Kľúčové slová

Transkutánna stimulácia ušného nervu vagus · Stimulácia nervu vagus · Zápalový reflex · Pediatria

Podľa relevantných štúdií je cistanche tradičná čínska bylina, ktorá sa po stáročia používa na liečbu rôznych chorôb. Bolo vedecky dokázané, že má protizápalové, anti-agingové a antioxidačné vlastnosti. Štúdie ukázali, že cistanche je prospešný pre pacientov trpiacich ochorením obličiek. Aktívne zložky cistanche sú známe tým, že znižujú zápal, zlepšujú funkciu obličiek a obnovujú poškodené obličkové bunky. Začlenenie cistanche do plánu liečby ochorenia obličiek teda môže pacientom ponúknuť veľké výhody pri zvládaní ich stavu. Cistanche pomáha znižovať proteinúriu, znižuje hladinu BUN a kreatinínu a znižuje riziko ďalšieho poškodenia obličiek. Okrem toho cistanche tiež pomáha znižovať hladinu cholesterolu a triglyceridov, čo môže byť nebezpečné pre pacientov trpiacich ochorením obličiek.

Kliknite na Recenzia doplnku Cistanche

【Ďalšie informácie: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】

Drahý editor,

Idiopatický nefrotický syndróm, ktorý zahŕňa ochorenie s minimálnymi zmenami, fokálnu segmentálnu glomerulosklerózu a membranóznu nefropatiu, je charakterizovaný proteinúriou, hypoalbuminémiou, edémom a dyslipidémiou. Nefrotický syndróm v detstve má incidenciu 2–7 na 100,000 v Spojených štátoch amerických [1]. Hoci je nefrotický syndróm zriedkavý, vyberá si značnú daň v systéme zdravotnej starostlivosti a hospodárstve, pričom predstavuje 12 percent prípadov zlyhania obličiek u detí [2].

Hoci etiológia nie je jasne pochopená, väčšina pacientov s nefrotickým syndrómom reaguje na liečbu kortikosteroidmi. Bohužiaľ, recidívy sú bežné, až u 50 percent detí sa vyvinie často recidivujúci nefrotický syndróm (FRNS) a u 10–20 percent sa vyvinie nefrotický syndróm rezistentný na steroidy (SRNS), čo je označenie, ktoré má zlú prognózu (napr. progresia do zlyhania obličiek v 35–50 percentách prípadov) [3]. Okrem toho sú deti s nefrotickým syndrómom vystavené veľkým kumulatívnym dávkam kortikosteroidov, ktoré ich vystavujú riziku vzniku množstva vedľajších účinkov [3]. Dlhodobé užívanie steroidov vedie k spomaleniu rastu, osteopénii, poruchám nálady, katarakte, diabetes mellitus, hypertenzii, obezite a imunosupresii [4]. Okrem toho predpokladané steroidy šetriace terapie, ako je takrolimus, mykofenolátmofetil a rituximab, majú svoje rozsiahle profily nežiaducich účinkov [3]. Aj pri týchto rôznych terapeutických možnostiach stále existuje podskupina pacientov, ktorí nereagujú. Preto existuje naliehavá potreba identifikovať bezpečné a nové terapie, ktoré možno použiť na zníženie expozície kortikosteroidom a iným imunosupresívam.

Stimulácia blúdivého nervu sa hodnotí ako nová účinná liečba mnohých zápalových a imunitne sprostredkovaných ochorení [5–10]. Tu diskutujeme o tom, čo sa rozumie stimulácii vagusového nervu (VNS) a potenciálnej aplikácii tejto modality na nefrotický syndróm.

Nefrotický syndróm a imunitný systém

Základná patogenéza idiopatického nefrotického syndrómu nie je dostatočne pochopená, ale pravdepodobne zahŕňa dysreguláciu imunitného systému. Väčšina nefrotických pacientov reaguje na liečbu kortikosteroidmi a recidívy sú často spúšťané chorobou, očkovaním alebo alergickými epizódami, čo naznačuje imunitne sprostredkovanú etiológiu [3]. Predpokladalo sa, že poškodenie podocytov môže byť výsledkom dysfunkčných T buniek, ktoré uvoľňujú cirkulujúce faktory, ako sú cytokíny. Dokazujú to viaceré štúdie, ktoré ukazujú, že hladiny prozápalových cytokínov sú zvýšené počas obdobia relapsu (tj tumor nekrotizujúci faktor [TNF], interleukín [IL]-1, IL-2, IL{{ 5}}, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, interferón-gama, vaskulárny endotelový rastový faktor) [11–15]. Nedávne genómové štúdie identifikovali polymorfizmy TNF, IL-4 a IL{16}}, ktoré sú spojené s náchylnosťou na nefrotický syndróm, a transkriptomické štúdie preukázali aktiváciu TNF u detí a dospelých s nefrotickým syndrómom [15– 17]. U potkanov s infúziou TNF a IL-13 došlo k zvýšeniu proteinúrie [18]. Avšak presný mechanizmus, ktorým sú tieto cytokíny zapojené, nie je jasný.

