakteriálne ochorenie v dôsledku zhoršených odpovedí na IL-23. Zdá sa, že bunková odpoveď na IFN typu III u týchto pacientov s deficitom AR TYK2-je zachovaná a odpovede na IFN typu I sú ovplyvnené len čiastočne a iba u pacientov s úplným alebo čiastočným deficitom TYK2, z ktorých 60 % malo vírusové ochorenie (41). Reziduálna signalizácia IFN typu I pravdepodobne zodpovedá za relatívnu zriedkavosť a benígnu povahu ich vírusových ochorení (tabuľka 1) (16, 41). Vrodené chyby NEMO, TBK1, IRF3 a IRF7. IFN typu I sú indukované, keď sú bunky stimulované alebo infikované, s alebo bez vírusovej replikácie, a pri ich produkcii sa spoliehajú na rodinu transkripčných faktorov a regulátorov. Deficit AR v IRF7, kľúčovom regulátore transkripcie IFN typu I, bol prvýkrát hlásený u 3-ročného dieťaťa s kritickou chrípkovou pneumóniou (42). Nedostatok AR IRF7 bol nedávno hlásený u šiestich ďalších pacientov z piatich rodín (43). Je zaujímavé, že fenotyp vírusovej infekcie týchto pacientov bol obmedzený na dýchací trakt (tabuľka 1). Je možné, že zvyškové hladiny IFN- u týchto pacientov zodpovedajú za lepšiu kontrolu vírusov ako u pacientov s deficitom IFNAR1 alebo IFNAR2, a to aj napriek absencii indukcie IFN typu I a III závislej od IRF. Adaptívna imunita voči vírusom môže u týchto pacientov kompenzovať aj defekty IFN imunity typu I (43). Naproti tomu u dieťaťa s autozomálne dominantnou (AD) a čiastočnou formou deficitu IRF3 bolo hlásené, že má HSE (44). Defekt ďalej upstream v kaskáde indukujúcej IFN typu I, deficit kinázy 1 viažucej AD TANK (TBK1), je tiež základom HSE (45). Paradoxne sa zistilo, že nedostatok AR TBK1 je základom autozápalového stavu u štyroch pacientov vo veku 7 až 32 rokov bez anamnézy závažného vírusového ochorenia (46). Nakoniec bol hlásený aj chlapec s HSE a špecifickým variantom v NEMO, ktorý kóduje regulačnú zložku komplexu IKK v kanonickej dráhe NF-κB (47, 48). Mechanizmus pravdepodobne zahŕňa narušenie indukcie IFN typu I, pravdepodobne prostredníctvom jeho vplyvu na IFN-. Vrodené chyby TLR3, TRIF, UNC93B, MDA5 a POLR3A/C. Spustenie produkcie IFN typu I sa často spolieha na vírusové snímacie receptory a ich regulátory. AR defekty TLR3, TRIF/TICAM1 alebo UNC93B sú základom HSE predného mozgu (tabuľka 1) (49–52) s penetranciou vyššou ako u zodpovedajúcich foriem AD deficitu TLR3 a TRIF (49, 51–53). TLR3 je endozomálny senzor dvojvláknovej RNA (dsRNA), ktorý sa vytvára ako medziprodukt alebo vedľajší produkt vírusovej infekcie. Kontroluje tiež tonické a základné hladiny IFN typu I vo fibroblastoch a kortikálnych neurónoch a možno aj v respiračných epiteliálnych bunkách s potenciálnou účasťou doteraz neznámych endogénnych agonistov (54). TRIF/TICAM1 je adaptér a UNC93B je väzbový partner v sekrečnej dráhe. TRIF sa viaže takmer výlučne na TLR3 (a TLR4), zatiaľ čo UNC93B sa vyžaduje aj pre reakcie na ďalšie tri endozomálne senzory nukleových kyselín, TLR7, TLR8 a TLR9. Nedostatok AR MDA5 je v bežnej populácii menej zriedkavý, pretože aspoň jedna alela straty funkcie (LOF) má frekvenciu takmer 1 %. Boli však hlásení iba štyria pacienti s týmto nedostatkom (55–57); traja z týchto nepríbuzných pacientov mali iné respiračné vírusové ochorenia ako chrípka (55, 57) a štvrtý mal enterovírusovú encefalitídu mozgového kmeňa (56). TLR3 sníma dsRNA v endozómoch, zatiaľ čo MDA5 sníma dsRNA v cytosóle. Napokon, varianty génov kódujúcich dsDNA senzorové podjednotky A a C RNA polymerázy III (POLR3A a POLR3C) boli hlásené u pacientov s encefalitídou vírusu varicella zoster (58).

Tabuľka 1. Dvadsaťjeden vrodených chýb imunity IFN typu I

Obrázok 1. Vrodené chyby imunity alebo tolerancie IFN typu I. Vľavo, uprostred: Varianty v génoch exprimovaných v bunkách dreňového epitelu týmusu, označené červenou farbou, sú spojené s defektom selekcie T buniek a produkciou autoprotilátok IFN typu I. Vpravo: Varianty v génoch označených červenou farbou menia dráhy indukcie a odozvy IFN typu I.

