Aké sú priaznivé účinky oxidu dusnatého na obličky

Ďalšie informácie:{0}}

Časť Ⅲ: Signalizácia oxidu dusnatého v regulácii obličiek a kardiometabolickom zdraví

Mattias Carlström

KLIKNITE TUⅠ & Ⅱ

Abstraktné

Prevalencia kardiovaskulárnych a metabolických ochorení spojená sobličkydysfunkciasa celosvetovo zvyšuje. Táto triáda porúch je spojená so značnou morbiditou a úmrtnosťou, ako aj značnou ekonomickou záťažou. Ďalšie pochopenie základných patofyziologických mechanizmov je dôležité pre vývoj nových preventívnych alebo terapeutických prístupov. Medzi navrhovanými mechanizmami, ohrozenéoxid dusnatýZa dôležitú sa považuje (NO) bioaktivita spojená s oxidačným stresom. NIE (oxid dusnatý) je dvojatómová signálna molekula s krátkou životnosťou, ktorá má množstvo účinkov naobličkysrdca a ciev, ako aj na periférnych metabolicky aktívnych orgánoch. Enzymatický L-arginín-dependentný NO (oxid dusnatý) syntázová (NOS) dráha je klasicky považovaná za hlavný zdroj endogénneho NO (oxid dusnatý) tvorenie. Funkcia NOS (syntáza oxidu dusnatého)systém je často narušený v rôznych patológiách vrátaneobličky, kardiovaskulárne a metabolické ochorenia. Alternatívna cesta, dusičnan-dusitan-NO (oxid dusnatý) cesta, umožňuje recykláciu endogénnych alebo zo stravy odvodených anorganických dusičnanov a dusitanov prostredníctvom sériovej redukcie za vzniku bioaktívnych druhov dusíka, vrátane NO (oxid dusnatý), nezávislý od NOS (syntáza oxidu dusnatého)systém. Signalizácia prostredníctvom týchto druhov dusíka je spojená s cGMP závislými a nezávislými mechanizmami. Nové prístupy k obnove NO (oxid dusnatý) homeostáza počas NOS (syntáza oxidu dusnatého) nedostatok a oxidačný stres majú potenciálne terapeutické využitie vobličky, kardiovaskulárne a metabolické poruchy.

Kliknite na prášok Cistanche tubulosa na ochorenie obličiek

Kardiovaskulárne účinky.

Značné výskumné úsilie sa zameralo na kardiovaskulárne účinky suplementácie anorganických dusičnanov, vrátane účinkov na krvný tlak, funkciu endotelu a stuhnutosť tepien. V roku 2006 prvá štúdia, ktorá hlásila účinok suplementácie dusičnanov na zníženie krvného tlaku u zdravých dospelých, ukázala, že 0,1 mmol/kg denne dusičnanu sodného znížilo diastolický krvný tlak v priemere o takmer 4 mmHg (REF.15). Následná štúdia, v ktorej sa použila približne trojnásobne vyššia dávka dusičnanov z potravy vo forme šťavy z červenej repy, preukázala výraznejší účinok na zníženie krvného tlaku (t. j. priemerné zníženie systolického krvného tlaku o 10,4 mmHg a diastolického krvného tlaku o 8 mmHg), spolu s vazoprotektívnymi a protidoštičkovými vlastnosťami dusičnanov. Niekoľko výskumných skupín odvtedy potvrdilo účinok dusičnanov na zníženie krvného tlaku u zdravých jedincov. V dvoch metaanalýzach týchto štúdií sa systolický krvný tlak znížil o 4.{13}},8 mmHg a diastolický krvný tlak sa znížil o 1.7-2,0 mmHg (REFsi5,15) . Jedna z týchto metaanalýz analyzovala aj účinok príjmu dusičnanov na iné kardiovaskulárne rizikové faktory a zaznamenala zlepšenie endotelovej funkcie, zníženú tuhosť tepien a zníženú agregáciu krvných doštičiek pri tejto intervencii15

Početné experimentálne štúdie využívajúce rôzne modely kardiovaskulárnych ochorení, ktoré sú často spojené sobličkya metabolická dysfunkcia, tiež preukázali priaznivé kardiovaskulárne účinky po liečbe anorganickými nitrátmi, vrátane antihypertenzných účinkov a zlepšenej funkcie endotelu8.1s157. Základné mechanizmy, ktoré prispievajú k takýmto účinkom, zahŕňajú rôzne orgánové systémy a moduláciu RAAS, inhibíciu arginázy, obnovu eNOS (syntáza oxidu dusnatého)funkcie, tlmenie hyperaktivity sympatiku a protizápalové a antioxidačné účinky.