Okrem toho skutočnosť, že niektoré deti s nefrotickým syndrómom reagujú na depléciu B-buniek rituximabom, naznačuje, že T bunky nemusia hrať hlavnú úlohu v patogenéze tohto ochorenia [19–21]; B bunky môžu vylučovať cirkulujúcu autoprotilátku ako stimulujúci faktor permeability. Nedávny vývoj v štúdiách na zvieratách a ľuďoch poukázal na protilátku proti nefrínovému podocytovému proteínu ako na možný faktor permeability [22, 23]. Weinsova skupina objavila cirkulujúce anti-nefrínové protilátky u detí s ochorením s minimálnou zmenou, ktoré korelujú s aktivitou ochorenia a IgG v tkanive obličkovej biopsie, ktoré sa kolokalizuje s nefrínom [23].

Je tiež teoreticky možné, že nefrotický syndróm by mohol byť výsledkom nejakého procesu spôsobujúceho poškodenie podocytov, ktoré ešte nebolo identifikované. Bez ohľadu na presný mechanizmus je dysregulácia imunitného systému pravdepodobne dôležitým znakom idiopatického nefrotického syndrómu.

Zápalový reflex

Nervus vagus je hlavnou zložkou parasympatického nervového systému, ktorý reguluje dôležité autonómne funkcie v celom tele. Ľavý a pravý blúdivý nerv sa skladá zo senzorických (aferentných) a motorických (eferentných) vlákien, ktoré putujú z mozgového kmeňa a inervujú viscerálne orgány vrátane obličiek [24]. Nucleus tractus solitaries (NTS) prijíma väčšinu vagusových aferentných signálov v mozgovom kmeni; ďalším jadrom zameraným na mozgový kmeň je miechové jadro. Signály sa potom prenášajú do vyšších mozgových štruktúr prostredníctvom NTS. Eferentné vlákna blúdivého nervu pochádzajú z dvoch jadier, dorzálneho motorického jadra a nejednoznačného jadra, v mozgovom kmeni medulla oblongata.

Zápalový reflex, ktorý prvýkrát opísali pred 2 desaťročiami Tracey et al. [25] je nervový okruh pozostávajúci z vagusových aferentných a eferentných signálov, ktoré modulujú vrodenú imunitnú odpoveď. Periférne zápalové signály aktivujú aferentné akčné potenciály v nervu vagus, ktoré sa prenášajú do jadier mozgového kmeňa a vyšších štruktúr mozgu. Protizápalové signály sa vracajú najmenej dvoma cestami (obr. 1) [25].

Cholinergná protizápalová cesta

Signály prenášané cez eferentné vlákna blúdivého nervu inhibujú uvoľňovanie prozápalových cytokínov. Táto nervová dráha sa nazýva cholinergná protizápalová dráha (CAP). Eferentné vlákna blúdivého nervu prenášajú funkčné signály do slezinného nervu cez komplex celiakálnych horných mezenterických ganglií, aby uvoľnili noradrenalín. Norepinefrín sa potom viaže na lymfocyty sleziny, aby stimuloval uvoľňovanie acetylcholínu (ACh) podskupinou T buniek sleziny (CD4 plus ChAT plus T bunky). Prozápalové bunky, ako sú makrofágy, exprimujú na svojom povrchu alfa7 nikotínové ACh receptory, ktoré po stimulácii ACh inhibujú jadrovú translokáciu transkripčného faktora NF-κB a aktiváciu JAK2-STAT3 dráhy [25]. Adrenergná signalizácia vagusového nervu tiež aktivuje uvoľňovanie ACh, ktorý inhibuje uvoľňovanie prozápalových cytokínov vrátane TNF a iných mediátorov [25]. Okrem toho stimulácia vagusového nervu reguluje prenos B-buniek počas dozrievania do buniek produkujúcich protilátky [25]. V myšom modeli streptokokovej infekcie Mina-Osorio et al. ukázali, že VNS viedli k zastaveniu migrácie B-buniek a zníženiu sekrécie protilátok, čím sa preukázalo, že CAP reguluje produkciu protilátok po expozícii B-buniek antigénom [26].

