Nedostatok vitamínu D3 vedie k poruchám imunity so silnou únavou a depresiou pri rôznych ochoreniach

ANNA DOROTHEA HÖCK

Úrad vnútorného lekárstva, Kolín nad Rýnom, Nemecko

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktné

Nedávne imunitné údaje o nedostatku vitamínu D3 pomáhajú jasnejšie pochopiť chronické únavové choroby, ako sú autoimunitné poruchy, rakovina a syndróm chronickej únavy (CFS). Cesta vitamínu D3 je aktivovaná stresom a vyžaduje dostatočné zásoby prekurzora 25- hydroxyvitamínu D3 pre správne funkcie buniek a imunity. Pri nedostatku vitamínu D3 je znížená sekrécia antimikrobiálneho peptidu katelicidínu, čo vedie k poruche auto/xenofágie. V dôsledku toho dochádza k dysregulácii fagocytózy, cytotoxicity, spracovania antigénu a prezentácie antigénu. Okrem toho nedostatok vitamínu D3 ovplyvňuje aktiváciu T- a B-lymfocytov, ako aj množstvo, dozrievanie a funkciu regulačných prirodzených zabíjačských T-buniek a ich náprotivkov v čreve, tj klaster diferenciácie T-bunkových receptorov{{ 11}}pozitívne intraepiteliálne lymfocyty. V dôsledku toho sa vrodená a adaptívna imunita dereguluje, pričom k tomu ďalej prispievajú mikrobiálne účinky. Nasledujú pretrvávajúce infekcie, chronický zápal a únava. Substitúcia vitamínu D3 pri takýchto stavoch môže pomôcť predchádzať takýmto chronickým stavom alebo ich zmierniť, dokonca aj u pacientov s rakovinou. Nedostatok vitamínu D3 a vápnika sa vyskytuje pri rôznych ochoreniach vrátane porúch imunity (1-6) a stavov s chronickou únavou (7-15). Niektoré pozitívne správy o liečbe vitamínom D (11, 12, 15, 16) naznačujú možnú súvislosť medzi nedostatkom vitamínu D3 a chronickou únavou, vyčerpaním a depresiou. Tento článok sa zaoberá imunitnou reaktivitou súvisiacou s hladinami vitamínu D3 a energetickou dereguláciou pri nedostatku vitamínu D3.

Kľúčové slová: vitamín D3, únava, depresia

Dostatočný prísun vitamínu D3 je dôležitý pre správnu funkciu ľudských buniek a reakciu na stres

Po aktivácii svetlom v koži a ďalšom enzymatickom spracovaní sa aktívny metabolit 1,25-dihydroxy vitamín D3 [1,25(OH)2D3] prekurzora vitamínu D3-, tiež nazývaný kalcitriol, syntetizuje z okamžitý prohormón 25- hydroxycholekalciferol (25OHD3) enzýmom cytochróm p450-hydroxyláza27B1 (CYP27B1). Reakcia je sprostredkovaná v obličkách parathormónom a je závislá od vápnika (17). Táto endokrinná dráha slúži na tesnú reguláciu hladín vápnika v sére (5, 6, 17). Väčšina buniek však tiež konvertuje 25OHD3 na aktívny 1,25(OH)2D3, ktorý slúži ako para- alebo autokrinný transkripčný faktor viažuci sa na mnohé génové lokusy (17-22). Okrem toho 1,25(OH)2D3 epigenetickým spôsobom priamo ovplyvňuje bunkové signály a bunkové funkcie (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 je dôležitý bunkový regulátor a ovplyvňuje bunkový vývoj, diferenciáciu, proliferáciu a kontrolu bunkového cyklu (20, 21). Rôzne druhy bunkového stresu spôsobujú aktiváciu dráhy vitamínu D a tvorba 1,25(OH)2D3 vyžaduje dostatočný prísun prekurzora 25OHD3, aby sa vytvorila účinná ochranná reakcia (17, 22). Najmä imunitné funkcie sú vysoko závislé od 1,25(OH)2D3. Adekvátne fungovanie imunitných buniek závisí od dráhy vitamínu D3, ktorá je iniciovaná expresiou receptora vitamínu D (VDR) a enzýmu CYP27B1 aktivujúceho vitamín D (1, 5, 17, 26-29). Okrem toho 1,25(OH)2D3 sprostredkováva indukciu napäťovo riadených chloridových a vápnikových iónových kanálov, regulujúcich sekréciu bunkových produktov, napr. transmiterov a imunitných granúl (23). Komplexná súhra účinkov vyvolaných vitamínom D3-, ktorá vedie k imunitnej účinnosti a vyváženým imunitným reakciám, je zhrnutá na obrázkoch 1-3.

Fyzikálne a funkčné epiteliálne bariéry sú posilnené 1,25(OH)2D3

V prvom štádiu obrany na dermálnych a slizničných bariérach 1,25(OH)2D3 reguluje génovú expresiu hlavných proteínov zodpovedných za utesnenie tesných spojení epitelu, tj klaudínov, čím stabilizuje kožné a slizničné bariéry (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 zvyšuje keratínovú diferenciáciu (33-34), moduluje mitogénom aktivovanú proteínkinázovú signalizáciu v keratinocytoch tým, že má protizápalové a ochranné účinky (35) a znižuje matrix metaloproteinázu{{16} } (36). 1,25(OH)2D3 tiež chráni pred radiačnými účinkami (37) a pred programovanou bunkovou smrťou v stresovaných keratinocytoch (38). 1,25(OH)2D3 znižuje citlivosť interleukínom-2(IL-2)-aktivovaných T-lymfocytov, čím znižuje lokálne zápalové reakcie vyvolané stresom (39).

Postava 1.Dopĺňanie vitamínu D3 zaisťuje účinnú mikrobiálnu elimináciu, no v kombinácii s rýchlou ochranou proti zápalu a imunoreguláciou.

Vplyv 1,25(OH)2D3 na Αantimikrobiálne peptidy (AMiPs)

AMiP sú produkované po mikrobiálnej expozícii epitelovými bunkami, prirodzenými zabíjačskými bunkami (NK), δ-T-lymfocytmi a tiež B-lymfocytmi (28, 29, 40, 41), ktoré slúžia ako dôležité biochemické bariéry. AMiP destabilizujú bakteriálne membrány katiónovými a elektrostatickými účinkami (28, 29, 40). Okrem toho sú multifunkčné a viažu sa na určité receptory bunkovej signalizácie a na DNA (42-45). Interagujú s imunitnými, endotelovými a epitelovými bunkami (42, 46, 47), zvyšujú fagocytózu, auto/xenofágiu, bunkovú cytotoxicitu, chemoatrakciu imunitných buniek, indukciu pamäťových T-buniek, angiogenézu a hojenie rán (28, 29, {{ 18}}, 46, 47). AMiP majú tiež imunoregulačné účinky potláčaním prozápalových cytokínov, down-reguláciou expresie Toll-like receptor (TLR) a neutralizáciou endotoxínov (27, 28, 42, 46, 47). U ľudí 1,25(OH)2D3 významne zvyšuje expresiu dvoch antimikrobiálnych peptidov, nazývaných katelicidín a defenzín-4B (27-29, 40, 49, 50). Dôležité je, že AMiP pôsobia synergicky s 1,25(OH)2D3, čím zvyšujú vrodené imunitné funkcie, ako aj znižujú zápal a adaptívnu imunitnú reguláciu. Ako protiopatrenie znižujú bakteriálne toxíny expresiu katelicidínu (51). Je zaujímavé, že na rozdiel od ľudí myši, ktoré nie sú vystavené slnku, regulujú expresiu katelicidínu nezávisle od 1,25(OH)2D3 (52). Sekrečný imunoglobulín A (sIgA), ďalšia biochemická bariéra kože a sliznice, je podporovaný 1,25(OH)2D3 skôr nepriamo indukciou expresie receptora kryštalizovateľného fragmentu imunoglobulínu A (IgA Fc) na fagocytoch, čo vedie k zvýšenej väzbe sIgA ( 53-55). Okrem toho 1,25(OH)2D3 indukuje chemokínový receptor s motívom CC-10 (CCR10) v ľudských B-bunkách, čo vedie k zvýšenej diferenciácii B-buniek na IgA-sekrečné bunky s potenciálom nasmerovať sa do čreva ( 56, 57).