Tabuľka 2. Sedem vrodených chýb tolerancie IFN typu I

Vrodené chyby TLR7, IRAK4 a MyD88. Iné vrodené chyby IFN imunity typu I ovplyvňujú skôr snímanie jednovláknovej RNA (ssRNA) ako dsRNA. Takmer všetci pacienti s deficitom AR IRAK4 alebo MyD88 opísaným v rokoch 2003 až 2019 vykazovali pyogénne bakteriálne infekcie, ale nie vírusové infekcie (59, 60). Dve výnimky tvorili pacienti s encefalitídou ľudského herpesvírusu 6 (61, 62). To viedlo k názoru, že ľudské TLR7, TLR8 a TLR9, ktoré sú endozomálnymi senzormi nukleových kyselín a ktorých signalizácia závisí od IRAK4 a MyD88, boli pre obranu hostiteľa proti väčšine súčasných a bežných vírusov nadbytočné (59, 60). Okrem toho sa zistilo, že pacienti s deficitom AR UNC93B, ktorých bunky nemôžu reagovať na TLR3, TLR7, TLR8 a TLR9, sú náchylní na HSE, ako pacienti s deficitom TLR3 (49). To ďalej naznačuje, že TLR7, TLR8 a TLR9 boli pri obrane hostiteľa do značnej miery nadbytočné (49). Táto myšlienka bola paradoxná, pretože gény kódujúce štyri endozomálne TLR snímajúce nukleové kyseliny, vrátane TLR3, boli pod silnejšou negatívnou selekciou ako gény kódujúce ostatné TLR (63). Ako je podrobne uvedené nižšie, táto hádanka bola vyriešená, keď sa zistilo, že X-spojený recesívny deficit TLR7 je genetickou etiológiou kritickej pneumónie COVID-19 (64). U pacientov s nedostatkom IRAK4 alebo MyD88 sa následne zistilo, že majú veľmi vysoké riziko život ohrozujúcej pneumónie COVID{40}} (65). Tieto zistenia sú v súlade s dôkazom, že plazmocytoidné dendritické bunky (pDC) sú závislé od IRAK4 a TLR7 pri snímaní SARS-CoV-2 a produkcii IFN typu I (64, 66) a s pozorovaním, že pacienti s chronickou lymfocytovou leukémiou majú znížený počet pDC a sú náchylní na hypoxemickú COVID{48}} pneumóniu (67). Vrodené chyby MX1. Prvou ľudskou vrodenou chybou génu stimulovaného IFN (ISG), ktorá bola opísaná, bola deficiencia AR ISG15 (68). Pacienti nemali vírusové ochorenie a dokonca sa zistilo, že ich bunky sú neobvykle odolné voči vírusovej infekcii (69). Tieto bunky majú abnormálne vysoké hladiny aktivity IFN typu I in vivo a pacienti majú interferonopatiu typu I prejavujúcu sa mozgovými kalcifikáciami (69). Základný mechanizmus zahŕňa nekontrolovanú USP18- a STAT{57}}závislú reguláciu dráhy odozvy IFN typu I, čo potvrdila identifikácia pacientov homozygotných pre varianty STAT2, čo narúša interakciu STAT2 s USP18 (70–72 ) a pacientov s úplným alebo čiastočným deficitom AR USP18 (73–75), ktorí majú tiež interferonopatiu typu I. Paradoxne, prvé dve recesívne poruchy ISG (nedostatky ISG15 a USP18) sú základom interferonopatie typu I, ktorá môže potenciálne zvýšiť odolnosť voči vírusom. Až v roku 2021 bola u čínskych pacientov s kritickým ochorením spôsobeným vírusom vtáčej chrípky hlásená forma AD deficitu MX1 (76). IFN-indukovaná GTPáza MX1 bola prvýkrát identifikovaná komplementačnými štúdiami v roku 1986 ako nevyhnutná pre imunitu proti vírusu chrípky u rôznych kmeňov myší (77). Tento zásadný objav spustil hľadanie génov náchylnosti na infekciu hostiteľa (78). O tridsaťpäť rokov neskôr sa u čínskych pacientov s ťažkou vtáčou chrípkou zistilo obohatenie vzácnych zárodočných variantov MX1 (76). Väčšina z týchto variantov LOF je tiež dominantne negatívna.

cistanche výhody pre mužov - posilnenie imunitného systému

Vrodené chyby tolerancie IFN typu I

APS-1: klinické vlastnosti a história. Samostatná línia výskumu viedla k objavu autoprotilátok (auto-Abs) proti IFN typu I, ktoré zhoršujú ich aktivitu (tabuľka 2 a obrázok 1). U väčšiny, ak nie u všetkých pacientov s autoimunitným polyglandulárnym syndrómom typu 1 (APS-1; OMIM #240300), tiež známym ako autoimunitná polyendokrinopatia ektodermálna dystrofia (APECED), sa vyvinie defekt imunity IFN typu I prostredníctvom získanej autoimunitnej odpovede na typ I IFN (79). APS-1 bol prvýkrát klinicky opísaný v roku 1943 (80). Je charakterizovaný vývojom viacerých orgánovo špecifických autoimunitných ochorení u jedného pacienta a jeho dedičnosť je typicky AR. Je celosvetovo zriedkavý (1 z 200,000), ale s prevalenciou najmenej 10-krát vyššou v Škandinávii (1 zo 14,000) v dôsledku účinkov zakladateľa (81). Autoimunitné prejavy sa u jednotlivých pacientov líšia, ale najčastejšími klinickými prejavmi sú Addisonova choroba, hypoparatyreóza a nezvyčajne selektívna náchylnosť na chronickú mukokutánnu kandidózu (CMC). Táto hlavná triáda sa pozoruje u približne 75 % pacientov. Dokonca aj v rámci rodín sa autoimunitné stavy, ktoré sa vyvinú, môžu medzi postihnutými príbuznými líšiť. Liečba pacientov s APS{21}} zvyčajne zahŕňa podpornú starostlivosť a často aj substitučnú liečbu postihnutých orgánov, pričom imunosupresia sa občas používa na liečbu závažnejších príznakov, ako je autoimunitná hepatitída (82). Celkový klinický výsledok pacienta s APS-1 je veľmi variabilný, ale úmrtnosť dosahuje 50 % vo veku 45 rokov, zvyčajne v dôsledku kumulatívneho účinku viacerých znakov ochorenia a ich následkov (83). Objav spájajúci AIRE s APS-1. Vzhľadom na typický AR vzor dedičnosti pre APS-1 prístupy fyzického prepojenia mapovali defektný gén na ľudský chromozóm 21 v roku 1994 (84). Pokračovaním v tomto namáhavom spájacom prístupe dve skupiny súčasne oznámili identifikáciu defektného génu v roku 1997. Bolo dohodnuté pomenovať gén „autoimunitný regulátor“ (AIRE) vzhľadom na klinický fenotyp pacientov s APS-1 (85, 86). Tento nový gén nevykazoval žiadnu výraznú sekvenčnú podobnosť so žiadnym známym génom a myslelo sa, že kóduje 545-aminokyselinový proteín s najmenej štyrmi odlišnými doménami. Analýza sekvencie génu AIRE ukázala, že obsahuje doménu jadrovej lokalizácie (85, 86). Okrem toho farbenie na proteín viedlo k škvrnitému jadrovému vzoru v bunkách aktívne exprimujúcich gén (87). Tento kritický génový lov vydláždil cestu k odomknutiu kritického regulátora imunitnej tolerancie, pretože pacienti s touto chorobou mali varianty, o ktorých sa predpokladalo, že stratia funkciu (napr. nezmyselné varianty), keď sú homozygoti. Až v roku 2014 sa zistilo, že heterozygotné a dominantne negatívne varianty AIRE sú základom AD formy APS-1, v multiplexných aj sporadických rodinách (88–90), zvyčajne s miernejším fenotypom. Imunologická úloha génového produktu AIRE. Hlavné vodítka k funkcii AIRE pôvodne poskytli štúdie mapujúce jeho expresiu do týmusu a najmä do medulárnych tymických epitelových buniek (mTEC) (91). Bol vyvinutý knockout myšací model, ktorý tiež predstavoval viacero autoimunitných stavov (91). Podrobná analýza mTEC v knockout myši viedla k modelu, v ktorom AIRE podporuje expresiu širokého poľa (tj tisícky) tkanivovo špecifických vlastných antigénov (TSA), všetky exprimované v izolovaných tkanivách (91, 92). . Ďalší zaujímavý obraz génovej expresie sa objavuje v mTEC, z ktorých časť sa po expresii AIRE ďalej diferencuje a získava program génovej expresie odrážajúci niektoré periférne tkanivá, vrátane enteroendokrinného, ​​respiračného epitelu, zrelého kožného epitelu a chumáčových buniek, ktoré tiež prispievajú na expresiu TSA (93–96). Počas vývoja tymocyty prechádzajú cez medulárny kompartment, kde tieto bunky prechádzajú kritickým krokom negatívnej selekcie, v ktorom sú samovoľne reaktívne T bunky eliminované rozpoznaním vlastných antigénov v dreni. AIRE kontroluje imunitnú toleranciu T buniek tým, že riadi expresiu „ja“ v dreni tak, že samovoľne reagujúce T bunky, ktoré sa vyvinú náhodou, môžu rozpoznať seba a byť eliminované z vyvíjajúcej sa skupiny T buniek (obrázok 1). AIRE môže tiež podporiť vývoj časti CD4+ Foxp3+ Tregs ochrany proti autoimunite na periférii (97). Štúdie na myšiach jasne preukázali, že tento elegantný proces selekcie týmusu je pozoruhodne účinný a často vedie k delécii tkanivovo špecifických T buniek (98). Je zaujímavé, že nedávne jednobunkové štúdie ľudského týmusu tiež ukázali, že TSA sú exprimované v bunkách exprimujúcich AIRE v týmusu a že tieto bunky často exprimujú ciele autoimunitnej odpovede u pacientov s APS-1 (94). Mechanizmy autoimunitných endokrinných a plesňových ochorení. Hlavný mechanizmus ochorenia u pacientov s APS-1 je riadený T bunkami, ale poškodenie tkaniva je často spojené s tkanivovo špecifickými auto-Abs. Endokrinné ochorenie u pacientov s APS{72}} je väčšinou poháňané deštrukciou postihnutého orgánu sprostredkovanou T bunkami a myšacie modely poskytujú podporu pre výraznú Th{73}} reakciu v postihnutých tkanivách (99). U pacientov s APS{75}} sa môže vyvinúť široká škála autoimunitných reakcií, ale neočakávane sa zistilo, že niektoré z týchto reakcií sú namierené proti cytokínom. Ako je uvedené vyššie, CMC je u pacientov s APS{76}} zaujímavým prominentným stavom. CMC sa u týchto pacientov vyvíja v dôsledku autoimunitnej odpovede namierenej proti kľúčovým Th17 cytokínom, ako sú IL17A a IL17F, pričom auto-Abs neutralizujúce oba tieto cytokíny detegované u väčšiny pacientov (100, 101). Toto autoimunitné spojenie je ďalej podporené údajmi, ktoré ukazujú, že kandidóza sa často vyvíja u pacientov so zárodočnými variantmi ovplyvňujúcimi IL-17A/F a jeho receptor IL17RA/RC (102) a u pacientov liečených blokovacími protilátkami proti týmto cytokínom na zápalové stavy (103). Tieto zistenia naznačujú, že väčšina, ak nie všetky, klinické prejavy pacientov s APS-1 vrátane ich charakteristickej izolovanej plesňovej infekcie, sú autoimunitnej povahy.

