Aká je úloha hry Cistanche u príjemcu transplantácie obličky

Akútne poškodenie obličiek po terapii chimerickým antigénovým receptorom T-buniek pre B-bunkový lymfóm u príjemcu transplantácie obličky

pre viac informácií:{0}}

Kľúčové slová:akútnaobličkyzranenie, chimérickýantigénreceptor, príjemca transplantovanej obličky, oblička

POZADIE

Anti-CD19 chimerická antigénna receptorová T-bunková terapia je novšia a účinnejšia terapeutická možnosť schválená pre pacientov s recidivujúcou/refraktérnou akútnou lymfoblastickou leukémiou a difúznym veľkobunkovým B-lymfómom.Akútnaobličkyzranenieje komplikáciou terapie chimérickým antigénovým receptorom T-buniek, ktorá môže mať za následokobličkyzlyhanie. Vo väčšine prípadov sa predpokladá, že súvisí s hemodynamickými zmenami v dôsledku syndrómu uvoľnenia cytokínov. Aobličkybiopsia v tomto klinickom scenári sa zvyčajne nevykonáva. Informujeme o aobličkytransplantáciapríjemcuvo svojich 40 rokoch, u ktorého sa rozvinula potransplantačná lymfoproliferatívna porucha B-bunkového pôvodu refraktérna na konvenčnú liečbu a ako liečba zo súcitu dostal anti-CD19 chimérny antigénový receptor T-bunky. Počnúc dňom 12 po infúzii T-buniek chimérického antigénneho receptora, pri absencii klinických symptómov, progresívny pokles odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácieobličkydošlo k štepu. Následná biopsia aloštepu ukázala mierne tubulointersticiálne lymfocytové infiltráty, spadajúce do kategórie Banffových hraničných zmien a pripomínajúce akútnu imunitnú alergickú tubulointersticiálnu nefritídu. V bunkovom infiltráte štepu neboli detegované ani T bunky chimérického antigénneho receptora, ani lymfomatózne B bunky, čo naznačuje nepriamy mechanizmusobličkyzranenie. Hociobličkyfunkcia štepu sa po liečbe steroidmi čiastočne obnovila, potransplantačná lymfoproliferatívna porucha progredovala a pacient zomrel o 7 mesiacov neskôr.

Cistancheje dobré preakútnaobličkyzranenievobličkytransplantáciapríjemcu

Kliknite na obchod s vitamínmi Cistanche a na ochorenie obličiek Cistanche

ÚVOD

Posttransplantačná lymfoproliferatívna porucha predstavuje zriedkavú, no závažnú komplikáciu po transplantácii orgánov. 1 Liečba zahŕňa zníženie alebo vysadenie imuno-

supresia nasledovaná rituximabom s chemoterapiou alebo bez nej. 2,3 Príjemcovia transplantátu, ktorí po konvenčnej liečbe neodpovedajú alebo u nich dôjde k relapsu, majú zlú prognózu. 4 Chimérne antigénne receptorové T bunky namierené proti povrchovému antigénu CD19 predstavujú nedávny typ autológnej adoptívnej transferovej bunkovej terapie, ktorá je v súčasnosti schválená na liečbu recidivujúceho/refraktérneho difúzneho veľkobunkového B-lymfómu a iných hematologických malignít. 5-8 Okrem syndrómu uvoľnenia cytokínov a neurotoxicity bolo popísaných 9,10 ďalších nežiaducich účinkov, vrátaneakútnaobličkyzraneniea abnormality hladiny elektrolytov. Nedávno bolo hlásených niekoľko príjemcov transplantovaných solídnych orgánov liečených terapiou T-buniek chimérického antigénneho receptora. 12 Opisujeme prípad aobličkytransplantáciapríjemcuktorý sa vyvinul ťažkoakútnaobličkyzraneniepo terapii T-bunkami chimérického antigénneho receptora. Aobličkybola vykonaná biopsia, ktorá pomohla objasniť patogenézu tohto jedinečného prípadu.