Auto/xenofágia ako dôležitý bunkový reostat a jej vzťah k 1,25(OH)2D3 a katelicidínu

Autofágia, infekcia nazývaná aj imuno- alebo xenofágia, je nevyhnutná pre fungovanie buniek a imunity (58-62). Poškodený materiál (napr. bunka alebo tkanivo) sa degraduje vo viacstupňovom procese, pričom jeho produkty sa využívajú na funkčnú adaptáciu, recykláciu stavebných blokov a výrobu energie (58, 60). Autofágia funguje ako reostat, ktorý spája vnútorné a vonkajšie podmienky s dráhami bunkovej regulácie (60, 63). Jednotlivé autofagické kroky (iniciácia/indukcia s nukleáciou; predĺženie a uzavretie autofagozomálnej dvojmembrány; zrenie a fúzia s lyzozómom) vytvárajú auto(fago)lyzozóm, ktorý degraduje alebo vytláča požitý materiál s vyššou účinnosťou ako fagolyzozóm ( 52, 58, 60, 62, 64). Auto/xenofágiu iniciujú tri bunkové signalizačné systémy. Po prvé, inhibícia komplexu cicavčieho cieľa rapamycínu (mTOR)-AuTophaGy-related-1 (ATG1); po druhé, komplex beclin1/fosfoinozitol-3kináza C3/vakuolárny proteín asociovaný s triedením proteínov (PI3KC3)/VPS34) triedy III (58, 65); a po tretie, proteíny súvisiace s AuTophaGy ATG5- ATG12-ATG16L1 a ATG7-ATG3-ATG8/proteín 1A/1B – ľahký reťazec 3 spojený s mikrotubulami (LC3) /proteínový komplex spojený s receptorom kyseliny gama-aminomaslovej (GABARAP) (59). Tieto signálne systémy reagujú na stres aktiváciou TLR alebo receptorov podobných oligomerizačnej doméne viažucej nukleotid (NOD), jadrového faktora-ĸB (NF-kB) a prozápalových cytokínov, ako je interferón-gama (IFN-) a nádorové nekrotický faktor-alfa (TNF-), ako aj zvýšením intra- alebo subcelulárneho vápnika s následnou aktiváciou adenozínmonofosfátom aktivovanej proteínkinázy (AMPK) (59, 63, 66, 67).

Dôležité je, že v autofagolyzozómoch sú vlastné a nevlastné peptidy spojené s molekulami prezentujúcimi antigén (58, 62), čo je proces, ktorý podstatne prispieva k imunitnej kontrole, protizápalovej aktivite a imunitnej pamäti (59, 62, 68-70). a indukcia autotolerantných T-buniek (58, 65). Epitelové bunky týmusu a tymocyty využívajú účinnú auto/xenofágiu na pozitívnu a negatívnu selekciu T- a B-buniek (71). Uvádza sa, že deregulovaná autofágia vedie k autoimunitnému ochoreniu (62, 64) a rakovine (63, 72). 1,25(OH)2D3 zvyšuje auto/xenofágiu na viacerých úrovniach, ako je expresia receptora NOD2, nábor ATG16L do miesta vstupu baktérií (73) alebo aktivácia PI3KC3, čím podporuje iniciáciu, nukleáciu a predĺženie autofagozomálnej membrány ( 64). Čo je však účinnejšie v auto/xenofágii, je spolupráca 1,25(OH)2D3 a katelicidínu (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Obe činidlá zvyšujú expresiu génu beclin{44}} (66, 75, 76) a podporujú dozrievanie autofagozómov, ako aj lyzozomálnu fúziu (26, 64, 74). Zvyšujú tiež kyslosť a aktivitu proteáz v autofagolyzozómoch (66, 74). Je zaujímavé, že vyšinutá autofágia ohrozuje expresiu katelicidínu a odhaľuje obojsmernú väzbu medzi katelicidínom a autoxenofágiou (64). Auto/xenofágia ďalej závisí od negatívnych kontrolných mechanizmov (77). Negatívne kontrolné regulátory zahŕňajú členov samotného aparátu autofágie, ako je ATG16L1 a komplex ATG5-ATG12, čo vedie k zníženej produkcii IL-1, IL-18 a typu I IFN- (58, 62 , 77). 1,25(OH)2D3 prispieva k negatívnej kontrole inhibíciou prozápalových signálov, ako sú NF-kB, TNF-, IFN-, a podporou inhibítora cyklín-dependentnej kinázy P19INK4D (64).

Obrázok 2Najdôležitejšie priame a nepriame kooperatívne a čiastočne obojsmerné imunitné účinky dráhy vitamínu D3. 25-OHD3 25- hydoxyvitamín D3; 1,25(OH)2D3 1,25-dihydroxyvitamín D3; VDR receptor vitamínu D; mDC myeloidná dendritická bunka, NK T-bunky Natural Killer T-bunky.

Obrázok 3.Deplécia vitamínu D3- má za následok podstatný vrodený imunitný defekt, zatiaľ čo očakávaná adaptívna imunitná intolerancia je pravdepodobne modifikovaná mechanizmami mikrobiálnej imunitnej subverzie, ktorá je charakteristická výraznou imunitnou toleranciou napriek tlejúcemu chronickému zápalu. Nasleduje hierarchia ďalších krokov imunitnej deregulácie, ktorá vyvrcholí problémom chronického nedostatku vápnika s exacerbáciou imunoregulácie.

Endo- a fagocytóza sú zosilnené 1,25(OH)2D3 a katelicidínom

1,25(OH)2D3 zvyšuje endocytózu rozšírenou génovou expresiou receptorov vychytávania antigénu, vrátane manózového receptora a FC-receptora II (CD32) (74, 78). Fagocytóza je podporovaná 1,25(OH)2D3-sprostredkovaným zlepšením dozrievania makrofágov, lyzozomálnou produkciou kyslých fosfatáz a superoxidu vodíka (H2O2) a zvýšenou xenofágiou (1, 5, 28, 50, 79). Hoci podporuje endocytózu a fagocytózu, 1,25(OH)2D3 znižuje prezentáciu antigénu, aktiváciu T-buniek a sekréciu prozápalových cytokínov (80, 81). Spolupráca 1,25(OH)2D3, katelicidínu a autoxenofágie optimalizuje neutralizáciu endotoxínom indukovanej prozápalovej produkcie TNF a oxidu dusnatého (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 indukuje imunitne tolerantné myeloidné dendritické bunky a regulačné T-bunky

Vrodená a adaptívna imunita je spojená s dendritickými bunkami (DC), ktoré organizujú adaptívne imunitné reakcie a protizápalovú reguláciu (56, 83, 84). Najznámejšie podtypy DC sú myeloidné (mDC) a plazmocytoidné (pDC) dendritické bunky (56, 83, 85). mDC sú bunky prezentujúce antigén (86) ​​a nesú antigén viažuce povrchové receptory hlavnej skupiny histokompatibility (MHC) (83, 86, 87), ako aj receptory podobné MHCI, napr. ako glykoproteínový zhluk člena rodiny diferenciačných proteínov -1 (CD1d) (83). Aktivované mDC vylučujú IL-12 (87, 88) a indukujú odlišné populácie T-buniek, ako sú Th{22}} bunky pre intracelulárne a Th{23}} bunky pre extracelulárne patogény a Th{24 }} populácií s regulačnými T-bunkami (Treg) pre neúplne zničené patogény (86, 87). Bez aktivácie sú mDC vysoko závislé od 1,25(OH)2D3, čo vyvoláva podstatnú imunitnú toleranciu (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Nezrelé mDCS, ešte nestimulované, a ich prekurzorové bunky exprimujú hojné VDR, na rozdiel od stimulovaných mDC. Preto si viac diferencované mDC s menšou expresiou VDR zachovávajú svoj požadovaný obranný potenciál (56, 84, 88). Avšak aj pri antigénnej stimulácii sú mDC tolerantnejšie, keď je prítomný 1,25(OH)2D3 (56, 84, 88, 89). 1,25(OH)2D3-indukovaná imunitná tolerancia je spôsobená down-reguláciou prozápalových molekúl v mDC, ako sú CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40 a chemokínový ligand 17 s motívom CC (CCL17) (56, 84, 88). Okrem toho sú imunitne inhibujúce molekuly up-regulované vrátane transkriptu podobného imunoglobulínu-3 (ILT3) a ligandu programovanej smrti-1 (PDL-1) (56, 84). Výsledkom je, že mDC vylučujú menej IL-12, ale viac IL-10 a transformujúceho rastového faktora (TGF) (26, 56, 91), čím podporujú posun od Th17 a Th9 k regulačným CD4 plus CD25 plus Tregs (3, 92, 93).