Protizápalová os hypotalamus hypofýza nadobličiek

V tejto dráhe zápalové stimuly spôsobujú aferentné senzorické vagusové vlákna, ktoré stimulujú NTS, čo následne aktivuje neuróny v hypotalame, aby uvoľnili adrenokortikotropný hormón (ACTH) prednou hypofýzou. Nadobličky potom uvoľňujú glukokortikoidy na potlačenie periférneho zápalu [27].

Stimulácia vagusového nervu

Bioelektronická medicína je rastúca oblasť, ktorá využíva technológiu na moduláciu nervového systému ako prístup k liečbe chorôb a zranení. Implantovateľný VNS bol schválený Federálnym úradom pre lieky v Spojených štátoch amerických na liečbu epilepsie v roku 1997 a depresie rezistentnej na liečbu v roku 2005. Rastie tiež záujem o neinvazívne spôsoby stimulácie blúdivého nervu, vrátane transkutánnych aurikulárnych VNS (taVNS) pomocou povrchových kožných elektród aplikovaných na vonkajšie ucho na zapojenie zápalového reflexu elektrickou stimuláciou ušnej vetvy blúdivého nervu [28]. Cymbal concha je výlučne inervovaný aferentnými vláknami nervu vagus, zatiaľ čo vetvy nervu vagus inervujú aj zadnú a dolnú stenu zvukovodu [29]. Aurikulárna vetva blúdivého nervu pozostáva z aferentných senzorických vlákien, ktoré po stimulácii posielajú anterográdne akčné potenciály do NTS. Štúdie ľudského funkčného MRI a potenciálu evokovaného mozgového kmeňa ukázali, že elektrická stimulácia činelovej mušle aktivuje NTS v mozgu [28]. Pôvodne sme uviedli, že taVNS u ľudí znížil produkciu cytokínov, ako sa meralo pomocou kultúr celokrvných orgánov stimulovaných endotoxínom. Pozorovali sme, že taVNS znížil TNF o 80 percent, IL{9}} o 73 percent a IL{11}} o 50 percent v porovnaní s hladinami pred liečbou u zdravých dospelých po ušnej stimulácii činelovej mušle počas 2–5 minút [ 5]. Tieto zmeny cytokínov trvali až 24 hodín po jedinej relácii taVNS, čo naznačuje, že to môže byť možné vykonať ako terapiu raz denne. Veľa však zostáva neznámych, vrátane optimálnych nastavení pre elektrickú stimuláciu: anatomické umiestnenie, intenzita elektrického prúdu, šírka impulzu, frekvencia, pracovný cyklus a trvanie relácie. Klinické štúdie využívajúce taVNS doteraz využívali desiatky variácií v týchto nastaveniach a optimálny štandard pre taVNS nie je v súčasnosti známy [28].

V posledných rokoch sa zápalový reflex sprostredkovaný vagusovým nervom stal stredobodom štúdie pri liečbe chronických ochorení sprostredkovaných imunitou. Viaceré štúdie na zvieratách a ľuďoch preukázali, že VNS má imunomodulačné účinky a vedie k zlepšeniu rôznych chorobných stavov [10]. V pilotnej štúdii Crohnovej choroby sedem z deviatich účastníkov dosiahlo dlhodobú remisiu s VNS pomocou chirurgicky implantovaného zariadenia VNS [7]. V ďalšej pilotnej štúdii bolo pozorované zníženie skóre závažnosti ochorenia u šiestich z ôsmich účastníkov s Crohnovou chorobou [8]. V štúdii reumatoidnej artritídy s 18 pacientmi s implantovaným zariadením viedla VNS k zníženiu hladín TNF a zníženiu symptómov [9].

Na stránke Clinictrials.gov je v súčasnosti zaregistrovaných viac ako 200 štúdií a mnohé publikované správy o klinických skúškach ukazujúcich prínos taVNS pri rôznych stavoch sprostredkovaných imunitou. Jedna multicentrická jednoramenná štúdia s 30 pacientmi so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou naznačila, že denná dávka taVNS viedla k významnému zníženiu skóre aktivity ochorenia po 12 týždňoch [30]. Podobne štúdia so 16 pacientmi s reumatoidnou artritídou s vysokou aktivitou ochorenia mala nižšie skóre aktivity po 4 dňoch taVNS; u 20 pacientov s nízkou aktivitou ochorenia nedošlo k zmene skóre aktivity [31]. U 6 pacientov s reumatoidnou artritídou liečených taVNS dvakrát denne počas 2 dní bolo hlásené zlepšenie skóre závažnosti ochorenia a celkového hodnotenia zdravotného stavu s významným znížením hladín CRP [5]. Okrem toho pilotná randomizovaná dvojito zaslepená štúdia 18 pacientov so systémovým lupus erythematosus porovnávajúca 5 minút taVNS oproti simulácii počas 4 dní zaznamenala zlepšenie bolesti, únavy a celkového zdravotného skóre v skupine liečenej taVNS po 12 dňoch [6].