"Silent" auto-Abs proti IFN typu I. Od roku 2006 sa uvádzalo, že u viac ako 90 % pacientov s APS-1 sa vyvinuli auto-Abs proti IFN typu I (104). Našli sa aj u pacientov s myasthenia gravis, tymómom a systémovým lupus erythematosus a u jedincov liečených IFN- 2 alebo IFN- (105–108). Klinický význam týchto auto-Abs vo všeobecnosti a najmä u pacientov s APS{11}} zostal neznámy, pretože pacienti s týmito auto-Abs nevykazovali konzistentnú náchylnosť na vírusové infekcie. Auto-Abs proti IFN typu I pozorované u jedincov s APS-1 sú takmer výlučne namierené proti 13 formám IFN- a jedinej ω forme, zriedkavo proti IFN- a zjavne nie proti ε a κ (104). Tento vzor bol identifikovaný ako možný dôvod nedostatku zjavnej asociácie týchto protilátok s fenotypom vírusovej citlivosti. Najmä IFN- je prvý IFN typu I indukovaný vírusmi vo väčšine buniek. Ako je uvedené nižšie, až v roku 2020 sa zistilo, že pacienti s APS-1 majú veľmi vysoké riziko kritickej pneumónie COVID{22}} a dokonca aj iných vírusových ochorení (109, 110). Vysoká prevalencia auto-Abs proti IFN typu I u pacientov s APS-1 a tymómom naznačuje, že poruchy funkcie týmusu môžu spustiť túto špecifickú autoimunitnú odpoveď. Na podporu tejto predstavy sa ukázalo, že expresia AIRE je v tymóme narušená, čo spája mechanizmus autoimunity u pacientov s dedičným APS-1 so získaným tymómom (111). Iné mTEC etiológie auto-Abs proti IFN typu I. Expresia AIRE v myších mTEC je riadená RANK prostredníctvom alternatívnej dráhy NF-κB (obrázok 1) (111–114). V súlade s tým sa auto-Abs proti IFN typu I našli u pacientov s deficitom AR NIK alebo RELB a u pacientov so špecifickou formou deficitu AD NF-κB2 v dôsledku C-terminálnych variantov zabraňujúcich štiepeniu p100 na p52, čo vedie k strate aktivity p52, ale zvýšenie inhibičnej funkcie pre p100 (115). Okrem toho sa zistilo, že expresia AIRE v týmuse je narušená u pacientov so študovanými variantmi RELB alebo NFKB2. Nedostatky alternatívnej dráhy NF-KB preto môžu byť základom produkcie auto-Abs proti IFN typu I prostredníctvom narušenia expresie AIRE v mTEC. Naproti tomu pacienti s vrodenými chybami testovanej kanonickej NF-KB imunity nemali žiadne auto-Abs proti IFN typu I. Avšak väčšina žien s kontinentálnym pigmentom v dôsledku heterozygotnosti pre varianty LOF NEMO má takéto auto-Abs, pravdepodobne v dôsledku apoptózy mTEC exprimujúcich mutovanú alelu NEMO počas vývoja týmusu (116). Súhrnne tieto zistenia naznačujú, že dysfunkcie týmusu závislé od AIRE (škodlivé varianty AIRE alebo gény kódujúce zložky dráhy indukujúcej AIRE v mTEC alebo lokálne v tymóme) môžu byť základom produkcie auto-Abs proti IFN typu I.

Iné T bunkové etiológie auto-Ab proti IFN typu I. Zistilo sa tiež, že niekoľko vnútorných vrodených chýb T buniek je základom proti IFN typu I. Mužskí pacienti so škodlivými variantmi X-viazaného génu FOXP3, ktorí vykazujú stratu funkčných Tregs, často nesú auto-Abs proti IFN typu I (117). Prejavujú sa stavom známym ako imunitná dysregulácia, polyendokrinopatia, enteropatia a X-linked (IPEX) (118, 119), ktorý má autoimunitné a klinické znaky čiastočne prekrývajúce sa s príznakmi APS-1 (120). Nebolo hlásené, že by mali závažné vírusové ochorenie, aspoň pred imunosupresívnou liečbou transplantácie krvotvorných buniek. Pacienti so škodlivými variantmi RAG1 alebo RAG2 a kombinovanou imunodeficienciou môžu tiež produkovať auto-Abs proti IFN typu I (121). Títo pacienti majú často ochorenia spôsobené vírusom herpes v dôsledku prítomnosti týchto auto-Ab proti IFN typu I samotným alebo spolu s kombinovaným deficitom T a B buniek. Známe etiológie auto-Abs proti IFN typu I teda ovplyvňujú toleranciu T buniek, a to spôsobom vlastným T bunkám (RAG, FOXP3) alebo prostredníctvom mTEC (AIRE a dráha, ktorá ju indukuje). Defekty AIRE sú spojené s narušením správnej selekcie Tregs (97) a defekty RAG1 a RAG2 sú spojené s narušením expresie AIRE (122). Spoločne tieto údaje opäť spájajú generovanie auto-Abs proti IFN typu I so selekciou týmusu.

cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému

Kritická pneumónia COVID{0}} a nedostatok IFN typu I

Problém, hypotéza a prístup. Kľúčový problém, ktorý predstavuje COVID{0}} v roku 2020, je spoločný pre všetky ľudské patogény: čo poháňa obrovskú interindividuálnu klinickú variabilitu pozorovanú počas infekcie (78, 123)? Celosvetová miera úmrtnosti na infekciu (IFR) COVID-19 u neočkovaných jedincov bola približne 1 % v rámci všetkých vekových skupín a pohlaví. Zistilo sa, že riziko úmrtia sa zdvojnásobuje každých 5 rokov od detstva, pričom riziko úmrtia je 10,{8}}-krát vyššie vo veku 85 rokov ako vo veku 5 rokov (124). Predpokladali sme, že kritická pneumónia COVID{12}} môže byť výsledkom jednogénových vrodených chýb imunity, aspoň u niektorých pacientov (125). Identifikácia kauzálnej vrodenej chyby, dokonca aj u jedného pacienta, môže byť dostatočná na vytiahnutie mechanistickej nite na odhalenie iných príčin narúšajúcich rovnaké fyziologické mechanizmy u iných pacientov (78). Organizácia COVID Human Genetic Effort (www.covidhge.com) bola založená s cieľom sledovať tento prístup a zapísať čo najviac pacientov na celom svete, aby bolo možné zistiť aj nízke úrovne genetickej homogenity (125). Fenotypy a genotypy pacientov boli sprístupnené všetkým tímom konzorcia, čím sa uľahčil koordinovaný a synergický výskum ľudských genetických a imunologických determinantov kritického COVID-19. Vrodené chyby imunity voči chrípke a kandidátske gény. Prvou testovanou hypotézou bolo, že kritická pneumónia spôsobená vírusom sezónnej chrípky a kritická pneumónia spôsobená SARS-CoV-2 môže byť alelická. Pacienti s deficitom AR IRF7, deficitom AR IRF9 a deficitom AR alebo AD TLR3 boli náchylní na ťažkú ​​chrípku (126). Zvažovalo sa ďalších desať génov s (a) produktmi biochemicky a imunologicky spojenými s tromi základnými génmi náchylnosti na chrípku a (b) zárodočnými variantmi, o ktorých sa už ukázalo, že sú základom iných závažných vírusových ochorení (obrázok 1). Uvažované gény zahŕňali tie, ktoré kódujú STAT1 a STAT2, o ktorých sa čoskoro potvrdilo, že ide o gény náchylnosti na chrípku (8, 14). Zriedkavé a škodlivé varianty 8 z 13 kandidátskych génov sa našli u 23 pacientov s kritickou pneumóniou COVID{32}}. Jedenásť pacientov malo známe dominantné poruchy, zatiaľ čo osem malo potenciálne nové dominantné poruchy. Tieto zistenia boli replikované vo väčšej kohorte (127). Zárodočné varianty ovplyvňujúce dráhu TLR3 naznačujú, že tonické hladiny IFN typu I v respiračných epitelových bunkách (REC) zohrávali dôležitú úlohu pri obrane hostiteľa proti SARS-CoV-2 (54). Štyria pacienti s defektmi AR poskytli jedinečný pohľad na patogenézu COVID-19. Zistilo sa, že dvaja nepríbuzní dospelí mali nedostatok AR IFNAR1, zatiaľ čo ďalší dvaja mali nedostatok AR IRF7 (23). Neskôr boli hlásení ďalší pacienti s kritickým COVID{42}} v dôsledku nedostatku AR IFNAR1 (16, 24, 25) alebo AR IRF7 (43), ako aj pacient s nedostatkom AR TBK1 (128). Je pozoruhodné, že mladí dospelí a dokonca aj dospelí v strednom veku s takými hlbokými zistenými deficitmi AR zostali v poriadku, kým sa u nich nerozvinul COVID-19.

Vyhľadávanie v celom genóme: TLR7 a znova IFN typu I. Záťažový test na chromozóme X zistil obohatenie vo vzácnych nesynonymných variantoch na jedinom mieste kódujúcom endozomálny RNA senzor TLR7 (64). Nedostatok obohatenia na X-spojenom lokuse TLR8 naznačoval nielen to, že väčšina variantov TLR7 bola škodlivá a patogénna, ale aj to, že mechanizmus ochorenia zahŕňal narušenie indukcie IFN typu I prostredníctvom pDC, ktorá je závislá od TLR. TLR7 a TLR8 sú skutočne endozomálne senzory prekrývajúcich sa RNA a oba signalizujú prostredníctvom signálnej dráhy závislej od MyD88- a IRAK{12}}, ktorá sa už ukázala ako nevyhnutná pre SARS-CoV{{14 }} snímanie v pDC; avšak TLR7 je exprimovaný v pDC, zatiaľ čo TLR8 nie je (66). Ďalšie experimenty ukázali, že väčšina variantov TLR7 u pacientov s kritickým ochorením COVID{19}}, ale žiadny z tých u mierne infikovaných jedincov, nebola LOF. Medzi príbuznými indexových prípadov bola penetrácia neúplná. TLR7-deficientné pDC mali výrazne zhoršené reakcie na SARS-CoV-2 (64). X-spojený recesívny deficit TLR7 sa zistil približne u 1 % až 2 % mužských pacientov s kritickým ochorením COVID-19. Podiel dospelých s kritickou pneumóniou v dôsledku týchto 14 vrodených chýb, vrátane autozomálnych defektov, bol asi 3 % až 5 %, zatiaľ čo asi 10 % detí s COVID-19 pneumóniou malo recesívne deficity nielen TLR7 a IRF7, ale aj STAT2 a TYK2 (16). Nezaujatý, genómový prístup opäť implikoval defekty IFN imunity typu I. Varianty dráhy TLR3 implikovali rezidentné REC, ale varianty TLR7 implikovali cirkulujúce pDC, čo naznačuje, že nábor týchto buniek do dýchacieho traktu počas infekcie SARS-CoV-2 bol nevyhnutný pre ochrannú imunitu sprostredkovanú IFN typu I.