Tregs exprimujú zvýšené inhibičné receptory vrátane FOXP3 a cytotoxický lymfocytový antigén-4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Zaujímavá je indukcia vzájomnej tolerancie pozorovaná medzi DC a Tregs (56, 96). Avšak indukcia významnej Th2-polarity pomocou 1,25(OH)2D3 bola nedávno spochybnená (97). 1,25(OH)2D3-indukovaná tolerancia T-buniek je tiež sprostredkovaná priamym pôsobením na aktivované T-bunky (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 znižuje proliferatívnu aktivitu Th1 buniek znížením expresie prozápalových cytokínov, ako sú IL-2, IFN- a TNF- (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 tiež zvyšuje T-bunkovú sekréciu IL-4 a IL-13 (90) tým, že indukuje stresový a translačný inhibítorový proteín cytidín cytidín-adenozín-adenozín-tymidínový box motív (CCAAT )/ homológny proteín zosilňovača viažuceho proteín (EBP) (CHOP) (101, 102) a indukuje dôležité transkripčné faktory Th2, ako sú prevodník signálu a aktivátor transkripcie-6 a proteín viažuci GATA a CD 200 , molekula podobná imunoglobulínu na CD4 plus T-lymfocytoch, ktorá inhibuje diferenciáciu Th17 (103). Ochranná slizničná tolerancia je tiež indukovaná 1,25(OH)2D3 zvýšením mukózneho navádzania imunoregulačných dendritických buniek (1, 28, 104-106). Stresom a 1,25(OH)2D3-indukovaná indukcia proteínu regulujúceho hladinu vitamínu D (VDUP1) navyše potláča prozápalové lymfocyty v lamina propria (107). Na rozdiel od mDC sú pDC špecializované na kontrolu vírusov prostredníctvom sekrécie IFN- (56, 84, 89). Tiež indukujú Tregs, ale zdá sa, že sú nezávislé od 1,25(OH)2D3 (56). pDC indukujú Tregs a adaptívnu imunitnú toleranciu niekoľkými spôsobmi: i) up-reguláciou indukovateľného kostimulačného ligandu (ICOSL) s alebo bez sekrécie indolamín 2,3-dioxygenázy (IDO) (84, 108), ii ) upregulovanou expresiou IL-27, IL-10 a TGF- 1-sprostredkovanej inhibíciou polarizácie Th17 (84, 85), iii) sekréciou vazoaktívneho črevného polypeptidu (VIP ) pri stavoch, ako je chronický zápal a/alebo autoimunita (109), a iv) tymickým stromálnym lymfopoetínom (TSLP) prostredníctvom pDC alebo epitelových buniek (84, 110). Tregs sú tiež indukované kyselinou retinovou (84, 111).

Katelicidín a NK bunky vo vrodenej a adaptívnej imunite

NK bunky sú aktivované priamym DC/NK kontaktom a spolupracujú s CD8 plus cytotoxickými T-bunkami (112, 113). Ďalšie aktivačné signály obojsmerným spôsobom môžu byť prijaté a odoslané do makrofágov, polymorfonukleárnych leukocytov, T- a B-lymfocytov, žírnych a epitelových buniek alebo ako inhibičné signály z Tregs (112, 114, 115, 116). NK bunky vylučujú antimikrobiálne peptidy, ako je -defenzín a katelicidín (48, 115, 117) a vyvolávajú protizápalové, imunoregulačné (118) a imunitne-pamäťové účinky (112, 113, 115). Ich dozrievanie a funkcia závisí od prostredia signalizácie prostredia (112-114, 118, 119). Spoľahlivé hodnotenie funkcií NK buniek in vivo je však obmedzené komplexnou kinetikou buniek a premenlivými signálmi z okolitého prostredia (114, 120, 121). „Vyčerpané“ NK efektorové bunky boli opísané pri chronických infekčných procesoch (113). Kvôli týmto zložitým vzťahom zostávajú uvádzané účinky 1,25(OH)2D3 na NK bunky protichodné. Niektoré správy opisujú inhibičné účinky (122) so zníženou aktiváciou NK buniek a cytotoxicitou u potkanov (123-125), zníženou chemotaxiou NK buniek proti eozinofilom a zníženou IL-15- indukovanou sekréciou IL-8 ( 126). Iné vykazovali inhibíciu aktivácie NK buniek pomocou 1,25(OH)2D3, ale žiadnu inhibíciu cytotoxicity, so zvrátenou inhibíciou po imunitnej aktivácii sekréciou IL-2 alebo pridaním exogénneho IL-2 (127, 128) . Na rozdiel od toho sa po liečbe aktívnym vitamínom D3 (kalcitriol) u pacientov na hemodialýze pozorovala zvýšená cytotoxicita NK buniek (129). Zvýšená cytotoxicita NK voči rakovinovým bunkám bola výsledkom zvýšenia katelicidínu vyvolaného 1,25(OH)2D3- (46, 48). Nepriame pozitívne účinky na NK cytotoxicitu boli sprostredkované 1,25(OH)2D3- indukovaným zvýšením syntézy glutatiónu (130, 131) a 1,25(OH)2D3-indukovaným zvýšením extracelulárnej hladiny vápnika so zvýšenou aktivitou proteínkinázy C (PKC) a N-alfa-benzyl-oxykarbonyl-L-lyzíntiobenzylester (BLT) esterázy (132). Okrem toho sa diferenciácia a dozrievanie NK buniek posilnila expresiou VDUP1, čo je účinok, ktorý by mohol byť ďalej posilnený diferenciálnym prílevom bunkového vápnika (107, 133).

Receptor vitamínu D a 1,25(OH)2D3 sú najdôležitejšie pre invariantné NK T-bunky

NK T-bunky exprimujú receptory špecifické pre NK a T-bunky (134, 135). Väčšina NK T-buniek patrí do podskupiny invariantných NK T-buniek, tiež nazývaných NK bunky I. triedy (110, 136- 139), ktoré sa funkčne podobajú skôr Tregs ako NK bunkám (134, 135). Sú považované za najdôležitejšie pre celkovú imunitnú rovnováhu (134, 140, 141). Termín „invariantný“ sa vzťahuje na ich semi-invariantný špeciálny receptor T-buniek (TCR) s invariantným alfa a obmedzeným beta reťazcom (140). Na rozdiel od konvenčných T-buniek konštitučne vylučujú IL-4 a IFN- a rýchlo zvyšujú sekréciu po imunitnej stimulácii (134-136). IL-4 je dôležitý pre imunitnú aktiváciu B-buniek (142) a zabraňuje nadmernej imunitnej stimulácii, chronickému zápalu a autoimunite (136). Naopak, IFN- je dôležitý pre vírusový klírens, ďalšiu imunitnú aktiváciu, antimikrobiálnu obranu (143, 144) a dozrievanie fagozómov (52). Podobne ako NK bunky, aj invariantné NK T-bunky prejavujú imunitnú aktivačnú aj imunoregulačnú aktivitu a spájajú vrodené a adaptívne imunitné funkcie vzájomným a multidimenzionálnym cross-talkom (145-148). Zosilňujú odpovede cytotoxických CD8 plus T-buniek indukciou expresie CD70 na dendritických bunkách (147). Invariantné NK T-bunky pozostávajú z niekoľkých podskupín s funkčnými rozdielmi (145, 146). Zdá sa, že ich počet je znížený pri určitých autoimunitných ochoreniach (145, 146). Invariantné NK T-bunky sú pevne spojené s dráhou vitamínu D (100, 136-139). Vývoj a funkcia dvojito pozitívneho intratymického invariantného prekurzora NK T-buniek závisí výlučne od intratymickej expresie VDR a od VDR závislej indukcie neklasického MHCI receptora CD1d (100, 136-139). CD1d je štrukturálne spojený s 2-mikroglobulínom, podobne ako receptor MHCI (134, 140). CD1d receptor predstavuje vlastné antigény, prednostne endogénne lipidy a glykolipidy (136, 138, 141). Invariantné NK T-bunky sú samovoľne reaktívne, ale nie sebadeštruktívne (134, 136-138).

Zatiaľ čo selekcia agonistov invariantných NK T-buniek je dokončená v týmuse, úplné dozrievanie je dokončené na periférii, kde invariantné NK T-bunky prednostne obývajú pečeň a slezinu (140, 141, 143, 145). Počas svojich špecifických diferenciačných krokov strácajú invariantné NK T-bunky CD8, často aj CD4 koreceptor (100). Začínajú exprimovať receptory línie NK, ako je aktivačný receptor integrálneho membránového proteínu typu II (NKG2D), členoviaz rodiny Ly-49 a nakoniec marker spojený s bunkou prirodzeného zabíjača (NK) NK1.1 (CD161) (138) a pamäťový CD44 receptor T-buniek (137). Počas týchto krokov dozrievania sa získavajú imunoregulačné vlastnosti s ochranou proti patogénom, rakovine a autoimunite (145, 146). Je zaujímavé, že na vývoj invariantných NK T-buniek je potrebný nielen 1,25(OH)2D3, ale aj VDUP1 (133). Štúdie na myšiach s vyradeným VDR odhalili znížený počet invariantných NK T-buniek a zníženú sekréciu IFN- a II{21}} po stimulácii antigénom (100, 136, 149, 150). Dozrievanie buniek bolo narušené s neschopnosťou up-regulovať receptory CD44 plus a NK1.1 plus (100, 138, 149-151). Myši divokého typu s deficitom vitamínu D3- mali znížený počet invariantných NK T-buniek v dôsledku zvýšenej apoptózy v týmuse, no po doplnení vitamínu D3 mali takmer normálnu bunkovú funkciu (100, 106, 138, 150). Substitúcia 1,25(OH)2D3 však úplne neobnovila invariantný počet NK T-buniek, tento účinok sa dokonca preniesol na ich potomstvo, pravdepodobne v dôsledku epigenetických zmien vyvolaných nedostatkom vitamínu D3 (150). Zvieratá s deficitom VDR aj vitamínu D boli náchylné na rozvoj zápalového ochorenia čriev a experimentálne indukovanej encefalomyelitídy (32, 100, 106, 149).