Štúdia s 15 pacientmi s hypertenziou preukázala, že akútny príjem dusičnanov v potrave zlepšil endotelovú funkciu a významne znížil systolický a diastolický krvný tlak. Maximálny účinok na zníženie krvného tlaku bol pozorovaný približne 3-4 h po požití dusičnanov, keď hladiny dusitanov v plazme dosiahli vrchol, a účinok trval až 24 hodín. Prvé dve štúdie skúmajúce kardiovaskulárne účinky chronickej suplementácie dusičnanov u pacientov s hypertenziou sa uskutočnili nezávisle od seba v roku 2015 a priniesli protichodné výsledky59160. Jedna štúdia ukázala NIE (oxid dusnatý) signifikantné zníženie krvného tlaku po 1 týždni suplementácie dusičnanov, zatiaľ čo druhý vykazoval trvalé zníženie krvného tlaku po dennom príjme dusičnanov v potrave v porovnaní s placebom počas 4-týždňového obdobia bez akýchkoľvek známok tachyfylaxie{{2} }. Štúdia 2020 ukázala, že denný príjem dusičnanov počas 5 týždňov vo forme listovej zelenej zeleniny alebo dusičnanovej pilulky významne neznížil krvný tlak u dospelých s prehypertenziou alebo štádiom 1 hypertenzia v porovnaní s príjmom kontrolnej diéty s nízkym obsahom dusičnanov I6. Je nepravdepodobné, že by tieto rozdielne zistenia boli spôsobené rozdielmi v dennej dávke dusičnanov, ktorá bola podobná vo všetkých troch štúdiách (približne 0,1 mmol/kg/deň) a nemožno ich vysvetliť vekom pacienta, indexom telesnej hmotnosti alebo pohlavím. Prispievajúcimi faktormi však môžu byť rozdiely v počte súbežne podávaných antihypertenzív, demografia pacientov, príjem dusičnanov v skupine s placebom a krvný tlak v čase začatia suplementácie dusičnanmi. Ďalšia klinická štúdia ukázala, že suplementácia dusičnanov jedenkrát denne (približne 0,1 mmol/kg/deň) počas 6 týždňov zlepšila vaskulárnu funkciu u pacientov s hypercholesterolémiou, ktorá bola spojená s miernym znížením krvného tlaku162. Potenciálne účinky suplementácie dusičnanov na metabolické a/aleboobličkyfunkcieneboli v týchto klinických štúdiách hlásené.