Pacienti s APS{0}} a hypoxemická pneumónia COVID{1}}. Na začiatku pandémie COVID-19 sa u niekoľkých pacientov s APS-1 vyvinula kritická pneumónia COVID{4}} (116, 129). Na základe týchto poznatkov a identifikácie vrodených chýb IFN typu I u iných pacientov s kritickým COVID-19 sa vyvinula zjednocujúca hypotéza, podľa ktorej je náchylnosť na kritickú COVID{8}} pneumóniu APS-1 pacientov bolo spôsobené ich už existujúcimi auto-Abs proti IFN typu I. V medzinárodnej sérii 22 pacientov s APS{12}} vo veku 8 až 48 rokov malo 86 % hypoxemickú pneumóniu vrátane 68 % s ťažkým ochorením a 18 % zomrelo (109). Menšia štúdia štyroch pacientov v jednom centre potvrdila, že nie u všetkých pacientov s APS-1 infikovaných SARS-CoV-2 sa vyvinula hypoxemická pneumónia (130), zatiaľ čo novšia štúdia uvádza niekoľko ďalších APS{{ 24}} pacientov s kritickým ochorením COVID-19 (131). Dôležité je, že auto-Abs proti IFN typu I boli prítomné u pacientov s APS-1 pred ich infekciou SARS-CoV-2 a rozvojom pneumónie COVID{31}}. Vzhľadom na to, že sa ukázalo, že vrodené chyby imunity IFN typu I sú príčinou kritickej pneumónie, tieto zistenia poskytli dôkaz princípu, že auto-Abs neutralizujúce IFN typu I môžu byť tiež príčinou kritickej pneumónie. Toto zriedkavé ochorenie preto poskytlo kľúčový pohľad na jeden z možných mechanizmov, ktoré sú základom rozvoja závažného priebehu COVID-19 u niektorých subjektov. Auto-Abs proti IFN typu I u pacientov s kritickým ochorením COVID-19. Je pozoruhodné, že asi 10 % pacientov s kritickým COVID-19 malo cirkulujúce auto-Abs neutralizujúce vysoké koncentrácie IFN- a/alebo IFN-ω (116). Následne sa zistilo, že tento podiel je vyšší (15 %), ak sa brali do úvahy pacienti, ktorých plazma neutralizovala nižšie koncentrácie (132). Auto-Abs neutralizujúce IFN- sa našli zriedkavo. Pacienti s auto-Abs proti IFN typu I spoločne predstavovali 20 % úmrtí vo všetkých vekových skupinách a 20 % kritických prípadov u pacientov starších ako 70 rokov. Riziko kritického ochorenia sa zvyšovalo s počtom foriem IFN typu I a koncentráciou neutralizovaného IFN (132, 133). Tieto zistenia boli replikované v 29 nezávislých populáciách na celom svete (109, 130, 131, 134–159). Ukázalo sa tiež, že tieto auto-Abs sú základom oneskorenej odpovede IFN ISG typu I v leukocytoch, ako ukazuje jednobunkové sekvenovanie RNA (156), a v nosovej sliznici, ako ukazuje RNA-Seq (160). Tieto auto-Abs boli zistené vo vzorkách krvi odobratých veľmi skoro počas hospitalizácie (156) a dokonca aj vo vzorkách pred COVID-19 u malého počtu pacientov, pre ktorých boli takéto vzorky k dispozícii. Ich hladiny v krvi sa môžu počas COVID-19 zvýšiť (136, 161). Ich prevalencia sa skúmala u 33{70}} jedincov vo veku 20 až 100 rokov, ktorým boli k dispozícii vzorky zozbierané pred rokom 2019 (132). Ich prevalencia zostala stabilná až do veku 65 rokov, medzi 0,3 % a 1 % v závislosti od neutralizovaných koncentrácií, následne sa zvýšila na 4 % a 7 % po dosiahnutí veku 80 rokov (132). Prevalencia auto-Abs neutralizujúcich IFN- zostala stabilná, asi 0,2 %, vo všetkých vekových skupinách. Tieto zistenia naznačujú, že IFR je oveľa väčšia u jedincov s auto-Abs ako u jedincov bez týchto protilátok (133).

Vypracovanie klinického testu: stratifikácia rizika a liečebné prístupy. Prítomnosť týchto automatických brušných svalov je po veku druhým najdôležitejším bežným rizikovým faktorom pre kritický COVID-19. Ak sa skombinuje riziko spojené s vekom a riziko spojené s prítomnosťou auto-abs proti IFN typu I, efektívna miera úmrtnosti na COVID-19 môže dosiahnuť úrovne značne nad 50 % u jedincov starších ako 80 rokov, ktorí nosia auto -Abs proti IFN typu I (133). To poskytuje silný argument na testovanie týchto protilátok pri počiatočnom hodnotení pacientov s diagnózou COVID-19, najmä, ale nie výlučne, tých, ktorí neboli očkovaní. Nedávno sme zistili, že asi 20 % prípadov „prelomovej“ hypoxemickej pneumónie bolo spôsobených auto-Abs neutralizujúcimi vysoké koncentrácie IFN- a -ω, napriek dobrým protilátkovým odpovediam na RNA vakcínu a normálnej schopnosti neutralizovať vírus (162 , 163). Je zaručený vývoj jednoduchého skríningového testu v klinickom prostredí pre široké nasadenie s rýchlym časom obratu. Pozitívny výsledok takéhoto testu u zdravých jedincov by mal dôsledky na očkovanie (chrípka, COVID-19) a následné sledovanie a kontraindikoval by niektoré iné očkovania (napr. vakcínu proti žltej zimnici YFV-17D ). Malo by to tiež dôsledky pre rýchlu správnu liečbu u pacientov s diagnózou špecifických vírusových infekcií. Napríklad bude zaujímavé zistiť, či je liečba IFN uskutočniteľným prístupom (116). Nedávne štúdie s IFN- odhalili len málo dôkazov o prínose takejto liečby u hospitalizovaných pacientov (164), ale štúdie v ambulantnom prostredí sú opodstatnené.

Všeobecný mechanizmus vírusovej choroby. Nedávno sa ukázalo, že auto-Abs neutralizujúce IFN typu I sú základom závažného ochorenia spôsobeného vírusom herpes simplex alebo zoster u pacientov hospitalizovaných pre COVID-19 (137). Tieto zistenia sú v súlade s kľúčovou správou Iona Gressera a kolegov z auto-Abs proti IFN typu I u 77-ročnej ženy s diseminovaným pásovým oparom (165) a s výskytom takýchto vírusových infekcií u pacientov so škodlivými genotypy RAG1 alebo RAG2 alebo nesúce takéto auto-Abs (121). Podobné pozorovanie sa nedávno uskutočnilo vo veľkej kohorte pacientov so systémovým lupus erythematosus (SLE) (148). Navyše jedna tretina malej série pacientov s nežiaducimi reakciami na živú oslabenú vakcínu YFV-17D mala takéto auto-Abs (28). Je pozoruhodné, že medzi týchto pacientov patrila mladá žena, u ktorej bol následne diagnostikovaný SLE, staršia žena a starší muž. Tieto tri skupiny sú vystavené riziku tvorby auto-Abs proti IFN typu I a už sa ukázalo, že sú vystavené väčšiemu riziku nežiaducich reakcií na YFV (166). Nakoniec asi 5 % pacientov mladších ako 70 rokov malo takéto auto-Abs a odhadované riziko kritickej chrípky sa zvyšovalo s koncentráciou a počtom neutralizovaných IFN (167). Medzi ďalšie kandidátske vírusové ochorenia, pri ktorých auto-Abs proti IFN typu I zvyšujú citlivosť, patria vírusové infekcie pozorované u pacientov s vrodenými chybami imunity proti IFN typu I. Dôkazy o úlohe auto-Abs proti IFN typu I sú už jasné pri najmenej štyroch vírusových ochoreniach: kritická pneumónia COVID{24}}, chrípková pneumónia, nežiaduce reakcie na vakcínu YFV- 17D a opakujúce sa alebo šírené šindle.