Intraepiteliálne CD8 TCR bunky sú invariantné NK T-bunky ekvivalentné bunkám črevnej sliznice a sú nevyhnutné pre lokálnu imunitnú rovnováhu

V črevnom epiteli sa zistilo, že populácia buniek funkčne pripomína invariantné NK T-bunky (32, 100, 106, 136). Vyvíjajú sa tiež z rovnakej intratymickej invariantnej NK T-prekurzorovej bunky. Rovnako ako invariantné NK T-bunky závisia od selekcie intratymického agonistu, sú samočinne reaktívne bez sebadeštrukcie a vykazujú fenotypy regulačných alebo pamäťových buniek (32, 100). Na rozdiel od invariantných NK T-buniek exprimujú črevo špecifický homodimérny reťazec CD8 plus v prítomnosti IL-15 (152) a sú identifikované ako TCR plus CD8 plus intraepiteliálne lymfocyty (100, 106, 136) . Črevná sliznica zvierat s knokautovaným VDR obsahuje len o polovicu menej buniek CD8 plus a intraepiteliálne lymfocyty CD4/CD8 úplne chýbajú, pravdepodobne v dôsledku neúspešného navádzania do čreva (3, 100, 106, 136).

Aktivované B-bunky vyjadrujú VDR a interakcie B-buniek/invariantných NK T-buniek modulujú imunitné odpovede

Aktivované B-bunky, podobne ako aktivované T-bunky, exprimujú VDR. B lymfocyty, sprostredkované ich antigén-špecifickým B-bunkovým receptorom, tiež prezentujú antigény a podporujú fagocytózu (153, 154). Nakoniec aktivované B-bunky vylučujú katelicidín a interakciou s 1,25(OH)2D3 a katelicidínom prispievajú k optimálnej imunitnej obrane a rovnováhe (155, 156). 1,25(OH)2D3 priamo inhibuje proliferáciu B buniek stabilizáciou inhibítora cyklín-dependentnej kinázy p27 (157). Inhibuje tiež diferenciáciu „post-switch“ pamäťových B buniek a plazmatických buniek a znižuje produkciu a sekréciu imunoglobulínu, napr. inhibíciou signalizácie CD40 (56, 157, 158), najmä IgE (158). 1,25(OH)2D3 podporuje apoptózu B-lymfocytov, sekréciu IL-10 a expresiu CCR10 (56, 157). Dôležité je, že bolo opísaných niekoľko typov interakcií B-bunka/invariantné NK T-bunky. Po prvé, invariantné NK T-bunky podporujú produkciu B-bunkových protilátok a proliferáciu pamäťových B-buniek, a to aj bez pomoci CD4-T-buniek (159). Po druhé, invariantné NK T-bunky znižujú proliferáciu a podporujú apoptózu slezinných samovoľne reaktívnych, CD1d- a IL-18- exprimujúcich B-buniek marginálnej zóny (MZB) s vrodeným autoimunitným potenciálom (160-163). Po tretie, invariantné NK T-bunky zvyšujú proliferáciu imunoregulačných folikulárnych B-buniek (162), zatiaľ čo naopak, MZB a DC aktivujú invariantné NK T-bunky (164). Okrem toho sa zdá, že vysoká povrchová expresia CD1d na nezrelých B-bunkách je nevyhnutná pre proliferáciu a diferenciáciu invariantných NK T-buniek (165). Pacienti so systémovým lupus erythematosus (SLE) majú defekt subcelulárneho transportu CD1d špecifický pre B-bunky, ktorý spôsobuje znížené množstvo povrchového CD1d. Majú tiež znížený počet invariantných NK T-buniek so zníženou stimuláciou IL{64}} a zníženou sekréciou IFN- a TNF-, zatiaľ čo sekrécia IL-10 je zvýšená (165). Tento transportný defekt nebol nájdený v iných imunitných bunkách. Vnútorný invariantný defekt NK T-buniek bol v týchto experimentoch vylúčený. Z neznámych dôvodov normálna povrchová expresia CD1d na iných typoch buniek, ako sú kortikálne tymocyty, zóna plášťa lymfatických uzlín a MZB sleziny, a pokojové monocyty nemohli kompenzovať tento vnútorný defekt B-buniek špecifický pre SLE (165). Najzaujímavejšie je, že pacienti so SLE, ktorí reagovali na liečbu rituximabom, vykazovali obnovené charakteristiky CD1d v nezrelých CD1dhi B-bunkách a normalizáciu invariantného počtu, aktivácie a funkcie NK T-buniek (165).

Diskusia

Ako je tu ukázané, hladiny vitamínu D3, metabolizmus a fyziologická imunoreaktivita spolu úzko súvisia. Nedostatočné hladiny a aktivity D3 môžu spôsobiť imunitnú dysreguláciu, ktorá vedie k rôznym ochoreniam a môže negatívne ovplyvniť priebeh rôznych ochorení. Počiatočnými príznakmi nízkej hladiny 25OHD3 sú občasná únava a opakujúce sa infekcie, ktoré ustupujú sezónne alebo po dovolenke. Zákerne sa môže v priebehu času vyvinúť syndróm chronickej únavy, ktorý je zvyčajne podporovaný stresovými a vyčerpávajúcimi životnými podmienkami, infekciami, traumatickými alebo toxickými zraneniami. Charakteristické znaky syndrómu chronickej únavy/myalgické

encefalopatia (CFS/ME) sú ťažká a invalidizujúca únava, absencia horúčky napriek celkovej nevoľnosti pripomínajúcej akútnu infekciu a námahou vyvolané zhoršenie funkčných porúch, ako aj mnohé ďalšie symptómy, najmä generalizovaná bolesť, poruchy spánku a gastrointestinálne nepohodlie. Chýba zjavné poškodenie orgánov, zatiaľ čo prevládajú reaktívne depresívne symptómy. Zdá sa, že posun symptómov k fibromyalgii (FMS) je pravidlom, keď pacienti starnú. Typicky FMS koreluje s chronickými poruchami skeletu s nízkou zápalovou aktivitou a neuropatickými bolesťami. Napriek tomu veľa ľudí nezískava CFS/ME alebo FMS. Trpia jednoznačnými chorobami, ktorých spúšťačom je nedostatok alebo nedostatok vitamínu D3. Invalidujúca únava zvyčajne sprevádza chronické zápalové a autoimunitné ochorenia, ako aj rakovinu, zatiaľ čo menej závažnú únavu zvyčajne hlásia pacienti s chronickou degeneráciou tkaniva. Ťažká chronická únava bola pozorovaná aj pri psychiatrických ochoreniach. Pacienti často považujú únavu za najviac invalidizujúcu spomedzi všetkých ostatných symptómov ochorenia. Hoci sa objavujú náznaky, že nízka hladina 25OHD3 môže spôsobiť chronickú únavu, zmenený životný štýl a správanie by to tiež vysvetlili, najmä pokiaľ ide o pacientov, ktorí sa zdajú byť depresívni alebo vyčerpaní. Okrem toho je meranie chronickej únavy vysoko subjektívne.

Diagnóza depresie alebo vyčerpania je však tiež subjektívna, najmä ak sa nezohľadňuje diferenciálna diagnóza CFS/FMS alebo FMS. Na rozdiel od toho, pri chronických zápalových, autoimunitných alebo malígnych ochoreniach lekári oceňujú únavu nepochybne ako spôsobenú chorobou. Aby sme prekonali zvyčajné predsudky voči chronickej únave, je potrebné vziať do úvahy, že zápal môže vyvolať nielen únavu, ale aj zmenu mitochondriálnej funkcie, auto/xenofágiu alebo spojenie excitácia-metabolizmus v dôsledku znížených subcelulárnych zásob vápnika (22, 166, 167). Našťastie rastúci počet autorov uznáva dôležitosť vitamínu D v imunoregulácii (168-180). Epidemiologické štúdie uvádzajú koreláciu medzi nedostatočnou hladinou 25OHD3 a niekoľkými imunitnými ochoreniami, ako sú chronické pľúcne infekcie (168-170), roztrúsená skleróza (171-174), SLE (175, 180), cukrovka a kardiovaskulárne choroby (22, 176) a rakovina (7, 177-179). Okrem toho boli pred nástupom roztrúsenej sklerózy zistené nízke hladiny 25OHD3 a zvýšená imunoreaktivita proti vírusu Epstein-Barrovej (171) av aktívnych léziách sa zistila zvýšená regulácia VDR a CYP27B1 (174). Nízke hladiny 25OHD3 tiež korelovali s recidívou zápalových lézií chrbtice (172) a zníženým prežitím pri rakovine vaječníkov (179). Zistilo sa, že genetické variácie v enzýmoch dráhy vitamínu D zvyšujú riziko roztrúsenej sklerózy (173) a diferencovaného karcinómu štítnej žľazy (178). Nízke hladiny 25OHD3 prevládali aj u pacientov s FMS a CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). Na rozdiel od týchto epidemiologických štúdií sú intervenčné štúdie stále zriedkavé a majú malý rozsah. Po jednom roku liečby 2,000 IU (50 ug)/deň cholekalciferolu sa zápalové a hemostatické markery a aktivita ochorenia pri SLE zlepšili (180).