Arteriálna stuhnutosť je spojená so starnutím a je hlavným rizikovým faktorom kardiovaskulárnych príhod, ako je infarkt myokardu a mŕtvica. Uskutočnil sa systematický prehľad a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií s cieľom odhadnúť účinky opakovaného podávania nitrátov (najmenej 3 dni) na periférny a centrálny krvný tlak a stuhnutosť tepien u zdravých jedincov a u pacientov so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych ochorení v dôsledku obezita, hypertenzia, ochorenie periférnych artérií, hypercholesterolémia a/alebo srdcové zlyhania. Súhrnné údaje zo 45 štúdií s použitím približne 500 mg dusičnanov denne ukázali významné zníženie systolického (priemer-2,91 mmHg) a diastolického krvného tlaku (priemer-1,45 mmHg). Analýza údajov z troch štúdií, ktoré merali centrálny (aortálny) krvný tlak, tiež ukázala významné zníženie suplementácie dusičnanmi (priemerný systolický -1,6 mmHg, priemerný diastolický -2,0 mmHg). Metaanalýza však zistilaNIE (oxid dusnatý)významné rozdiely v účinkoch suplementácie dusičnanov na krvný tlak medzi podskupinami pacientov s rôznym zdravotným stavom. Najmä zníženia krvného tlaku suplementáciou dusičnanov v tejto metaanalýze a v metaanalýzach údajov od zdravých jedincov5415 sú porovnateľné s tými, ktoré sa pozorovali v štúdiách zníženého príjmu sodíka a diét s diétnymi prístupmi na zastavenie hypertenzie (DASH). ,1s. Ukázala analýza údajov zo siedmich pokusov, ktoré merali index augmentácie a rýchlosť pulzovej vlnyNIE (oxid dusnatý)významné účinky podávania nitrátov na stuhnutosť tepien83. Výskumníci však poznamenávajú, že počet dostupných štúdií u jedincov s ďalšími rizikovými faktormi kardiovaskulárnych chorôb (tj hypertenzia, cukrovka alebo hyperlipidémia) bol relatívne malý a ich analýza bola pravdepodobne nedostatočná na zistenie významných rozdielov. Na vyvodenie spoľahlivých záverov v týchto skupinách pacientov je potrebných viac štúdií.

Súčasné dôkazy o dlhodobom priaznivom kardiovaskulárnom účinku suplementácie nitrátov u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením vrátane hypertenzie sú celkovo nepresvedčivé. Preto by boli žiaduce ďalšie veľké klinické skúšky s rôznymi dávkami dusičnanov.

Kardiovaskulárne účinkydoplnenie dusičnanovna funkciu obličiek

Metabolické účinky.

Zhoršená metabolická kontrola s obezitou a hyperglykémiou je úzko spojená so zvýšeným rizikom DKD, ktorá zahŕňa komplexné glomerulárne a tubulárne mechanizmy6617. Okrem dobre zdokumentovaných terapeutických prínosov ACE inhibítorov a blokátorov receptora Ang II u pacientov sobličkychoroba 6819veľké klinické štúdie ukázali, že liečba inhibítormi sodíka/glukózového kotransportéra-2 (SGLT2) môže znížiť albuminúriu, riziko CKD (chronický obličkychoroba)progresie a kardiovaskulárnych príhod u pacientov s T2DM aobličkychoroba 7o. Je nepravdepodobné, že priaznivé účinky inhibície SGLT2 budú sprostredkované výlučne zlepšenou kontrolou glykémie. Experimentálne dôkazy naznačujú, že sú pravdepodobne výsledkom rôznych glomerulotubulárnych mechanizmov,17 ako je modulácia myogénnej odpovede a TGF, ako aj tubulárna reabsorpcia a potenciálna modulácia aktivity renálneho sympatického nervu. Tieto mechanizmy by mohli potenciálne aj nepriamo ovplyvňovať NO (oxid dusnatý)bioaktivita.

Myši, ktorým chýba eNOS (syntáza oxidu dusnatého)vyvinúť hypertenziu7 a znaky, ktoré sa podobajú metabolickému syndrómu (napr. hypertenzia, dyslipidémia, inzulínová rezistencia a obezita)17t. Okrem toho eNOS (syntáza oxidu dusnatého)nedostatok u hlodavcov je spojený spoškodenie obličiekl75-17 a zrýchlená progresia CKD (chronický obličkychoroba)i7817. Takmer pred desiatimi rokmi sa preukázalo, že suplementácia diétnymi dávkami dusičnanov zvrátila znaky metabolického syndrómu u myší, ktorým chýbal eNOS (syntáza oxidu dusnatého)15. Početné experimentálne štúdie odvtedy potvrdili, že suplementácia dusičnanov má priaznivé metabolické účinky, ktoré zahŕňajú moduláciu mitochondriálnej funkcie a oxidačného stresu, aktiváciu signalizácie AMP-aktivovanej proteínkinázy (AMPK) a moduláciu následných cieľov vrátane proteínu viažuceho sterolový regulačný element 1 ,acetyl-CoA karboxyláza, acyl-CoA dehydrogenáza špecifická so stredne dlhým reťazcom, mitochondriálny a peroxizómovým proliferátorom aktivovaný receptor-y koaktivátor la7,181-184. Súvislosť medzi suplementáciou dusičnanov a/alebo dusitanov a aktiváciou AMPK bola preukázaná aj v experimentálnych modeloch srdcového zlyhania so zachovanou ejekčnou frakciou1 a IRI srdca18, ako aj v štúdiách potenciálnych priaznivých účinkov tejto suplementácie na dlhovekosť6. Poznatky o špecifickom mechanizme (mechanizmoch) aktivácie AMPK v rôznych typoch buniek (napríklad v hepatocytoch, adipocytoch, bunkách kostrového svalstva a kardiomyocytoch) sú obmedzené, ale štúdie naznačujú zapojenie modulácie energie sprostredkovanej dusičnanmi a/alebo dusitanmi. snímacie dráhy, vrátane inhibície cieľa rapamycínu6, aktivácie sirtuínu 3 (REF.18) a PKA a modulácie ROs7,185 odvodených z mitochondrií.

