Uremické toxíny a terapia viazaná na bielkoviny v AKI a CKD: Aktuálne dôkazy Ⅲ

6. Vznikajúca koncepcia odstraňovania PBUT po AKI

6.1. PBUT

Adsorbent Extrarenálneho pôvodu, dysfunkcia cieľových orgánov vrátane srdca, pľúc, pečene, kostrového svalstva alebo gastrointestinálneho traktu vedie k metabolickej nerovnováhe zvýšenou tvorbou, zmenou metabolizmu, zníženou exkréciou alebo zvýšenou intestinálnou absorpciou uremických toxínov do orgánových kompartmentov. Preto je rozumné predpokladať, že akumulácia uremických toxínov v AKI je podobná ako v spektre CKD, ale môže sa vyskytnúť zrýchlenou rýchlosťou. Vplyv uremických toxínov na progresiu obličiek po urážke AKI však zostal neznámy a zaslúžil si ďalší výskum. Nedávno bola v Japonsku, Kórei a na Filipínach schválená liečba adsorbentom uremického toxínu AST-120 (Kremezin) u pacientov s CKD [72]. AST-120 je sférická adsorpčná uhlíková častica s početnými pórmi schopná odstraňovať určité kyslé a zásadité organické zlúčeniny, najmä uremické toxíny viazané na proteíny: IS a PCS. Indol, prekurzor IS, sa v črevách absorbuje pomocou AST- 120, čo znižuje tvorbu IS z metabolizmu pečene. Doteraz štúdie podporujú účinky AST-120 na renálne výsledky a odďaľujú začatie dialýzy u pacientov s pokročilým štádiom CKD. Napriek pozitívnym výsledkom na spomalenie progresie CKD v niekoľkých malých klinických štúdiách stále neexistujú správy, ktoré by jednoznačne preukázali zlepšenie ťažkých renálnych cieľových parametrov [73]. V súčasnosti bol v niekoľkých štúdiách navrhnutý koncept včasnej eliminácie uremických toxínov. Chen a kol. zistili, že perorálny príjem AST-120 môže zmierniť renálnu fibrózu indukovanú akumuláciou IS a stres ER v dvojstupňovom modeli IRI [32]. Shen a kol. preukázali, že podávanie AST{12}} v myšom modeli IRI zlepšilo srdcovú dysfunkciu prostredníctvom IS-sprostredkovanej NF-κB/ICAM{15}} prozápalovej signalizácie a apoptózy (tabuľka 1) [74].

BIO BYLINKY PRE ZDRAVIE OBLIČIEK

6.2. Probiotické doplnky

Zdravotné prínosy probiotických doplnkov vzbudili celosvetovú pozornosť [75], najmä pre populáciu s CKD. Mnohé klinické štúdie ukazujú sľubné výsledky v prevencii poklesu renálnych funkcií a akumulácie PBUT v kohortách s CKD [76–78]. Existuje však iba jedna klinická štúdia fázy 3, ktorá skúma účinok probiotických doplnkov u pacientov s AKI vyvolanou sepsou (NCT03877081) a jeden výskumný článok, ktorý aplikoval probiotické doplnky na modeli potkanov AKI. Lee a spol. preukázali, že suplementácia probiotikom Lactobacillus salivarius: BP121 môže chrániť pred AKI indukovanou cisplatinou prostredníctvom zlepšenia parametrov funkcie obličiek BUN a sCr a zníženia tvorby IS a PCS v sére v obehu (tabuľka 1) [79].

Okrem toho doplnok BP121 tiež inhiboval zápal vyvolaný cisplatinou, oxidačný stres, apoptózu a moduláciu črevného prostredia.