Toto je náš produkt proti únave! Pre viac informácií kliknite na obrázok!

Dávka 800 IU (20 ug) cholekalciferolu/deň aplikovaná počas 25-10 mesiacov zlepšila únavu u pacientov s myasthenia gravis (10). Výsledky rehabilitácie sa zlepšili po doplnení vitamínu D u pacientov s viacerými ochoreniami (16). 4,000 IU (100 μcg) cholekalciferolu/deň počas jedného roka významne znížilo rekurentné infekcie dýchacieho traktu (169). Dôležité je, že pilotná štúdia preukázala zreteľne zlepšenú mitochondriálnu oxidačnú funkciu po normalizácii hladín 25OHD3 u 12 pacientov s vážnym nedostatkom vitamínu D3-s chronickou únavou a myopatiou (166). Stále však chýbajú veľké intervenčné štúdie a jasné dôkazy o užitočnosti liečby vitamínom D3. Jednou z príčin zjavnej neochoty uskutočniť rozsiahlejšie intervenčné štúdie môže byť prebiehajúca diskusia a celková neistota ohľadom dávok a možných vedľajších účinkov liečby vitamínom D3. Včasná diagnostika základného nedostatku alebo nedostatku vitamínu D3 a adekvátna liečba, dokonca aj v štádiu nevysvetliteľnej chronickej únavy, je zaručená. Meranie hladín prekurzora 25OHD3 v krvi je jednoduché a nákladovo efektívne. Naopak, zvýšená hladina aktívneho metabolitu 1,25(OH)2D3 nenaznačuje dostatok vitamínu D, ale môže byť dôležitým kľúčom k nedostatku vápnika, pravdepodobne spojeného s autoimunitou (2).

Dostatok je definovaný ako hladiny 25OHD3 nad 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Hladiny 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) naznačujú nedostatočnosť, hladiny pod 10 ng/ml (25 nmol/l) jasný nedostatok. Terapia je rovnako jednoduchá. Cholekalciferol sa môže podávať perorálne a odporúča sa nepretržitá denná substitúcia. Terapeutická dávka sa pohybuje od 4,{10}} do 10,{12}} IU (100-250 ug)/deň. Vyššie dávky približne 10,{15}} IU/deň a súbežná náhrada minerálov alebo iných kofaktorov sú zaručené, aby sa prekonala prípadná rezistencia na vitamín D3, napríklad pri nedostatku vápnika. Na rozdiel od liekov zvyčajne odporúčaných pri chronických zápalových, autoimunitných alebo malígnych ochoreniach je cholekalciferol veľmi lacný. Včasná liečba chronickej únavy a opakujúcich sa infekcií môže zabrániť úplnému rozvinutiu CFS/ME. Zvýšenie hladín 25OHD3 v skorých štádiách chorôb môže zlepšiť priebeh a skrátiť čas potrebný na indukčnú terapiu, čím sa znížia celkové náklady na liečbu. Škodlivým vedľajším účinkom, často život ohrozujúcim, moderných biologických, cytostatických alebo imunosupresívnych zlúčenín je možné predísť alebo ich aspoň znížiť. Výskyt recidívy a rezistencie na liečbu sa môže znížiť, ako aj záťaž chorobou a náklady na liečbu. Užitočnosť a nákladová efektívnosť súbežnej liečby vitamínom D3 si však vyžaduje ďalšie skúmanie z vysoko výkonných a starostlivo navrhnutých klinických štúdií.

Referencie

1. Adams JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, Lagishetty V, Gombart AF, Borregaard N, Modlin RL a Hewison M: Vitamín D na obranu ľudskej imunitnej odpovede. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007.

2 Blaney GP, Albert PJ a Proal AD: Metabolity vitamínu D ako klinické markery pri autoimunitných a chronických ochoreniach. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009.

3 Bruce D, Yu S, Ooi JH a Cantorna MT: Konvergujúce dráhy vedú k nadprodukcii IL-17 pri absencii signalizácie vitamínu D. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011.

4 Hepburn AL: Celiakia dospelých: Reumatické prejavy sú bežné. BMJ 335(7621): 627, 2007.

5 Hewison M: Vitamín D a imunitný systém: Nové pohľady na starú tému. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010.

6 Holick MF a Chen TC: Nedostatok vitamínu D: Celosvetový problém so zdravotnými následkami. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N a Bruera E: Predbežná správa: Nedostatok vitamínu D u pacientov s pokročilou rakovinou s príznakmi únavy alebo anorexie. Onkológ 16(11): 1637-1641, 2011.

8 Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, Brands CK a Fischer PR: Insuficiencia železa a hypovitaminóza D u adolescentov s chronickou únavou a ortostatickou intoleranciou. South Med J 104(8): 609-611, 2011.

9 Berkovitz S, Ambler G, Jenkins M a Thurgood S: Hladiny 25- hydroxyvitamínu D v sére pri syndróme chronickej únavy: retrospektívny prieskum. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I a Punga AR: Nedostatok vitamínu D u pacientov s myasthenia gravis a zlepšenie únavy po doplnení vitamínu D3: Pilotná štúdia. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012.

11 Gerwin RD: Prehľad faktorov myofasciálnej bolesti a fibromyalgie, ktoré podporujú ich pretrvávanie. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005.

12 Höck AD. Dvojmocné katióny, hormóny, psychika a soma: Štyri kazuistiky. In: Chronický únavový syndróm. Kritické recenzie a klinické pokroky. De Meileir K a Patarca-Montero R (eds.) New York, Haworth Medical Press. s. 117-131, 2000. 13 Hoskin L, Clifton-Bligh O, Hansen R, Fulcher G a Gates F: Hustota kostí a zloženie tela u mladých žien s chronickou únavou. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S a Lagerløv P: Stav vitamínu D u pacientov s muskuloskeletálnou bolesťou, únavou a bolesťou hlavy: Prierezová popisná štúdia v multietnickej všeobecnej praxi v Nórsku. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010.

15 McCarty DE: Vyriešenie hypersomnie po identifikácii a liečbe nedostatku vitamínu D. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010.

16 Shinchuk LM a Holick MF: Vitamín D a rehabilitácia: Zlepšenie funkčných výsledkov. Nutr Clin Pract 22(3): 297-304, 2007.

17 Adams JS a Hewison M: Aktualizácia vitamínu D. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478, 2010.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ a Seth T: Vitamín D a absorpcia vápnika v črevách. Mol Cell Endocrinol 347 (1-2): 25-29, 2011.

19 Chun RF, Adams JS a Hewison M: Návrat do budúcnosti: Nový pohľad na „starý“ vitamín D. J Endocrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC a Jurutka PW. Jadrový receptor vitamínu D: prirodzené ligandy, molekulárna štruktúra-funkcia a transkripčná kontrola životne dôležitých génov. In: Vitamín D. Tretie vydanie. Feldman D, Pike JW a Adams JS (eds.). New York, Academic Press, str. 137-170, 2011.

21 Morris HA a Anderson PH: Autokrinné a parakrinné účinky vitamínu D. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M a Cross HS: Chronické ochorenia súvisiace s vitamínom D a vápnikovou insuficienciou: Molekulárna a bunková patofyziológia. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009.

23 Mizwicki MT a Norman AW. Sterol/VDR konformačná dynamika vitamínu D a negenomické účinky. In: Vitamín D. Tretie vydanie. Feldman D, Pike JW a Adams JS (eds.). New York, Academic Press, str. 271-297, 2011.

24 Norman AW: Minirecenzia: Nové úlohy pre už zaneprázdnený príjemca. Endocrinology 147(12): 5542-5548, 2006.

25 Pike JW a Meyer MB: Receptor vitamínu D: Nové paradigmy regulácie génovej expresie 1,25-dihydroxyvitamínom D3. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012.

26 Hewison M: Vitamín D a intrakrinológia vrodenej imunity. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111, 2010.

27 Kamen DL: Vitamín D a molekulárne účinky na imunitný systém: Modulácia vrodenej a autoimunity. J Mol Med (Berl) 88(5): 441-450, 2010.

28 Liu PT: Úloha vitamínu D vo vrodenej imunite: antimikrobiálna aktivita, oxidačný stres a bariérová funkcia. In: Vitamín D. Tretie vydanie. Feldman D, Pike JW a Adams JS (eds.) New York, Academic Press, str. 1811-1823, 2011.

29 Biely JH. Vitamín D a vrodená imunita. In: Vitamín D. Tretie vydanie. Feldman D, Pike JW a Adams JS (eds.). New York, Academic Press, str. 1777-1787, 2011.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N a Chiba H: Proteíny s pevným spojením klaudín{{1 }} a -12 sú rozhodujúce pre vitamín D závislý Ca2 plus absorpciu medzi enterocytmi. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M a Li YC: Nová úloha receptora vitamínu D pri udržiavaní integrity črevnej mukóznej bariéry. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: Vitamín D a imunitná funkcia sliznice. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S a Zlotogorsky A: Endokrinné kontroly expresie keratínu. Bioassays 31(4): 389-399, 2009.