cistanche výhody pre mužov - posilnenie imunitného systému

Záverečné poznámky

Objav vrodených chýb IFN typu I a auto-Abs proti týmto cytokínom u najmenej 15 % až 20 % pacientov s kritickou pneumóniou COVID-19 naznačuje jednotný všeobecný mechanizmus ochorenia (78, 124). „Spoločná“ záhada COVID-19 bola prelomená vďaka predchádzajúcim štúdiám vykonaným počas niekoľkých desaťročí na dvoch skupinách pacientov so „vzácnymi“ a zdanlivo opačnými mendelovskými fenotypmi: infekčným a autoimunitným (78). Tento zriedkavý až bežný prístup medzi pacientmi a populáciou, genetický prístup k mechanizmu (78, 124, 168) kontrastuje s inými prístupmi. Populačný prístup k COVID-19, v ktorom sa toto „bežné ochorenie“ rieši čisto matematickými (genetické asociačné štúdie) alebo čisto imunologickými (krvné alebo slizničné multiomické) prístupy, sa stretol s menším úspechom. Namiesto zisťovania imunologických príčin vírusového ochorenia analyzovali posledné štúdie imunitné reakcie na vírus (124). Skôr ako zisťovanie genetických príčin vírusových ochorení u jednotlivých pacientov, predchádzajúce štúdie odhalili bežné modifikátory ochorenia na úrovni populácie. Tvrdíme, že s prístupom rozdeľovačov, ktorý sa zameriava na jednotlivých pacientov a „zriedkavé choroby“, najmä u mladých pacientov, pričom jednotlivé ľudské bytosti sú vnímané ako samostatné organizmy, môže byť následne možné zoskupiť pacientov s rôznymi príčinami chorôb prostredníctvom spoločných mechanizmov. spolu. Naproti tomu pri lumpersovom prístupe, ktorý sa zameriava na veľké populácie a „bežné choroby“, väčšinou u staršej populácie, nie je ľahké neskôr rozdeliť pacientov do rôznych skupín, pretože chýbajú jednoznačne identifikované príčiny a mechanizmy ochorenia. Štúdie „zriedkavých“ odľahlých hodnôt predstavujú účinný prístup, ktorý možno použiť na vedenie prieskumu „bežných“ chorôb, či už vírusových alebo iných (78, 168–171).

Poďakovanie

Ďakujeme Shen-Ying Zhang, Qian Zhang, Emmanuelle Jouanguy, Paul Bastard, Stéphanie Boisson-Dupuis, Vivien Béziat, Bertrand Boisson a Laurent Abel za kritické prečítanie staršej verzie rukopisu. Ďakujeme Qian Zhang, Dana Liu a Yelena Nemirovskaya za nakreslenie obrázkov a úpravu tabuliek. MSA je podporovaná Chan-Zuckerberg Biohub, Juvenile Diabetes Research Association, Helmsley Charitable Trust, Larry L. Hillblom Foundation, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases a National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID ). JLC je podporovaný NIAID (R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), Národným inštitútom pre neurologické poruchy a mŕtvicu (R01NS07), 86 Národným inštitútom pre neurologické poruchy a mozgovú príhodu (R01NS07) Howard Hughes Medical Institute, The Rockefeller University, St. Giles Foundation, Fisher Center for Alzheimer's Research Foundation, Meyer Foundation, JPB Foundation, Francúzska národná výskumná agentúra (ANR) v rámci programu Investments for the Future (ANR-10-IAHU{{ 20}}), Laboratórium excelentnosti integračnej biológie vznikajúcich infekčných chorôb (ANR-10-LABX- 62-IBEID), Francúzska nadácia pre lekársky výskum (FRM) (EQU201903007798), HORIZON-HLTH{{ Program 25}}CHOROBA-04 (01057100; UNDINE), program ANR-RHU COVIFERON (ANR-21-RHUS-08), Square Foundation, Grandir–Fonds de solidarité pour l'enfance , Fondation du Souffle, SCOR Corporate Foundation for Science, Francúzske ministerstvo vyššieho vzdelávania, výskumu a inovácií (MESRI-COVID-19), Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale (INSERM), REACTing -INSERM a Paris Cité University.

referencie

1. Conley ME. Genetické imunodeficiencie: lumperi aj štiepiči si môžu nárokovať víťazstvo. Curr Opin Immunol. 1992;4(4):490–493.

2. Endersby J. Lumpers a rozdeľovači: Darwin, Hooker a hľadanie poriadku. Veda. 2009;326(5959):1496–1499.

3. McKusick VA. Na lumperoch a štiepačkách, či nosológia genetického ochorenia. Perspect Biol Med. 1969;12(2):298–312.

4. Smith CIE, a kol. Odhad počtu chorôb — koncept zriedkavých, ultra-vzácnych a hyper-vzácnych. iScience. 2022;25(8):104698.

5. Chung BHY a kol. Zriedkavé verzus bežné choroby: falošná dichotómia v presnej medicíne. NPJ Genom Med. 2021; 6 (1): 19.

6. Dupuis S, a kol. Zhoršená odpoveď na interferón-alfa / beta a letálne vírusové ochorenie pri nedostatku ľudského STAT1. Nat Genet. 2003;33(3):388–391.

7. Bastard P a kol. Herpes simplex encefalitída u pacienta s výraznou formou dedičného deficitu IFNAR1. J Clin Invest. 2021;131(1):e139980139980.

8. Le Voyer T, a kol. Genetické, imunologické a klinické znaky 32 pacientov s autozomálne recesívnym deficitom STAT1. J Immunol. 2021;207(1):133–152.

9. Chapgier A, a kol. Úplný ľudský nedostatok Stat-1 je spojený s defektnými odpoveďami IFN typu I a II in vitro, ale s imunitou voči niektorým vírusom s nízkou virulenciou in vivo. J Immunol. 2006;176(8):5078–5083.

10. Hambleton S, a kol. Nedostatok STAT2 a náchylnosť na vírusové ochorenia u ľudí. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(8):3053–3058.

11. Moens L, a kol. Román súvisiaci s dedičným nedostatkom STAT2 a závažným vírusovým ochorením. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(6):1995–1997.

12. Shahni R, a kol. Signálny prevodník a aktivátor deficitu transkripcie 2 je nová porucha mitochondriálneho štiepenia. Mozog. 2015;138(pt 10):2834–2846.

13. Alosaimi MF, a kol. Nový variant v STAT2 s hemofagocytárnou lymfohistiocytózou. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(2):611–613.

14. Freij BJ, a kol. Život ohrozujúca chrípka, hemofagocytová lymfohistiocytóza a pravdepodobný kmeň vakcíny ovčie kiahne v novom prípade homozygotného deficitu STAT2. Front Immunol. 2020;11:624415.

15. Meyts I, Casanova JL. Vírusové infekcie u ľudí a myší s genetickými nedostatkami IFN odpovede typu I. Eur J Immunol. 2021;51(5):1039–1061.

16. Zhang Q, a kol. Recesívne vrodené chyby imunity IFN typu I u detí s COVID-19 pneumóniou. J Exp Med. 2022;219(8):e20220131.