6.3. Albumín Viazanie Vytláčanie

Vlastnosť väzby uremických toxínov na proteíny sťažuje ich prechod cez hemodialyzačné membrány [80]. Na vyriešenie tohto problému Madero a kol. preukázali novú stratégiu na zvýšenie účinnosti odstraňovania PBUT počas hemodialýzy prostredníctvom predbežnej liečby ibuprofénom – kompetitívom viažucim albumín (tabuľka 1) [81]. Myšlienka pochádza zo štúdií, ktoré naznačujú, že miesto viazania albumínu v IS a PCS možno nahradiť ibuprofénom in vitro a ex vivo [82,83]. Je potrebné poznamenať, že to nie je nevyhnutne bezpečná možnosť, pretože u pacientov s ESRD na dialýze by sa NSAID malo vyhýbať. Je to však zaujímavý návrh, ktorý by mali ďalej preskúmať bezpečnejší konkurenti viažuci albumín. Nedávno Li a spol. aplikovali kyseliny salvianolové, kompetitívu viazania albumínu extrahovaného zo Salvia miltiorrhiza (Danshen) [84], čím sa uvoľnila voľná forma IS a PCS z väzby na albumín, čo poskytlo vyššiu účinnosť klírensu PBUT ako konvenčná hemodialýza [85]. Okrem toho sú salvianolové kyseliny dobre známe pre svoju antioxidačnú aktivitu. Preto by bol vhodným a bezpečným vytesňovačom väzby PBUT na ďalšie štúdium. Napriek terapeutickému prínosu vytesňovačov viažucich PBUT pri CKD, ktorý je ešte potrebné určiť, rastúci počet štúdií vytesňovačov viažucich PBUT dokazuje sľubné terapeutické stratégie na odstránenie PBUT.

6.4. Inhibítory SULT

Sulfotransferáza (SULT) je pečeňový enzým zodpovedný za xenobiotický detoxikačný proces, známy ako proces konjugácie fázy II, ktorý prenáša sulfonátovú skupinu na substrát za vzniku hydrofilných produktov na vylučovanie močom [86]. Biotransformácia pečeňovej fázy II tiež hrá rozhodujúcu úlohu pri tvorbe IS a PCS v pečeni [87]. Preto Saito a spol. identifikovali inhibítory SULT – kvercetín, meklofenamát a resveratrol, čo boli fytochemické polyfenoly extrahované z čínskej medicíny na prevenciu poškodenia obličiek IS, tvorba PCS na modeli potkanov AKI (tabuľka 1) [88–90].

7. Závery

AKI môže preukázať kontinuitu, zatiaľ čo počiatočné poškodenie obličiek môže viesť k poškodeniu obličiek a nakoniec viesť k CKD a budúcemu rozvoju ESRD [4]. Keďže AKI je rizikovým faktorom pre rozvoj CKD a keď postúpi do štádia CKD, je ťažko reverzibilný. Preto v mnohých štúdiách prebieha eliminácia rizikových faktorov rozvoja ochorenia obličiek. Okrem toho koncepcia zhoršujúceho sa účinku PBUT sa neobmedzuje len na scenár CKD. Štúdie na zvieracích modeloch aj na pacientoch s AKI boli identifikované so zvýšenými hladinami IS a PCS v sére. Okrem toho bolo identifikovaných niekoľko potenciálnych terapeutických stratégií, ktoré sa zameriavajú na odstránenie prekurzorov PBUT alebo zabraňujú ich syntéze v ranom štádiu AKI (obrázok 2). Stále však existuje potreba ďalších dôkazov na podporu prínosu skorého odstránenia PBUT na urýchlenie postupu relevantného klinického skúšania v tejto kohorte.

Obrázok 2. Súhrn základných mechanizmov akumulácie PBUT, nepriaznivých výsledkov a potenciálnych terapeutických zásahov. Po utrpení AKI sa v RTEC vyskytuje akútna tubulárna nekróza, ktorá vedie k strate expresie OAT1/3 transportérov PBUT a zhoršeniu sekrečnej funkcie. Zistilo sa tiež, že baktérie produkujúce prekurzory PBUT sa zvýšili po AKI a spôsobili syntézu indolu a p-krezolu. Trvalá akumulácia PPBUT v obehu urýchľuje riziko CKD, srdcového zlyhania, poranenia pľúc a progresie vaskulárnych ochorení. Aby sa predišlo nepriaznivým výsledkom vyvolaným akumuláciou PBUT, boli skúmané in vivo štúdie vývoja a intervencií, ako je perorálny adsorbent na uhlie, probiotické doplnky a podávanie inhibítorov SULT.

Skratky

Referencie

1. Bedford, M.; Farmer, C.; Levin, A.; Ali, T.; Stevens, P. Akútne poškodenie obličiek a CKD: kura alebo vajce? Am. J. Kidney Dis. 2012, 59, 485–491. [CrossRef] [PubMed]

2. James, MT; Babička, ME; Woodward, M.; Elley, ČR; Green, JA; Wheeler, DC; de Jong, P.; Gansevoort, RT; Levey, AS; Warnock, GR; a kol. Metaanalýza asociácie odhadovanej GFR, albuminúrie, diabetes mellitus a hypertenzie s akútnym poškodením obličiek. Am. J. Kidney Dis. 2015, 66, 602–612. [CrossRef] [PubMed] 3. Lameire, NH; Levin, A.; Kellum, JA; Cheung, M.; Jadoul, M.; Winkelmayer, WC; Stevens, PE Harmonizujúca definícia a klasifikácia akútneho a chronického ochorenia obličiek: Správa o ochorení obličiek: Konsenzuálna konferencia o zlepšovaní globálnych výsledkov (KDIGO). Kidney Int. 2021, 100, 516–526. [CrossRef] [PubMed]