34 Zbytek B, Janjetovic Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN a Slominski AT: 20-Hydroxyvitamín D3, produkt hydroxylácie vitamínu D3 cytochrómom P450scc, stimuluje diferenciáciu keratinocytov. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E a Ravid A: Zápalová odpoveď keratinocytov a jej modulácia vitamínom D: Úloha signálnych dráh MAPK. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183, 2012.

36 Bahar-Shany K, Ravid A a Koren R: Up-regulácia produkcie MMP- 9 prostredníctvom TNF v keratinocytoch a jeho zoslabenie vitamínom D. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010 .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R a Ravid A: Vitamín D chráni keratinocyty pred škodlivými účinkami ionizujúceho žiarenia. Br J Dermatol 160(1): 151-161, 2009.

38 Diker-Cohen T, Koren R a Ravid A: Programovaná bunková smrť stresovaných keratinocytov a jej inhibícia vitamínom D: Úloha signálnych dráh smrti a prežitia. Apoptóza 11(4): 519-534, 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A a Ravid A: 1,25-Dihydroxyvitamín D3 pôsobí priamo na ľudské lymfocyty a zasahuje do bunkovej odpovede na interleukín-2. Immunopharmacology 18(3): 187-194, 1989.

40 Gombart AF: Vitamín D-antimikrobiálna peptidová dráha a jej úloha pri ochrane pred infekciou. Future Microbiol 4(9): 1151-1165, 2009.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H a Gudmundsson GH: Exprimujú sa ľudské antimikrobiálne a chemotaktické peptidy LL-37 a alfa-defenzíny špecifickými populáciami lymfocytov a monocytov. Blood 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C a Bals R: Antimikrobiálny peptid LL-37 moduluje zápalovú a obrannú odpoveď hostiteľa ľudských neutrofilov. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH a Agerberth B: Antimikrobiálne peptidy dôležité pre vrodenú imunitu. FEB J 278(20): 3942-3951, 2011.

44 Kai-Larsen Y a Agerberth B: Úloha multifunkčného peptidu LL-37 v obrane hostiteľa. Front Biosci 13: 3760-3767, 2008.

45 Yang D, Chertov O a Oppenheim JJ: Úloha cicavčích antimikrobiálnych peptidov a proteínov pri prebúdzaní vrodenej obranyschopnosti hostiteľa a adaptívnej imunity. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Allaker RP: Obranné peptidy hostiteľa_Most medzi vrodenými a adaptívnymi imunitnými odpoveďami. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008.

47 Bowdish DM, Davidson DJ a Hancock RE: Imunomodulačné vlastnosti defenzínov a katelicidínov. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD a Gallo RL: Peptid na obranu hostiteľa katelicidín je potrebný na potlačenie rastu nádoru sprostredkované NK bunkami. J Immunol 184(1): 369-378, 2010.

49 Campbell GR a Spector SA: Indukcia autofágie vitamínom D inhibuje Mycobacterium tuberculosis aj vírus ľudskej imunodeficiencie typu 1. Autofágia 8(10): 1523-1525, 2012.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F a Malaguarnera L: Vitamín D3: Užitočný imunitný modulátor. Immunology 134(2): 123-139, 2011.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM a Nizet V: ClpX prispieva k prirodzenej rezistencii a virulencii obranných peptidov fenotypov Bacillus anthracis. J Innate Immun (5): 494-506, 2009.

52 Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR a Modlin RL: Vitamín D je potrebný pre antimikrobiálnu aktivitu ľudských makrofágov sprostredkovanú IFN{1}}. Sci Transl Med 3 (104): 104ra102, 2011.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C a Winkler S: Modulácia expresie IgA, IgE a IgG Fc receptora na ľudských mononukleárnych fagocytoch pomocou 1,25-dihydroxyvitamínu D3 a cytokínov. J Leukoc Biol 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L a Fanger MW: Expresia receptorov pre IgA na ľudských monocytoch a HL-60 bunkách ošetrených kalcitriolom. J Immunol 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski CR, Rigby WF a Fanger MW: IgAsprostredkovaná efektorová funkcia HL-60 buniek po liečbe kalcitriolom. Mol Immunol 23(6): 611-618, 1986.

56 Adorini L: Kontrola adaptívnej imunity agonistami receptora vitamínu D. In: Vitamín D. Tretie vydanie. Feldman D, Pike JW a Adams JS (eds.). New York, Academic Press, str. 1789-1809, 2011.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z a Yoshie O: 1,25-dihydroxyvitamín D3 indukuje expresiu CCR10 v terminálne diferencujúcich ľudských B-bunkách. J Immunol 180(5): 2786-2795, 2008.

58 Deretic V a Levine B: Autofágia, imunita a mikrobiálne adaptácie. Cell Host Microbe 5(6): 527-549, 2009.

59 Deretic V: Autofágia ako paradigma vrodenej imunity: Rozšírenie rozsahu a repertoáru receptorov na rozpoznávanie vzorov. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012.

60 Kroemer G, Mariño G a Levine B: Autofágia a integrovaná reakcia na stres. Mol Cell 40(2): 280-293, 2010.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I a Codogno P: Autofágia v zdraví a chorobe. 1. Regulácia a význam autofágie: Prehľad. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 Oh JE a Lee HK: Autofágia vo vrodenom rozpoznávaní patogénov a adaptívnej imunite. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012.

63 Levine B a Kroemer G: Autofágia v patogenéze ochorenia. Bunka 132(1): 27-42, 2008.

64 Wu S a Sun J: Vitamín D, receptor vitamínu D a makroautofágia pri zápaloch a infekciách. Discov Med 11(59): 325-335, 2011.

65 Choi AMK, Ryter SW a Levine B: Autofágia v ľudskom zdraví a chorobe. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F a Jäättelä M: Analóg vitamínu D EB1089 spúšťa dramatické lyzozomálne zmeny a beclin 1- sprostredkovaná autofagická bunková smrť. Cell Death Differentiation 12: 1297-1309, 2005.

67 Høyer-Hansen M: AMP-aktivovaná proteínkináza. Univerzálny regulátor autofágie. Autofágia 3(4): 381-383, 2007.

68 Glick D, Barth S a Macleod KF: Autofágia: Bunkové a molekulárne mechanizmy. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W a He YW: Makroautofágia vo vývoji a funkcii T lymfocytov. Front Immunol 3: 22, 2012

70 Legion LA, Temime-Smaali N a Lafont F: Ubiquitylácia a autofágia pri kontrole bakteriálnych infekcií a súvisiacich reakcií. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311, 2011.

71 Nedjic J, Aichinger M a Klein L: Autofágia a vzdelávanie T buniek v týmuse: Jedzte sami seba, aby ste sa spoznali. Bunkový cyklus 7(23): 3625-3628, 2008.

72 Winiarska M, Bil J, Nowis D a Golab J: Proteolytické dráhy zapojené do modulácie hladín CD20. Autofágia 6(6): 810- 812, 2010.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S a Philpott DJ: Proteíny Nod spájajú snímanie baktérií a autofágiu. Autofágia 6(3): 409-411, 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K a Reiner NE: Kvantitatívna analýza fúzie fagolyzozómov v intaktných bunkách: Inhibícia mykobakteriálnym lipoarabinomannanom a záchrana 1 ,25-dihydroxyvitamínom D{{3} }fosfoinozitid 3- kinázová dráha. J Cell Sci 117: 2131-2139, 2004.

75 Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, Lee ZW, Lee SH, Kim JM a Jo EK: Vitamín D3 indukuje autofágiu v ľudských monocytoch/makrofágoch prostredníctvom katelicidínu. Cell Host Microbe 6(3): 231-243, 2009.

76 Wang J: Beclin 1 premosťuje autofágiu, apoptózu a diferenciáciu. Autofágia 4(7): 947-948, 2008.

77 Liang C: Negatívna regulácia autofágie. Cell Death Differ 17(12): 1807-1815, 2010.

78 Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, Banurekha VV a Narayanan PR: Účinok vitamínu D3 na fagocytárny potenciál makrofágov so živými Mycobacterium tuberculosis a lymfoproliferatívnou odpoveďou pri pľúcnej tuberkulóze. J Clin Immunol 24(3): 249-257, 2004.

79 Abu-Amer Y a Bar-Shavit Z: Zhoršená diferenciácia makrofágov odvodená od kostnej drene pri nedostatku vitamínu D. Cell Immunol 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C a Mathieu C: 1,25-Dihydroxyvitamín D3 obmedzuje zápalovú a T-bunkovú stimulačnú kapacitu makrofágov prostredníctvom mechanizmu závislého od IL-10-. Imunobiológia 217(12): 1292-1300, 2012.

81 Tokuda N a Levy RB: 1,25-Dihydroxyvitamín D3 stimuluje fagocytózu, ale potláča expresiu antigénu HLA-DR a CD13 v ľudských mononukleárnych fagocytoch. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996.

82 Zughaier SM, Shafer WM a Stephens DS: Antimikrobiálne peptidy a endotoxín inhibujú uvoľňovanie cytokínov a oxidu dusnatého, ale zosilňujú odozvu respiračného výbuchu v ľudských a myších makrofágoch. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V a Banchereau J: Dendritické bunky a cytokíny pri ľudských zápalových a autoimunitných ochoreniach. Cytokínový rastový faktor Rev 19(1): 41-52, 2008.