Vedľajšie účinky krčmičiek

Priama chirurgická stimulácia eferentného blúdivého nervu bola spojená s vedľajšími účinkami bradykardie, motility žalúdka, vazodilatácie a zovretia zreníc, ale tieto nekomplikovali krčmy. V systematickej analýze 1 322 dospelých liečených taVNS boli najčastejšími vedľajšími účinkami podráždenie kože, nazofaryngitída, bolesť hlavy a závrat; vyskytlo sa jedno hlásenie o symptomatickej bradykardii [32]. Štúdia skúmajúca účinky taVNS na dojčatá s oneskoreným kŕmením zisteným pri taVNS bola dobre tolerovaná bez akýchkoľvek nežiaducich účinkov [33]. Travis bol použitý aj v iných pediatrických štúdiách bez akýchkoľvek závažných nežiaducich účinkov [34–36].

VNS a obličky

Významný súbor predklinických výskumov odhaľuje súvislosť medzi imunomodulačnými účinkami VNS a obličkami [37–44]. Inoue a kol. [40] zistili, že VNS zmierňuje zápal a chráni pred ischemicko-reperfúznym poškodením obličiek u myší. Stimulácia blúdivého nervu 24 hodín pred inzultom (ale nie bezprostredne pred inzultom) viedla k zníženiu kreatinínu, zlepšeniu histológie a zníženiu cytokínov, ktorých účinky trvali 48 hodín. Experimenty ukázali, že slezina bola nevyhnutnou súčasťou zápalovej reflexnej signalizácie pre imunomodulačný účinok [40]. V podobnej štúdii reperfúzneho poškodenia Gigliotti et al. [38] použili pulzný ultrazvuk sleziny v snahe spustiť zápalový reflex. Aplikácia ultrazvuku 24 hodín pred ischémiou zmiernila poškodenie obličiek u myší a znížilo cirkulujúce cytokíny. Účinok sa nepozoroval u myší, ktorým bola vykonaná splenektómia, čo opäť dokazuje, že zápalová reflexná signalizácia v slezine je kritickou zložkou neuromodulácie obličiek [38].

Kľúčový článok od Tanaka a kol. [45] zmapovali dve nervové dráhy zapojené do neuroimunitnej ochrany obličiek pomocou VNS na myšom modeli ischemicko-reperfúzneho poškodenia pomocou optogenetiky na selektívnu stimuláciu nervových vlákien. Anterográdna stimulácia eferentných aj aferentných vagusových nervov viedla k ochrane obličiek a ochrana bola sprostredkovaná slezinou. Účinok sa nepozoroval u myší, ktorým bola vykonaná splenektómia, a v ďalšom experimente adoptívny prenos splenocytov z myší liečených VNS chránil obličky naivných myší. Vagusová eferentná dráha prejavila svoj účinok prostredníctvom aktivácie CAP, zatiaľ čo vagusová aferentná dráha chránila obličky aktiváciou vago-sympatickej dráhy cez slezinný nerv do sleziny, pochádzajúcej z neurónov C1 v rostrálnej ventrolaterálnej dreni.

krčmy pri nefrotickom syndróme

Vzhľadom na to, že VNS aktivuje zápalový reflex, ktorý ovplyvňuje uvoľňovanie cytokínov a funkciu B a T buniek, je pravdepodobné, že VNS by mohol byť liečbou idiopatického nefrotického syndrómu. Úspešné použitie taVNS v imunitne sprostredkovaných stavoch v klinických štúdiách na zvieratách a ľuďoch naznačuje možnú úlohu taVNS pri liečbe nefrotického syndrómu u detí.