4. Zoccali, C.; Vanholder, R.; Massy, ​​ZA; Ortiz, A.; Sarafidis, P.; Dekker, FW; Fliser, D.; Fouque, D.; Heine, GH; Jáger, KJ; a kol. Systémová povaha CKD. Nat. Nephrol. 2017, 13, 344–358. [CrossRef] [PubMed]

5. Koyner, JL; Cerdá, J.; Goldstein, SL; Jaber, BL; Liu, KD; Shea, JA; Faubel, S. Denná záťaž akútneho poškodenia obličiek: Prieskum amerických nefrológov na Svetový deň obličiek. Am. J. Kidney Dis. 2014, 64, 394–401. [CrossRef]

6. Waikar, SS; Liu, KD; Chertow, GM Diagnostika, epidemiológia a výsledky akútneho poškodenia obličiek. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 844 – 861. [CrossRef] [PubMed] 7. Linder, A.; Fjell, C.; Levin, A.; Walley, KR; Russell, JA; Boyd, JH Malé akútne zvýšenia sérového kreatinínu sú spojené so zníženým dlhodobým prežívaním u kriticky chorých. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014, 189, 1075–1081. [CrossRef] 8. Doyle, JF; Forni, LG Akútne poškodenie obličiek: Krátkodobé a dlhodobé účinky. Crit. Starostlivosť 2016, 20, 188. [CrossRef]

9. Coca, SG; Yusuf, B.; Shlipak, MG; Garg, AX; Parikh, ČR Dlhodobé riziko úmrtnosti a iných nepriaznivých výsledkov po akútnom poškodení obličiek: Systematický prehľad a metaanalýza. Am. J. Kidney Dis. 2009, 53, 961-973. [CrossRef] 10. Saran, R.; Li, Y.; Robinson, B.; Abbott, KC; Agodoa, LY; Ayanian, J.; Bragg-Gresham, J.; Balakrishnan, R.; Chen, JL; Cope, E.; a kol. Výročná správa údajov o obličkách USA za rok 2015: Epidemiológia ochorenia obličiek v Spojených štátoch. Am. J. Kidney Dis. 2016, 67, A7–A8. [CrossRef]

11. Vaidya, VS; Ferguson, MA; Bonventre, JV Biomarkery akútneho poškodenia obličiek. Annu. Pharmacol. Toxicol. 2008, 48, 463–493. [CrossRef] [PubMed]

12. Urbschat, A.; Obermüller, N.; Haferkamp, ​​A. Biomarkery poškodenia obličiek. Biomarkery 2011, 16 (Suppl. S1), S22–S30. [CrossRef] [PubMed]

13. Wu, IW; Hsu, KH; Lee, CC; Sun, CY; Hsu, HJ; Tsai, CJ; Tzen, CY; Wang, YC; Lin, CY; Wu, MS p-krezylsulfát a indoxylsulfát predpovedajú progresiu chronického ochorenia obličiek. Nephrol. Vytáčať. Transplantácia. 2011, 26, 938–947. [CrossRef]

14. Wang, W.; Hao, G.; Pan, Y.; Ma, S.; Yang, T.; Shi, P.; Zhu, Q.; Xie, Y.; Ma, S.; Zhang, Q.; a kol. Sérový indoxylsulfát je spojený s mortalitou pri akútnom poškodení obličiek získanom v nemocnici: Prospektívna kohortová štúdia. BMC Nephrol. 2019, 20, 57. [CrossRef]

15. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, PP; Deppisch, R.; a kol. Prehľad uremických toxínov: Klasifikácia, koncentrácia a interindividuálna variabilita. Kidney Int. 2003, 63, 1934–1943. [CrossRef] [PubMed]

16. Vanholder, R.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Cohen, G.; Glorieux, G.; Jankowski, J. Pohľad na uremické toxíny od stola k lôžku. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 19, 863–870. [CrossRef] [PubMed]

17. Gowda, S.; Desai, PB; Kulkárni, SS; Trup, VV; matematika, AA; Vernekar, SN Markery testov funkcie obličiek. N. Am. J. Med. Sci. 2010, 2, 170–173.