Experimentálne dôkazy naznačujú, že suplementácia dusičnanmi by mohla byť novým, bezpečným a lacným terapeutickým prístupom pre pacientov s T2DM so zvýšeným rizikom rozvoja DKD8181,187. K dnešnému dňu niekoľko klinických štúdií testovalo potenciálne priaznivé účinky nitrátov u pacientov s T2DM. Malá štúdia s 27 pacientmi s T2DM nepreukázala žiadny významný vplyv 2-týždňovej suplementácie dusičnanov (250 ml šťavy z červenej repy denne) na kardiometabolické funkcie (t. j. krvný tlak, endoteliálnu funkciu a citlivosť na inzulín)8. Iná štúdia, ktorá skúmala dlhodobé metabolické účinky suplementácie nízkymi dávkami dusičnanov (250 mg denne počas 24 týždňov) u pacientov s T2DM nezistila žiadny významný rozdiel v glykemickej kontrole medzi skupinou s dusičnanmi (n=35) a placebom ( n=29)89. Dôvodom tohto nedostatočného účinku v týchto dvoch štúdiách, ktorý je v rozpore s podstatnými experimentálnymi dôkazmi, môže byť skutočnosť, že takmer všetci účastníci dostávali liečbu metformínom, o ktorom je známe, že aktivuje AMPK10. Na myšom modeli kardiometabolického ochorenia neboli žiadne ďalšie priaznivé účinky na kardiovaskulárne a metabolické parametre sa pozorovali pri podávaní doplnkov stravy s dusičnanmi v kombinácii s metformínom, čo naznačuje podobné mechanizmy účinku. Štúdia fázy II, ktorá skúmala kardiometabolické účinky liečby dusitanmi (40 mg, trikrát denne) počas 12 týždňov u dospelých s hypertenziou v štádiu 1-2, metabolickým syndrómom a normálnouobličkyfunkciuktorí nedostávali žiadne lieky ovplyvňujúce metabolizmus glukózy ukázali, že dusitany počas prvých 8 týždňov liečby postupne znižovali krvný tlak (približne o -10 mmHg), ale hladiny krvného tlaku sa začali vracať na východiskovú hodnotu po 10-12 týždňov. Hyperinzulinémicko-euglykemické svorkové štúdie naznačili, že suplementácia dusitanov viedla k trendu k zníženiu endogénnej produkcie glukózy a zlepšeniu citlivosti na inzulín. Pozoruhodné je, že po 12 týždňoch liečby dusitanmi sa pozorovalo významné zlepšenie hrúbky karotickej intimy a endoteliálnej funkcie brachiálnej artérie.

Metabolické účinky NO (oxidu dusnatého) na funkciu obličiek

Účinky na obličky.