Práca Tanaka a kol. [45] poskytuje teoretický rámec toho, ako môže taVNS interagovať s obličkami pri nefrotickom syndróme. Predpokladáme, že stimulácia aferentných senzorických neurónov aurikulárnej vetvy vagusového nervu pomocou taVNS vedie k (1) stimulácii NTS, (2) aktivácii neurónov C1 v rostrálnej ventrolaterálnej dreni, (3) aktivácii CAP prostredníctvom zo slezinného nervu do sleziny, (4) stimulácia norepinefrínu a ACh, (5) inhibícia cytokínov, funkcie B-buniek a T-buniek a (6) ochrana pred imunitným poškodením podocytov obličiek. Je tiež možné, že taVNS môže aktivovať iné mechanizmy (napr. protizápalová os hypotalamus hypofýza nadobličiek, systém renín-angiotenzín, systém oxidu dusnatého alebo účinky na metabolický syndróm a krvný tlak sprostredkované obličkami) a môžu priamo ovplyvniť podocyty v obličkách, čo si vyžaduje ďalšie vyšetrenie. Je tiež rozumné zvážiť, že taVNS môže indukovať uvoľnenie T-ChAt zo sleziny, regulačnej podskupiny T-buniek, ktorá inhibuje zápal cestou do obličiek, aby uvoľnila ACh. Tieto a ďalšie hypotetické mechanizmy VNS pri ľudskom nefrotickom syndróme si vyžadujú ďalšie štúdium.

Nedávno sme informovali o výsledkoch malej pilotnej štúdie taVNS v liečbe siedmich detí s nefrotickým syndrómom [46]. Stručne povedané, komerčne dostupná transkutánna elektrická nervová stimulačná jednotka dodávala elektrickú stimuláciu do ušnej vetvy blúdivého nervu cez ľavú ušnú činelovú lastúru počas 5 minút/deň počas 26 týždňov. U troch detí s FRNS (nie na imunosupresii v stoji aspoň 3 mesiace), všetky zostali bez relapsu počas obdobia štúdie. Liečba taVNS u troch detí so SRNS (na stabilnej liečbe aspoň 3 mesiace) bola sprevádzaná 25–76-percentným znížením proteinúrie v porovnaní s východiskovou hodnotou. U jedného účastníka SRNS sa bielkovina v moči: kreatinín znížila z 2,1 na {{10}},5 do 26 týždňov. (Poznámka: Tento účastník dosiahol úplnú remisiu s bielkovinou v moči: kreatinínom 0,2 23 mesiacov po zverejnení štúdie.) Podľa očakávania jeden účastník s genetickou formou vrodeného nefrotického syndrómu nereagoval a zostal nefrotický. Hladiny sérového TNF významne klesli v porovnaní s východiskovou hodnotou v našej študovanej populácii počas liečby taVNS. Neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti alebo vedľajšie účinky. Výsledky sa udržali u troch účastníkov, ktorí pokračovali v dennej liečbe taVNS po štúdii (15–21 mesiacov), zatiaľ čo u tých, ktorí prerušili liečbu, došlo k relapsu/zvýšenej proteinúrii.

Budúce smery

Travis má niekoľko teoretických výhod ako experimentálna možnosť liečby nefrotického syndrómu u detí, pretože ide o domácu, nefarmakologickú modalitu. Travis je tiež steroidy šetriaca terapia bez škodlivých vedľajších účinkov imunosupresívnych liekov u detí s nefrotickým syndrómom. Okrem toho, so zlými dlhodobými výsledkami spojenými so SRNS, taVNS by sa mohol použiť ako doplnková liečba na zníženie proteinúrie, ktorá by mohla spomaliť progresiu chronického ochorenia obličiek u týchto jedincov.

Na záver, výsledky našej pilotnej štúdie naznačujú, že terapia taVNS môže byť užitočná pri prevencii relapsov nefrotického syndrómu u pacientov s FRNS a zníženej proteinúrie u pacientov s nekongenitálnym SRNS. Travis je potenciálne sľubný, nový, nefarmakologický, neinvazívny, steroidy šetriaci prístup v experimentálnej liečbe idiopatického nefrotického syndrómu u detí. Účinnosť a bezpečnosť taVNS pri nefrotickom syndróme by sa mala ďalej skúmať a mala by sa potvrdiť randomizovaná kontrolovaná štúdia.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Doktorka Sethna bola konzultantkou pre Kite Medical.

Zdroje financovania

Doktorka Sethna získala grantové financovanie od Feinstein Institutes Advancing Women in Science and Medicine Early Career Development Award. Dr. Chavan získal grantové financovanie od NIH R01GM132672. Dr. Tracey získala grantové financovanie od R35GM118182-01. Dr. Datta-Chaudhuri získal grantové financovanie od spoločností General Electric a United Therapeutics. Dr. Zanos získal grantové financovanie od spoločností General Electric a BARDA. Dr. Seth Na je PI pre CureGN a NEPTUNE financované NIH.