17. Hernandez N, a kol. Život ohrozujúca chrípková pneumonitída u dieťaťa s dedičným deficitom IRF9. J Exp Med. 2018;215(10):2567–2585.

18. Bravo Garcia-Morato M, a kol. Zhoršená kontrola viacerých vírusových infekcií v rodine s úplným deficitom IRF9. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(1):309–312.

19. Levy R, a kol. Neutralizácia SARS-CoV-2 u dieťaťa s deficitom IRF9-sprostredkovaná monoklonálnymi protilátkami. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(45):e2114390118.

20. Hernandez N, a kol. Zdedený nedostatok IFNAR1 u inak zdravých pacientov s nežiaducimi reakciami na živé vakcíny proti osýpkam a žltej zimnici. J Exp Med. 2019;216(9):2057–2070.

21. Gothe F, a kol. Nový prípad homozygotného deficitu IFNAR1 s hemofagocytárnou lymfohistiocytózou. Clin Infect Dis. 2022;74(1):136–139.

22. Bastard P a kol. Strata funkcie alela IFNAR1 v Polynézii je základom závažných vírusových ochorení u homozygotov. J Exp Med. 2022;219(6):e20220028.

23. Zhang Q, a kol. Vrodené chyby imunity IFN typu I u pacientov so život ohrozujúcim COVID-19. Veda. 2020;370(6515):eabd4570.

24. Abolhassani H, a kol. Zdedený nedostatok IFNAR1 u dieťaťa s kritickou pneumóniou COVID{2}} a multisystémovým zápalovým syndrómom. J Clin Immunol. 2022;42(3):471–483.

25. Khanmohammadi S, a kol. Prípad autozomálne recesívneho deficitu alfa reťazca receptora interferónu-alfa/beta (IFNAR1) so závažným ochorením COVID-19. J Clin Immunol. 2022;42(1):19–24.

26. Duncan CJ a kol. Nedostatok ľudského IFNAR2: lekcie pre antivírusovú imunitu. Sci Transl Med. 2015;7(307):307ra154.

27. Passarelli C, a kol. Nedostatok IFNAR2 spôsobuje dysreguláciu funkcií NK buniek a prejavuje sa hemofagocytárnou lymfohistiocytózou. Predná Genet. 2020;11:937.

28. Bastard P a kol. Autoprotilátky proti IFN typu I môžu byť základom nežiaducich reakcií na živú atenuovanú vakcínu proti žltej zimnici. J Exp Med. 2021;218(4):e20202486.

29. Duncan CJA a kol. Život ohrozujúce vírusové ochorenie v novej forme autozomálne recesívneho deficitu IFNAR2 v Arktíde. J Exp Med. 2022;219(6):e20212427.

30. Meyts I. Nulové alely IFNAR1 a IFNAR2 sú prekvapivo bežné v Pacifiku a Arktíde. J Exp Med. 2022;219(6):e20220491.

31. Nathan C. Rethinking immunology. Veda. 2021;373(6552):276–277.

32. Paludan SR a kol. Konštitutívne imunitné mechanizmy: mediátory obrany hostiteľa a imunitnej regulácie. Nat Rev Immunol. 2021;21(3):137–150.

33. Zhang SY, a kol. Ľudské vrodené chyby imunity voči infekcii ovplyvňujú iné bunky ako leukocyty: od imunitného systému až po celý organizmus. Curr Opin Immunol. 2019;59:88–100.

34. Eletto D, a kol. Bialelické mutácie JAK1 u imunodeficientného pacienta s mykobakteriálnou infekciou. Nat Commun. 2016;7:13992.

35. Daza-Cajigal V, a kol. Čiastočný nedostatok ľudskej Janus kinázy 1 prevažne zhoršuje odpovede na interferón-gama a intracelulárnu kontrolu mykobaktérií. Front Immunol. 2022;13:888427.

36. Boisson-Dupuis S, a kol. Tuberkulóza a narušená IL-23-závislá IFN- imunita u ľudí sú homozygotné pre bežný TYK2 missense variant. Sci Immunol. 2018;3(30):eaau8714.

37. Fuchs S, a kol. Tyrozínkináza 2 neobmedzuje reakcie ľudského antivírusového interferónu typu III. Eur J Immunol. 2016;46(11):2639–2649.

38. Kerner G, a kol. Homozygotnosť pre TYK2 P1104A je základom tuberkulózy u približne 1 % pacientov v kohorte európskeho pôvodu. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(21):10430–10434.

39. Minegishi Y, a kol. Nedostatok ľudskej tyrozínkinázy 2 odhaľuje jej potrebné úlohy vo viacerých cytokínových signáloch zapojených do vrodenej a získanej imunity. Imunita. 2006;25(5):745–755.

40. Kreins AY, a kol. Nedostatok ľudského TYK2: mykobakteriálne a vírusové infekcie bez hyper-IgE syndrómu. J Exp Med. 2015;212(10):1641–1662.

41. Ogishi M, a kol. Zhoršená IL-23-závislá indukcia IFN- je základom mykobakteriálneho ochorenia u pacientov s dedičným deficitom TYK2. J Exp Med. 2022;219(10):e20220094.

42. Ciancanelli MJ, a kol. Infekčná choroba. Život ohrozujúca chrípka a zhoršená amplifikácia interferónu pri nedostatku ľudského IRF7. Veda. 2015;348(6233):448–453.

43. Campbell TM, a kol. Respiračné vírusové infekcie u inak zdravých ľudí s dedičným deficitom IRF7. J Exp Med. 2022;219(12):e202202021 0282022c.

44. Andersen LL, a kol. Funkčný deficit IRF3 u pacienta s herpes simplex encefalitídou. J Exp Med. 2015;212(9):1371–1379.

45. Herman M, a kol. Heterozygotné mutácie TBK1 zhoršujú imunitu TLR3 a sú základom herpetickej encefalitídy v detstve. J Exp Med. 2012;209(9):1567–1582.

46. ​​Taft J, a kol. Nedostatok ľudského TBK1 vedie k autozápalu riadenému bunkovou smrťou indukovanou TNF. Bunka. 2021;184(17):4447–4463.

47. Audry M, a kol. NEMO je kľúčovou zložkou NF-κB- a IRF -3-závislej TLR3-sprostredkovanej imunity proti vírusu herpes simplex. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(3):610–617.

48. Casanova JL, a kol. Pokyny pre genetické štúdie u jednotlivých pacientov: poučenie z primárnych imunodeficiencií. J Exp Med. 2014;211(11):2137–2149.

49. Casrouge A, a kol. Vírusová encefalitída herpes simplex pri nedostatku ľudského UNC-93B. Veda. 2006;314(5797):308–312.

50. Guo Y, a kol. Herpes simplex vírusová encefalitída u pacienta s úplným deficitom TLR3: TLR3 je inak v ochrannej imunite nadbytočný. J Exp Med. 2011;208(10):2083–2098.

51. Lim HK a kol. Nedostatok TLR3 pri encefalitíde herpes simplex: vysoká alelická heterogenita a riziko recidívy. Neurológia. 2014;83(21):1888–1897.