Pacienti s CKD (chronický obličkychoroba)a tí sobličkyzlyhaniekompromitovali NOS (syntáza oxidu dusnatého)funkcie, znížený NO (oxid dusnatý)bioaktivita 819 a zvýšená kardiovaskulárna morbidita a mortalita. Okrem toho existuje pozitívna súvislosť medzi renálnym klírensom dusičnanov aobličkyfunkciusa pozoroval u pacientov s CKD (chronický obličkychoroba)0. Štúdie u dospelých a pediatrických pacientov sobličkyzlyhanieukázali, že peritoneálna dialýza a hemodialýza sú spojené s narušeným NO (oxid dusnatý)homeostáza, meraná ako zníženie cirkulujúcich hladín dusičnanov, dusitanov a cGMP (marker NO (oxid dusnatý)signalizácia)194-17. Na preskúmanie terapeutickej hodnoty obnovenia NO sú potrebné klinické štúdie (oxid dusnatý)homeostázy s použitím suplementácie dusičnanov a/alebo dusitanov u týchto zraniteľných vysoko rizikových pacientov.

V mnohých experimentálnych štúdiách bola chronická liečba anorganickými dusičnanmi a dusitanmi spojená s terapeutickými účinkami, ako je oslabenieobličkyzraneniea zachovanieobličkyprietok krvi a GFR v modelochobličkychorobas alebo bez koexistujúcej hypertenzie a metabolického ochorenia8.1s, vrátane modelov s chronickou farmakologickou inhibíciou NOS (syntáza oxidu dusnatého), jednostranná nefrektómia kombinovaná s diétou s vysokým obsahom soli18, dvoj-obličkyjeden klip, deoxykortikosterónacetátová soľ, Ang II infúzia920, starnutie aobličkyIRI[0203. Na základe týchto štúdií bolo navrhnutých niekoľko mechanizmov, ktoré prispievajú k priaznivým účinkom suplementácie dusičnanov a dusitanov. Patrí medzi ne tlmenie oxidačného stresu prostredníctvom zníženia aktivity NADPH oxidázy, zvýšenie antioxidačnej kapacity superoxiddismutázy, zvýšenie NO (oxid dusnatý)bioaktivita, zníženie citlivosti Ang II a expresia receptora angiotenzínu II typu I v renovaskulárnom systéme, tlmenie aktivity renálneho sympatického nervu a modulácia fenotypov imunitných buniek a funkcie mitochondrií8.

U zdravých dospelých znížila akútna intravenózna infúzia dusitanov v závislosti od dávky (0.58-5,21 mmol/kg/h) krvný tlak v porovnaní s placebom, ale nemala žiadny významný vplyv na GFR meranú pomocou 5Cr-EDTA povolenie20,205. Táto odpoveď krvného tlaku bola zvýšená u hypertonikov v porovnaní s normotenznými jedincami (priemerný pokles systolického krvného tlaku o 17 mmHg oproti 10 mmHg). Výskumníci ukázali, že zníženie krvného tlaku bolo spojené so znížením hladín ENaCy a aqua-porínu 2 v moči, ale účinky infúzie dusitanov na frakčné vylučovanie sodíka boli nekonzistentné (to znamená nezmenené, znížené alebo zvýšené){{12 }}. U zdravých jedincov neboli účinky sprostredkované dusitanmi spojené so zmenami hladín cGMP v plazme alebo moči a neboli významne ovplyvnené súčasnou inhibíciou XOR, ACE alebo karboanhydrázy0. Okrem toho suplementácia dusičnanov (približne 0,1 mmol/kg/deň) počas 1 týždňa významne nezmenila eGFR (merané pomocou klírensu kreatinínu) v porovnaní s placebom u zdravých mladých mužov20.

Systematický prehľad a metaanalýza, ktorá skúmala rôzne modifikovateľné faktory životného štýlu ukázali, že vyšší príjem zeleniny významne znižuje riziko CKD (chronický obličkychoroba)208. Do akej miery môže byť tento účinok spojený so zvýšeným príjmom dusičnanov, nie je známe. Doteraz žiadna placebom kontrolovaná klinická štúdia neskúmala účinky chronickej suplementácie dusičnanov u pacientov sobličkychoroba. Avšak krížová štúdia u pacientov s CKD (chronický obličkychoroba)(štádiá 2-4) v dôsledku hypertenzných alebo diabetických nefropatií preukázali významné zníženie krvného tlaku a indexu odporu obličiek 4 hodiny po jednorazovej dávke nitrátu (300 mg)2. Okrem toho prospektívna štúdia s obdobím sledovania takmer 6 rokov dospela k záveru, že zvyčajne vysoký príjem dusičnanov a/alebo dusitanov z potravinových zdrojov bol nezávisle spojený s významne zníženým rizikom hypertenzie a CKD (chronický obličkychoroba)210.