Autorské príspevky

Všetci autori konceptualizovali a navrhli štúdiu a kriticky posúdili rukopis z hľadiska dôležitého intelektuálneho obsahu. Všetci autori schválili konečný rukopis tak, ako bol predložený, a súhlasia s tým, že budú zodpovedať za všetky aspekty diela. Dr. Christine B. Sethna vypracovala pôvodný rukopis.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov Všetky údaje vygenerované alebo analyzované počas tejto štúdie sú zahrnuté v tomto článku. Ďalšie otázky možno smerovať na príslušného autora.

Referencie

1 McEnery PT, Strife CF. Nefrotický syndróm v detstve. Manažment a liečba u pacientov s ochorením s minimálnymi zmenami, mezangiálnou proliferáciou alebo fokálnou glomerulosklerózou. Pediatr Clin North Am. 1982; 29 (4): 875–94.

2 Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bhave N, Bragg-Gresham J a kol. Americký renálny dátový systém. Výročná správa o údajoch USRDS za rok 2017: epidemiológia ochorenia obličiek v Spojených štátoch. Am J Kidney Dis. 2018;71(3 Suppl 1): S1–672.

3 Noone DG, Iijima K. Idiopatický nefrotický syndróm u detí. Lancet. 2018; 392(10141):61–74.

4 Zhang H, Wang Z, Dong LQ, Guo YN. Deti s nefrotickým syndrómom rezistentným na steroidy: dlhodobé výsledky sekvenčnej liečby steroidmi. Biomed Environ Sci. 2016;29(9): 650–5.

5 Addorisio ME, Imperato GH, de Vos AF, Forti S, Goldstein RS, Pavlov VA, et al. Vyšetrovacia liečba reumatoidnej artritídy pomocou vibrotaktilného zariadenia aplikovaného na vonkajšie ucho. Bioelectron Med. 2019;5:4.

6 Aranow C, Atish-Fregoso Y, Lesser M, Mackay M, Anderson E, Chavan S, a kol. Transkutánna stimulácia ušného nervu vagus znižuje bolesť a únavu u pacientov so systémovým lupus erythematosus: randomizovaná, dvojito zaslepená, falošne kontrolovaná pilotná štúdia. Ann Rheum Dis. 2020;80(2):203–8.

7 Bonaz B, Sinniger V, Hoffmann D, Clarençon D, Mathieu N, Dantzer C a kol. Chronická stimulácia nervu vagus pri Crohnovej chorobe: 6-mesačná následná pilotná štúdia. Neurogastroenterol Motil. 2016;28(6):948–53.

8 D'Haens G CZ, Eberhardson M, Danese S, Levine Y, Žitnik R. Klinická skúška účinkov stimulácie nervu vagus pri biologickej-refraktérnej Crohnovej chorobe. Dent Abstr. 2016;52: P1420.

9 Koopman FA, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Stimulácia vagusového nervu inhibuje produkciu cytokínov a zmierňuje závažnosť ochorenia pri reumatoidnej artritíde. Proc Natl Acad Sci USA A. 2016;113(29):8284–9.

10 Kwan H, GL, Garzoni HL, Cao M, Desrochers A, Fecteau G a kol. Stimulácia nervu vagus na liečbu zápalu: systematický prehľad zvieracích modelov a klinických štúdií. Bioelectron Med. 2016;3:1–6.

11 Gomez-Chiarri M, Ortiz A, GonzálezCuadrado S, Serón D, Emancipator SN, Hamilton TA a kol. Interferónom indukovateľný proteín-10 je vysoko exprimovaný u potkanov s experimentálnou nefrózou. Am J Pathol. 1996;148(1): 301–11.

12 Petrovic-Djergovic D, Popovic M, Chittiprol S, Cortado H, Ransom RF, Partida-Sánchez S CXCL10 indukuje nábor makrofágov odvodených od monocytov do obličiek, čo zhoršuje puromycín aminonukleozidovú nefrózu. Clin Exp Immunol. 2015;180(2): 305–15.

13 Kaneko K, Tsuji S, Kimata T, Kitao T, Yamanouchi S, Kato S. Patogenéza detského idiopatického nefrotického syndrómu: posun paradigmy od T-buniek k podocytom. Svet J Pediatr. 2015;11(1):21–8.