84 Kushwa R a Hu J: Úloha dendritických buniek pri indukcii regulačných T-buniek. Cell Biosci 1(1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K a Nussenzweig M: Funkcia dendritických buniek in vivo počas rovnovážneho stavu: Úloha v periférnej tolerancii. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003.

86 Singh VK, Mehrotra S a Agarwal SS: Paradigma cytokínov Th1 a Th2. Jeho význam pre autoimunitu a alergiu. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K a Walter P. Adaptívny imunitný systém. In: Molekulárna biológia bunky. Anderson M a Granum S (eds.). New York, Garland Science, str. 1539-1601, 2008.

88 Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C a Drexhage HA: 1- ,25-Dihydroxyvitamín D3 (1,25(OH)(2)D(3)) bráni zreniu plne aktívne nezrelé dendritické bunky z monocytov. Eur J Endocrinol 145(3): 351-357, 2001.

89 Adler HS a Steinbrink K: Tolerogénne dendritické bunky v zdraví a chorobe: Priateľ a nepriateľ! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007.

90 Sloka S, Silva C, Wang J a Yong VW: Prevaha Th2 polarizácie vitamínom D prostredníctvom STAT6-závislého mechanizmu. J Neuroinflammation 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K a Sansom DM: 1,25- Dihydroxyvitamín D3 a Interleukín-2 sa spájajú do inhibujú T-bunkovú produkciu zápalových cytokínov a podporujú vývoj regulačných T-buniek exprimujúcich CTLA-4 a FOXP3. J Immunol 183(9): 5458-5467, 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S a Lombardi G: Séria miniprehľadov na Th17 bunkách: Indukcia produkcie interleukínu-17 regulačnými T-bunkami. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W a Pieber TR: Suplementácia vitamínu D a regulačné T-bunky u zjavne zdravých jedincov: Liečba vitamínom D pri autoimunitných ochoreniach? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010.

94 Peterson RA: Regulačné T-bunky: rôzne fenotypy, ktoré sú neoddeliteľnou súčasťou imunitnej homeostázy a supresie. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC a Schultze JL: Regulačné dendritické bunky: Existuje viac než len aktivácia imunity. Front Immunol 3: 274, 2012.

96 Mahnke K, Ring S, Bedke T, Karakhanova S a Enk AH: Interakcia regulačných T-buniek s bunkami prezentujúcimi antigén v zdraví a chorobe. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A a Kolls JK: Vitamín D3 zoslabuje Th2 reakcie na Aspergillus fumigatus naviazané CD4 plus T-bunkami od pacientov s cystickou fibrózou s alergickou bronchopulmonálnou aspergilózou. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N a Geisler C: Vitamín D riadi signalizáciu antigénneho receptora T-buniek a aktiváciu ľudských T-buniek. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O a Peterlik M: Regulačné účinky 1,25-dihydroxyvitamínu D3 na produkciu cytokínov ľudských lymfocytov periférnej krvi. J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: Prečo T-bunky exprimujú receptor vitamínu D? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011.

101 Chang SH, Chung Y a Dong C: Vitamín D potláča produkciu cytokínov Th17 indukciou expresie homológneho proteínu C/EBP (CHOP). J Biol Chem 285(50): 38751-3855, 2010.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S a Youssef S: 1,25-dihydroxyvitamín D(3) zlepšuje autoimunitu Th17 prostredníctvom transkripčná modulácia interleukínu- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A a Hawrylowicz CM: 1,25- Dihydroxyvitamín D3 podporuje expresiu CD200 ľudskými periférnymi T bunkami a T bunkami rezidentnými v dýchacích cestách . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D a Daynes RA: Ligandy TLR, ktoré stimulujú metabolizmus vitamínu D3 v aktivovaných myších dendritických bunkách môžu fungovať ako účinné slizničné adjuvans k subkutánne podávaným vakcínam. Vaccine 26(5): 601-613, 2008.

105 Ivanov AP, Dragunsky EM a Chumakov KM: 1,25- Dihydroxyvitamín D3 zvyšuje systémové a slizničné imunitné reakcie na inaktivovanú vakcínu poliovírusu u myší. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006.

106 Yu S, Bruce D, Froicu M, Weaver V a Cantorna MT: Zlyhanie navádzania T-buniek, znížené CD4/CD8 intraepiteliálne lymfocyty a zápal v čreve KO myší s receptorom vitamínu D. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR a Choi I: Rôzne funkcie VDUP1 pri bunkovej proliferácii, diferenciácii a chorobách. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007.

108 Fallarino F a Grohmann U: Použitie starodávneho nástroja na zapálenie a šírenie imunitnej tolerancie: IDO ako induktor a zosilňovač regulačných funkcií T-buniek. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011.

109 Delgado M: Generovanie tolerogénnych dendritických buniek pomocou neuropeptidov. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009.

110 Spadoni I, Iliev ID, Rossi G a Rescigno M: Dendritické bunky produkujú TSLP, ktorý obmedzuje diferenciáciu buniek Th17, podporuje vývoj Treg a chráni pred kolitídou. Mucosal Immunol (2): 184-193, 2012.

111 Clark DA: Tolerančné signálne molekuly. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005.

112 Strowig T, Brilot F a Münz C: necytotoxické funkcie prirodzených zabíjačských buniek: Priame obmedzenie patogénov a pomoc pri adaptívnej imunite. J Immunol 180(12): 7785-7791, 2008.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM a Ugolini S: Vrodená alebo adaptívna imunita? Príklad prirodzených zabíjačských buniek. Science 331(6013): 44-49, 2011.

114 Brady J, Carotta S, Thong RP, Chan CJ, Hayakawa Y, Smyth MJ a Nutt SL: Interakcie viacerých cytokínov riadia dozrievanie NK buniek. J Immunol 185(11): 6679-6688, 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M a Cavaillon JM: Bunky prirodzených zabíjačov (NK) v antibakteriálnej vrodenej imunite: anjeli alebo diabli? Mol Med 18: 270-285, 2010.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L a Vivier E: Prirodzené zabíjačské bunky a dendritické bunky: „l'union fait la force“. Blood 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L a Liberman UA: 1,25(OH)2D3 zvyšuje cytotoxicitu a exocytózu v zabíjačských bunkách aktivovaných lymfokínom. Mol Cell Endocrinol 96(1-2): 133-139, 1993.

118 Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M a Polić B: Regulácia funkcie a diferenciácie imunitných buniek receptorom NKG2D. Cell Mol Sci 68: 3519-3529, 2011.

119 Jamil KM a Khakoo SI: Interakcie KIR/HLA a patogénna imunita. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011.

120 Ben-Eliyahu S: Môžeme skutočne vedieť, či stresor zvyšuje alebo znižuje aktivitu prirodzených zabíjačských buniek? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012.

121 Meron G, Tishler Y, Shaashua L, Rosenne E, Levi B, Melamed R, Gotlieb N, Matzner P, Gorski L a Ben-Eliyahu S: PGE(2) potláča aktivitu NK in vivo priamo a prostredníctvom hormónov nadobličiek: Účinky čo nemôže byť vyjadrené ex vivo hodnotením NK cytotoxicity. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013.

122 Lemire JM: Imunomodulačná úloha 1,25-dihydroxyvitamínu D3. J Cell Biochem 49(1): 26-31, 1992.

123 Kaneno R, Duarte AJ a Borelli A: Prirodzená zabíjačská aktivita v experimentálnych súkromných rachitách. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: Inhibícia cytotoxicity a diferenciácie ľudských prirodzených zabíjačských buniek a lymfokínom aktivovaných zabíjačských buniek vitamínom D3. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C a Demignon J: Účinok kalcitriolu na cytotoxicitu lymfocytov periférnej krvi. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE a Lefebvre P: Modulácia autokrinne indukovanej chemotaxie eozinofilov NK bunkami pomocou chemotaxie eozinofilov indukovanej interleukínom interleukínom-15 a vitamínom D3: Možné presluchy NKeozinofilov prostredníctvom IL-8 v patofyziológii alergických nádcha. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F a Durantez A: Regulácia cytotoxicity prirodzených zabijakov pomocou 1,25- dihydrovitamínu D3. Cell Immunol 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T a Uchino H: 1 ,25-Dihydroxyvitamín D3 zvyšuje upreguláciu receptora interleukínu-2 (p55) interleukínom-2. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989.

129 Quesada JM, Serrano I, Borrego F, Martin A, Peña J a Solana R: Vplyv kalcitriolu na prirodzené zabíjačské bunky od hemodialyzovaných a normálnych jedincov. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P a Darcy F: 1,25- Dihydroxyvitamín D3 reguluje syntézu -glutamyltranspeptidázy a hladiny glutatiónu v primárnych astrocytoch potkanov. J Neurochem 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M a Flores-Arce M: Suplementácia vitamínu D moduluje krvný a tkanivový zinok, glutatión v pečeni a biochemické parametre krvi u diabetických potkanov na diéte s nedostatkom zinku. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R a Barja P: Účinok 1,25(OH)2-vitamínu D(3) na aktiváciu prirodzených zabíjačských buniek: Úloha proteínkinázy C a extracelulárneho vápnika. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Lee KN, Kang HS, Jeon JH, Kim EM, Yoon SR, Song H, Lyu CY, Piao ZH, Kim SU, Han YH, Song SS, Lee YH, Song KS, Kim YM, Yu DY a Choi I: VDUP1 je potrebný na vývoj prirodzených zabíjačských buniek. Imunita 22(2): 195-208, 2005.