Celkovo klinické štúdie ukázali, že suplementácia dusičnanov je spojená so znížením krvného tlaku, ktorý sa zdá byť výraznejší u pacientov s hypertenziou. U zdravých jedincov tento účinok nie je spojený s významnými zmenami vobličkyfunkciu, zatiaľ čo priaznivé účinky na renálnu hemodynamiku boli pozorované u pacientov s CKD (chronický obličkychoroba). Budúce dlhodobejšie, placebom kontrolované, randomizované štúdie sú potrebné na určenie, či suplementácia anorganickými dusičnanmi a/alebo dusitanmi na obnovenie NO (oxid dusnatý)bioaktivita by mohla byť prospešnou aditívnou liečbou na spomalenie progresieobličkychorobaa súvisiace kardiovaskulárne a metabolické poruchy. Takéto účinky boli neustále hlásené v experimentálnych štúdiách.

CKD (chronický obličkychoroba): AkoNIE (oxid dusnatý) ovplyvňujeobličkychoroba

Závery a perspektívy do budúcnosti

Od objavenia NO ubehlo niekoľko desaťročí (oxid dusnatý)ako nepolapiteľný relaxačný faktor odvodený od endotelu, ale stále existujú určité kontroverzie týkajúce sa jeho tvorby a skutočnej identity signálnej molekuly, ako aj jej downstream signalizačných a efektorových miest v zdraví a chorobe. NIE (oxid dusnatý)a iné bioaktívne druhy oxidov dusíka majú kľúčové úlohy vo viacerých fyziologických funkciách, vrátane modulácieobličky, kardiovaskulárny a metabolický systém. NIE (oxid dusnatý)je klasicky odvodený od L-arginín-dependentného NOS (syntáza oxidu dusnatého)izoformy, ale môžu sa tvoriť aj endogénne prostredníctvom sériových redukčných krokov anorganického dusičnanu a dusitanu. Tento dusičnan-dusitan-NO (oxid dusnatý)cesta, ktorá môže byť podporená stravou, je obzvlášť dôležitá v podmienkach, kde je aktivita NOS (syntáza oxidu dusnatého)systém je znížený alebo nefunkčný (to znamená hypoxia, ischémia a nízke pH). Signalizácia po prúde a funkčné účinky sú spojené s mechanizmami závislými od cGMP aj nezávislými. Znížené NO (oxid dusnatý)bioaktivita v dôsledku narušeného NO (oxid dusnatý)generácie alebo zvýšený metabolizmus bol spojený so starnutím aobličkykardiovaskulárne a metabolické poruchy, ktoré sú často spojené so zvýšenou tvorbou ROS, čo vedie k oxidačnému stresu. Vobličky, NIE (oxid dusnatý)sa rozhodujúcim spôsobom podieľa na autoregulácii a modulácii tubulárneho transportu, čo môže byť dôležité pri rozvoji a progresii hypertenzie, CKD (chronický obličkychoroba)ischemicko-reperfúzne poškodenie a DKD. Aj keď viaceré experimentálne štúdie preukázali priaznivé účinky suplementácie dusičnanov a dusitanov naobličkychorobaa pridružené komplikácie, tieto výsledky čakajú na ďalší klinický preklad. Existujúce a budúce nové stratégie, ktoré zvyšujú NObioaktivitu a znižujú oxidačný stres, prostredníctvom farmakologických aj nutričných prístupov, môžu mať terapeutický potenciál na prevenciu a liečbuobličkychorobaa pridružené kardiometabolické komplikácie. Jednou z výziev s takýmito novými kandidátmi na liečivá je optimalizácia ich priestorového a časového dodania, aby sa dosiahli požadované účinky bez akýchkoľvek nežiaducich porúch v normálnej fyziologickej redoxnej signalizácii.