14 Weisbach A, Garty BZ, Lagovsky I, Krause I, Davidovits M. Hladiny sérového tumor nekrotizujúceho faktora alfa u detí s nefrotickým syndrómom: pilotná štúdia. Isr Med Assoc J. 2017; 19:30–3.

15 Al Rushood M, Al-Eisa AA, Haider MZ. Polymorfizmy génov interleukínu-4 a interleukínu{3}} u detí s idiopatickým nefrotickým syndrómom. Predné PediatrNov. 2020; 198: 591349.

16 Mariani LH, Eddy S, AlAkwaa FM, McCown PJ, Harder JL, Martini S a kol. Viacrozmerná integrácia údajov identifikuje aktiváciu faktora nekrózy nádorov pri nefrotickom syndróme: model pre presnú nefrológiu. Medrxiv. 2021.

17 Xiao M, Bai S, Chen J, Xie L, Li Y, Li Y a kol. Korelácia polymorfizmov génov TNF alfa a IL-10 s primárnym nefrotickým syndrómom. Exp Ther Med. 2020; 20 (5): 87.

18 Lai KW, Wei CL, Tan LK, Tan PH, Chiang GS, Lee CG a kol. Nadmerná expresia interleukínu-13 indukuje u potkanov nefropatiu podobnú minimálnym zmenám. J Am Soc Nephrol. 2007; 18(5):1476-85.

19 Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituximab u pacientov s nefrotickým syndrómom rezistentným na steroidy. N Engl J Med. 2007;356(26):2751– 2.

20 Dotsch J, Muller-Wiefel DE, Kemper MJ. Rituximab: je možná náhrada cyklofosfamidových a kalcineurínových inhibítorov pri nefrotickom syndróme závislom od steroidov? Pediatr Nephrol. 2008;23(1):3–7.

21 Kimata T, Hasui M, Kino J, Kitao T, Yamanouchi S, Tsuji S a kol. Nové použitie rituximabu na nefrotický syndróm závislý od steroidov u detí. Am J Nephrol. 2013;38(6):483–8.

22 Takeuchi K, Naito S, Kawashima N, Ishigaki N, Sano T, Kamata K a kol. Nový model poškodenia podocytov sprostredkovaný anti-nefrínovou protilátkou s použitím myšieho kmeňa C57BL/6. Nephron. 2018; 138 (1): 71-87.

23 Watts A, Keller KH, Lerner G, Rosales I. Objav autoprotilátok zameraných na nefrín pri chorobe s minimálnymi zmenami podporuje novú autoimunitnú etiológiu. J Am Soc Nephrol. 2022; 33 (1): 238-52.

24 Chavan SS, Pavlov VA, Tracey KJ. Mechanizmy a terapeutický význam neuro-imunitnej komunikácie. Imunita. 2017; 46(6):927-42.

25 Andersson U, Tracey KJ. Nervové reflexy pri zápale a imunite. J Exp Med. 2012;209(6):1057–68.

26 Mina-Osorio P, Rosas-Ballina M, Valdes-Ferrer SI, Al-Abed Y, Tracey KJ, Diamond B. Nervová signalizácia v slezine riadi odpovede B-buniek na antigén prenášaný krvou. Mol Med. 2012;18:618–27.

27 Kaniusas E, Kampusch S, Tittgemeyer M, Panetsos F, Gines RF, Papa M a kol. Súčasné smery v stimulácii aurikulárneho nervu vagus I: fyziologická perspektíva. Predné Neurosci. 2019;13:854.

28 Farmer AD, Strzelczyk A, Finisguerra A, Gourine AV, Gharabagji A. Hasan A, et al., Medzinárodný konsenzus založený prehľad a odporúčania pre minimálne štandardy podávania správ vo výskume transkutánnej stimulácie nervu vagus. Front Hum Neurosci. 2021;14:568051.

29 Peuker ET, Filler TJ. Nervové zásobenie ľudského ušnice. Clin Anat. 2002;15(1):35–7.

30 Marsal S, Corominas H, de Augustin JJ, Perez-Garcia C, López-Lasanta M, Borrell H, et al. Neinvazívna stimulácia nervu vagus pre reumatoidnú artritídu: Štúdia dôkazu koncepcie. Lancet Rheumatol. 2021;3(4):E262–9.

31 Drewes AM,, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Krátkodobá transkutánna neinvazívna stimulácia nervu vagus môže znížiť aktivitu ochorenia a prozápalové cytokíny pri reumatoidnej artritíde: výsledky pilotnej štúdie. Scand J Rheumatol. 2021;50(1):20–7.