134 Issazadeh-Navikas S: Samoreaktivita buniek NKT: Evolučný hlavný kľúč imunitnej homeostázy? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012.

135 Juno JA, Keynan Y a Fowke KR: Invariantné bunky NKT: Regulácia a funkcia počas vírusovej infekcie. Patogény PLOS 8(8): e1002838, 2012.

136 Cantorna MT: Mechanizmy, ktoré sú základom účinku vitamínu D na imunitný systém. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010.

137 Yassai M, Cooley B a Gorski J: Vývojová dynamika postselekčnej týmusovej DN iNKT. PLoS One 7(8): e43509, 2012.

138 Yu S a Cantorna MT: Receptor vitamínu D je potrebný pre vývoj buniek iNKT. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008.

139 Yue X, Izcue A a Borggrefe T: Základná úloha mediátorovej podjednotky MED 1 vo vývoji invariantných prirodzených zabíjačov T-buniek. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011.

140 Bendelac A, Savage PB a Teyton L: Biológia buniek NKT. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007.

141 Brennan PJ, Tatituri RVV, Brigl M, Kim EY, Tuli A, Sanderson JP, Gadola SD, Hsu FF, Besra GS a Brenner MB: Invariantné prirodzené zabíjačské T-bunky rozpoznávajú lipidový vlastný antigén vyvolaný signálmi mikrobiálneho nebezpečenstva. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N a Maizel AL: Požiadavky na indukciu génovej regulácie sprostredkovanej vitamínom D u normálneho ľudského B- lymfocytov. J Immunol 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM a LeRoith T: Regulačné T-bunky pri arterivírusových a koronavírusových infekciách: Chránia pred chorobou alebo ju posilňujú? Vírusy 4: 833-846, 2012.

144 Pappworth IY, Wang EC a Rowe M: Prechod z latentnej na produktívnu infekciu v B-bunkách infikovaných vírusom Epstein-Barrovej je spojený so senzibilizáciou na zabíjanie NK buniek. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM a Wiltrout RH: Rozdvojená osobnosť buniek NKT pri malignancii, autoimunitných a alergických poruchách. Imunoterapia 3(10): 1167-1184, 2011.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H a Taniguchi M: Vývoj a funkcia prirodzených zabíjačských T-buniek produkujúcich TH{{ 3}} a TH17-cytokíny. PLoS Biology 10(2): e1001255, 2012.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B a Al-Shamkhani A: Invariantné bunky NKT podporujú reakcie CD8 plus cytotoxických T-buniek indukciou expresie CD70 na dendritických bunkách . J Immunol 180(7): 4615-4620, 2008.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S a Monneaux F: Liečba rituximabom prekonáva redukciu regulačných buniek iNKT u pacientov s reumatoidnou artritídou. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010.

149 Ooi JH, Chen J a Cantorna MT: Vitamín D Regulácia imunitnej funkcie v čreve: Prečo majú T-bunky receptory vitamínu D? Mol Aspects Med 33(1): 77-82, 2012.

150 Yu S a Cantorna MT: Epigenetická redukcia v bunkách iNKT po in utero deficite vitamínu D u myší. J Immunol 186(3): 1384-1390, 2011.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanic AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L a Joyce S: IL-15 reguluje homeostázu a terminálne dozrievanie NKT bunky. J Immunol 187(12): 6335-6345, 2011.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T a Schluns K: Trans-prezentácia IL-15 bunkami črevného epitelu riadi vývoj CD8 IEL. J Immunol 183(2): 1044-1054, 2009.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W a Liu Y: Nové funkcie myších B1 buniek: Aktívne fagocytárne a mikrobicídne schopnosti. Eur J Immunol 42(4): 982-992, 2012.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L a Cao X: Regulačné dendritické bunky programujú B-bunky na diferenciáciu na CD19hiFc IIbhi regulačné B-bunky prostredníctvom IFN- a CD40L. Blood 120(3): 581-591, 2012.

155 Kin NW, Chen Y, Stefanov EK, Gallo RL a Kearney JF: Antimikrobiálny peptid súvisiaci s kathelínom odlišne reguluje funkciu T- a B-buniek. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016, 2011.

156 Wuerth K a Hancock RE: Nové poznatky o katelicidínovej modulácii adaptívnej imunity. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819, 2011.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S a Lipsky PE: Modulačné účinky 1,25-dihydroxyvitamínu D3 na diferenciáciu ľudských B buniek. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A a Worm M: 1,25-Dihydroxyvitamín D3 zhoršuje aktiváciu NF-kB v ľudských naivných B-bunkách. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011.

159 Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G a Abrignani S: Udržiavajú invariantné bunky NKT špecifické reakcie B-buniek a pamäť. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A a Karlsson MC: Zápalový cytokín IL-18 indukuje samovoľne reaktívne vrodené protilátkové reakcie regulované prirodzeným zabijakom T -bunky. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G a Dellabona P: Folikulárne pomocné NKT bunky indukujú obmedzené reakcie B-buniek a tvorbu zárodočných centier v neprítomnosti CD4( plus ) Pomoc T-buniek. J Immunol 188(7): 3217-3222, 2012.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ a Singh RR: Homeostatická regulácia B-buniek marginálnej zóny invariantnými prirodzenými zabíjačskými T-bunkami. PLoS One 6(10): e26536, 2011.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ a Singh RR: Invariantné bunky NKT inhibujú autoreaktívne B-bunky spôsobom závislým od kontaktu a CD1d. J Immunol 186(3): 1512-1520, 2011.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F a Faveeuw C: Úloha B-lymfocytov marginálnej zóny pri aktivácii invariantných buniek NKT. J Immunol 182(10): 6105-6113, 2009.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, Jury EC a Mauri C: Prezentácia lipidového antigénu CD1d plus B-bunkami je nevyhnutná na udržanie invariantných prirodzených zabíjačských T-buniek. Imunita 36(3): 477-490, 2012.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S a Cheetham T: Zlepšenie stavu vitamínu D u dospelých s nedostatkom vitamínu D je spojené so zlepšením mitochondriálnej oxidačnej funkcie v kostrovom svale. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S a Dirksen RT: Sarkoplazmatické retikulum-mitochondriálna symbióza: Obojsmerná signalizácia v kostrovom svale. Exerc Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L a Lindh JD: Vitamín D a infekcie dýchacích ciest: Systematický prehľad a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií. PLoS One 8(6): e65835, 2013.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD a Andersson J: Suplementácia vitamínu D3 u pacientov s častými infekciami dýchacích ciest: Randomizovaná a dvojito zaslepená intervenčná štúdia . BMJ Open 2(6): e001663, 2012.

170 Pfeffer PE a Hawrylowicz CM: Vitamín D a ochorenie pľúc. Thorax 67(11): 1018-1020, 2012.

171 Décard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R a Chan A: Nízky vitamín D a zvýšená imunoreaktivita proti vírusu Epstein-Barrovej pred prvou klinickou manifestáciou mnohopočetných skleróza. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012.

172 Mealy MA, Newsome S, Greenberg BM, Wingerchuk D, Calabresi P a Levy M: Nízke hladiny vitamínu D v sére a opakujúce sa zápalové ochorenie miechy. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012.

173 Simon KC, Munger KL a Ascherio A: Vitamín D a roztrúsená skleróza: epidemiológia, imunológia a genetika. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012.

174 Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME, Melief J, Hendrickx D, Hol EM, van Eden C, Luchetti S a Huitinga I: Expresia receptora vitamínu D a metabolizujúcich enzýmov v mozgovom tkanive postihnutom roztrúsenou sklerózou. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ a Duarte AL: 25-Hladiny hydroxyvitamínu D3 u pacientov so systémovým lupus erythematosus a jeho súvislosť s klinickými parametrami a laboratórnymi testami. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012.

176 Eichhorn A, Lochner S a Belz GG: Vitamín D na prevenciu chorôb? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (v nemčine)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS a Trump DL: Vitamín D a rakovina: Klinické aspekty. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615, 2011.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzem S, Holzer K a Badenhoop K: Zhoršená aktivácia a asociácia vitamínu D s haplotypmi CYP24A1 pri diferencovanom karcinóme štítnej žľazy. Štítna žľaza 22(7): 709-716, 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A a Sypniewska G: 25(OH)D3 u pacientok s rakovinou vaječníkov a jej korelácia s prežitím. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S a Helmii M: Účinok suplementácie vitamínu D na zápalové a hemostatické markery a aktivitu ochorenia u pacientov so systémovým lupus erythematosus: Randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013.