52. Sancho-Shimizu V, a kol. Herpes simplex encefalitída u detí s autozomálne recesívnym a dominantným deficitom TRIF. J Clin Invest. 2011;121(12):4889–4902.

53. Liang F a kol. Recidivujúci herpes zoster ophthalmicus u pacienta s novým variantom receptora 3 podobným mýtnemu spojenému so zníženou aktivačnou kapacitou vo fibroblastoch. J Infect Dis. 2020;221(8):1295–1303.

54. Gao D, a kol. TLR3 kontroluje konštitutívnu IFN-antivírusovú imunitu v ľudských fibroblastoch a kortikálnych neurónoch. J Clin Invest. 2021;131(1):e134529134529.

55. Asgari S, a kol. Závažné vírusové respiračné infekcie u detí s mutáciami straty funkcie IFIH1. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114(31):8342–8347.

56. Chen J, a kol. Vrodené chyby TLR3- alebo MDA5-závislej IFN imunity typu I u detí s enterovírusovou rhombencefalitídou. J Exp Med. 2021;218(12):e20211349.

57. Lamborn IT, a kol. Opakujúce sa rinovírusové infekcie u dieťaťa s dedičným nedostatkom MDA5. J Exp Med. 2017;214(7):1949–1972.

58. Ogunjimi B, a kol. Vrodené chyby v RNA polymeráze III sú základom závažných infekcií vírusom varicella zoster. J Clin Invest. 2017;127(9):3543–3556.

59. Picard C, a kol. Pyogénne bakteriálne infekcie u ľudí s nedostatkom IRAK{1}}. Veda. 2003;299(5615):2076–2079.

60. von Bernuth H, a kol. Pyogénne bakteriálne infekcie u ľudí s nedostatkom MyD88. Veda. 2008;321(5889):691–696.

61. Nishimura S, a kol. Nedostatok IRAK4 prejavujúci sa anti-NMDAR encefalitídou a reaktiváciou HHV6. J Clin Immunol. 2021;41(1):125–135.

62. Tepe ZG a kol. Zdedený nedostatok IRAK-4 pri akútnej ľudskej herpesvírusovej-6 encefalitíde [publikované online 7. októbra 2022]. J Clin Immunol. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01369-4.

63. Quach H, a kol. Rôzne selektívne tlaky formujú vývoj Toll-like receptorov v ľudských a afrických populáciách ľudoopov. Hum Mol Genet. 2013;22(23):4829–4840.

64. Asano T, a kol. X-spojený recesívny nedostatok TLR7 u ~1 % mužov mladších ako 60 rokov s život ohrozujúcim COVID-19. Sci Immunol. 2021;6(62):eabl4348.

65. García-García A, et al. Zdedené nedostatky MyD88 a IRAK- 4 spôsobujú predispozíciu k hypoxemickej COVID{4}} pneumónii. J Exp Med. V tlači.

66. Onodi F, a kol. SARS-CoV-2 indukuje diverzifikáciu ľudských plazmocytoidných preddendritických buniek prostredníctvom UNC93B a IRAK4. J Exp Med. 2021;218(4):e20201387.

67. Smith CIE, a kol. Prispieva znížený počet plazmocytoidných dendritických buniek k agresívnemu klinickému priebehu COVID-19 pri chronickej lymfocytovej leukémii? Scand J Immunol. 2022;95(4):e13153.

68. Bogunovic D, a kol. Mykobakteriálne ochorenie a zhoršená imunita IFN- u ľudí s dedičným deficitom ISG15. Veda. 2012;337(6102):1684–1688.

69. Zhang X, a kol. Ľudský intracelulárny ISG15 zabraňuje interferónovej / nadmernej amplifikácii a autozápalu. Príroda. 2015;517(7532):89–93.

70. Duncan CJA a kol. Závažná interferonopatia typu I a neobmedzená signalizácia interferónu v dôsledku homozygotnej zárodočnej mutácie v STAT2. Sci Immunol. 2019;4(42):eaav7501.

71. Gruber C, a kol. Homozygotná mutácia zosilnenia funkcie STAT2 stratou aktivity USP18 u pacienta s interferonopatiou typu I. J Exp Med. 2020;217(5):e20192319.

72. Duncan CJA, Hambleton S. Fenotypy ľudských chorôb spojené so stratou a ziskom funkčných mutácií v STAT2: vírusová citlivosť a interferonopatia typu I. J Clin Immunol. 2021;41(7):1446–1456.

73. Martin-Fernandez M, a kol. Čiastočná forma zdedeného ľudského nedostatku USP18 je základom infekcie a zápalu. J Exp Med. 2022;219(4):e20211273.

74. Meuwissen ME, a kol. Ľudský deficit USP18 je základom interferonopatie typu 1, ktorá vedie k závažnému pseudo-TORCH syndrómu. J Exp Med. 2016;213(7):1163–1174.

75. Alsohime F, a kol. Liečba inhibítorom JAK u dieťaťa s dedičným deficitom USP18. N Engl J Med. 2020;382(3):256–265.

76. Chen Y, a kol. Zriedkavé varianty alely MX1 zvyšujú citlivosť ľudí na zoonotický vírus chrípky H7N9. Veda. 2021;373(6557):918–922.

77. Staeheli P, a kol. Mx proteín: konštitutívna expresia v 3T3 bunkách transformovaných klonovanou Mx cDNA poskytuje selektívnu rezistenciu voči chrípkovému vírusu. Bunka. 1986;44(1):147–158.

78. Casanova JL, Abel L. Od zriedkavých porúch imunity k bežným determinantom infekcie: po mechanizme. Bunka. 2022;185(17):3086–3103.

79. Ahonen P, a kol. Klinická variácia autoimunitnej polyendokrinopatie-kandidózy-ektodermálnej dystrofie (APECED) v sérii 68 pacientov. N Engl J Med. 1990;322(26):1829–1836.

80. Sutphin A, a kol. Päť prípadov (tri u súrodencov) idiopatického hypoparatyreoidizmu spojeného s moniliázou1. J Clin Endocrinol Metab. 1943;3(12):625–634.

81. Konštantín GM, Lionakis čs. Poučenie z primárnych imunodeficiencií: autoimunitný regulátor a autoimunitná polyendokrinopatia-kandidóza-ektodermálna dystrofia. Immunol Rev. 2019;287(1):103–120.

82. Perheentupa J. Autoimunitná polyendokrinopatia-kandidóza-ektodermálna dystrofia. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2843–2850.

83. Borchers J, a kol. Pacienti s APECED majú zvýšenú skorú úmrtnosť v dôsledku endokrinných príčin, malignít a infekcií. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):e2207–e2213.

84. Aaltonen J, a kol. Autozomálny lokus spôsobujúci autoimunitné ochorenie: autoimunitné polyglandulárne ochorenie typu I priradené chromozómu 21. Nat Genet. 1994;8(1):83–87.

85. Aaltonen J, a kol. Autoimunitné ochorenie, APECED, je spôsobené mutáciami v novom géne s dvoma doménami zinkového prsta typu PHD. Nat Genet. 1997;17(4):399–403.

86. Nagamine K, a kol. Pozičné klonovanie génu APECED. Nat Genet. 1997;17(4):393–398.