32 Redgrave J, Day D, Leung H, Laud PJ, Ali A, Lindert R a kol. Bezpečnosť a znášanlivosť transkutánnej stimulácie nervu vagus u ľudí; systematický prehľad. Mozgový stimul. 2018;11(6):1225–38.

33 Badran BW, Jenkins DD, Cook D, Thompson S, Dancy M, DeVries WH a kol. Transkutánna stimulácia ušného nervu vagus spárovaná rehabilitácia pre problémy s kŕmením promótorom u novorodencov: Otvorená pilotná štúdia. Front Hum Neurosci. 2020;14:77.

34 Kovacic K, Hainsworth K, Sood M, Chelimsky G, Unteutsch R, Nugent M, et al. Neurostimulácia funkčných gastrointestinálnych porúch súvisiacich s bolesťou brucha u adolescentov: randomizovaná, dvojito zaslepená, falošne kontrolovaná štúdia. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(10):727–37.

35 Koenig J, Parzer P, Haigis N, Liebemann J, Jung T, Resch F a kol. Účinky akútnej transkutánnej stimulácie vagusového nervu na rozpoznávanie emócií pri dospievajúcej depresii. Psychol Med. 2019;51(3):1–10.

36 He W, Jing X, Wang X, Rong P, Li L, Shi H a kol. Transkutánna stimulácia ušného nervu vagus ako doplnková terapia pre detskú epilepsiu: pilotná štúdia. Správanie pri epilepsii. 2013;28(3):343–6.

37 Chatterjee PK, Yeboah MM, Solanki MH, Kumar G, Xue X, Pavlov VA a kol. Aktivácia cholinergnej protizápalovej dráhy pomocou GTS-21 zmierňuje akútne poškodenie obličiek u myší vyvolané cisplatinou. PLoS One. 2017;12(11): e0188797.

38 Gigliotti JC, Huang L, Bajwa A, Ye H, Mace EH, Hossack JA, et al. Ultrazvuk moduluje neuroimunitnú os sleziny pri zoslabovaní AKI. J Am Soc Nephrol. 2015;26(10):2470–81.

39 Gigliotti JC, Huang L, Ye H, Bajwa A, Chattrabhuti K, Lee S, et al. Ultrazvuk zabraňuje renálnemu ischemicko-reperfúznemu poškodeniu stimuláciou cholinergnej protizápalovej dráhy sleziny. J Am Soc Nephrol. 2013;24(9): 1451–60.

40 Inoue T, Abe C, Sung SS, Moscalu S, Jankowski J, Huang L, et al. Stimulácia vagusového nervu sprostredkúva ochranu pred ischemicko-reperfúznym poškodením obličiek prostredníctvom alfa7nAChR plus splenocytov. J Clin Invest. 2016;126(5):1939–52.

41 Kirabo A, Fontana V, de Faria AP, Loperena R, Galindo CL, Wu J a kol. DC izoketálovo modifikované proteíny aktivujú T bunky a podporujú hypertenziu. J Clin Invest. 2014;124(10):4642– 56.

42 Sadis C, Teske G, Stokman G, Kubjak C, Claessen N, Moore F a kol. Nikotín chráni obličky pred ischémiou/reperfúznym poškodením obličiek prostredníctvom cholinergnej protizápalovej dráhy. PLoS One. 2007;2(5):e469.

43 Trott DW, Thabet SR, Kirabo A, Saleh MA, Itani H, Norlander AE, et al. Oligoklonálne CD8 plus T bunky hrajú rozhodujúcu úlohu pri rozvoji hypertenzie. Hypertenzia. 2014; 64 (5): 1108-15.

44 Xiao L, Kirabo A, Wu J, Saleh MA, Zhu L, Wang F a kol. Renálna denervácia zabraňuje aktivácii imunitných buniek a zápalu obličiek pri hypertenzii indukovanej angiotenzínom II. Circ Res. 2015;117(6):547–57.

45 Tanaka S, Abe C, Abbott SBG, Zheng S, Yamaoka Y, Lipsey JE, et al. Stimulácia vagusového nervu aktivuje dva odlišné neuroimunitné okruhy, ktoré sa zbiehajú v slezine, aby chránili myši pred poškodením obličiek. Proc Natl Acad Sci USA 2021;118(12.

46 Obchodník K, Zanos S, Datta-Chaudhuri T, Deutschman CS, Sethna CB. Transkutánna stimulácia ušného nervu vagus (taVNS) na liečbu pediatrického nefrotického syndrómu: Pilotná štúdia. Bioelectron Med. 2022; 8:1.

【Ďalšie informácie: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】