SPRÁVA O PRÍPADE

A obličkytransplantáciapríjemcuin his 40s was diagnosed with monomorphic type B-cell posttransplant lymphoproliferative disorder approximately 18 years after transplantation; induction therapy included basiliximab. He had a large abdominal mass and supraclavicular lymphadenopathy but no additional organ involvement was detected with staging positron emission tomography-computed tomography. He was classified with Ann Arbor stage IVB disease, with an international prognostic score of 2. Histologic characterization of malignant cells showed the following: CD20+, CD79+, CD10+, bcl6+, bcl2+, p53+, c-myc+, CD3−, and CD5−. Additionally, Epstein-Barr virus-encoded small RNA and human herpesvirus-8 were negative. Fluorescence in situ hybridization was positive for BCL2 but negative for either BCL6 or c-MYC. Ki67 expression was >80 percent. patogenéza tohto jedinečného prípadu.

Imunosupresia bola znížená, takrolimus prešiel na everolimus a dávka mykofenolátmofetilu sa znížila na 50 percent. Podávali sa štyri týždenné infúzie rituximabu. Kvôli progresii ochorenia následne dostal 3 cykly R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín hydrochlorid, vinkristín sulfát a prednizón) imunochemoterapiu. Everolimus sa znížil na 50 percent a liečba mykofenolátmofetilom bola prerušená. Pre pretrvávanie ochorenia bola podaná intenzifikačná liečba 2 cyklami R-GDP (rituximab, gemcitabín, dexametazón a cisplatina) imunochemoterapia a s výnimkou 5 mg prednizónu denne bola imunosupresia prerušená. Uskutočnila sa konsolidácia autológnej transplantácie hematopoetických kmeňových buniek, ale pri pozitrónovej emisnej tomografii-počítačovej tomografii vykonanej 3 mesiace po autológnej transplantácii hematopoetických kmeňových buniek sa pozoroval relaps. Približne 28 mesiacov po počiatočnej diagnóze pacient dostával lymfodepléčnú chemoterapiu s intravenóznym fludarabínom a intravenóznym cyklofosfamidom počas 3 dní, po čom nasledovala infúzia chimerického antigénneho receptora T-buniek (tisagenlecleucel). U pacienta sa vyvinula neutropénia 3. stupňa bez významných akútnych komplikácií. Základná hladina kreatinínu bola 1,5 mg/dl. V deň 12 po infúzii T-buniek chimérického antigénneho receptora sa hladiny sérového kreatinínu a C-reaktívneho proteínu začali zvyšovať bez relevantných symptómov a bez oligúrie (obr. 1). Nepozoroval sa ani syndróm uvoľnenia cytokínov, ani syndróm neurotoxicity spojenej s imunitnými efektorovými bunkami. Všetky potenciálne nefrotoxické lieky (omeprazol a acyklovir) boli zastavené. Proteinúria predstavovala vylučovanie proteínu 0,4 g/deň a sediment vykazoval miernu leukocytúriu bez erytrocytov. Hladiny myoglobínu a kreatínkinázy boli v normálnom rozmedzí. Polymerázová reťazová reakcia pre cytomegalovírus bola negatívna. Dopplerovský ultrazvuk ukázal mierny nárastobličkyechogenicita, s normálnym odporovým indexom a bez známok obštrukcie. Vypočítaná hladina panelovo reaktívnych protilátok v čase biopsie bola 39 percent pre prítomnosť aloprotilátok proti triede II, bez darcovských špecifických protilátok.

Cistanchemôže vyhnúťakútnaobličkyzranenie.

V deň 21 po podaní chimérického antigénového receptora T-bunkovej terapie sa hladina kreatinínu v sére zvýšila na 6 mg/dl aobličkybola vykonaná biopsia; Hladina C-reaktívneho proteínu bola v tom čase 43 mg/dl. Biopsia ukázala intersticiálny fibroadenóm so stredne závažnými mononukleárnymi infiltrátmi a nerovnomerným tubulárnym poškodením s stenčovaním epitelu, hrubou cytoplazmatickou vakuolizáciou a miernou izolovanou tubulitídou.

Arteriolárne zmeny boli výrazné a preukázali periodické hyalínové depozity pozitívne na kyselinu-Schiffovu hlboko vo svalových vrstvách. Glomeruli boli neprehliadnuteľné. C4d a imuno-

globulíny boli negatívne na priamu imunofluorescenciu. Imunohistochemické farbenie na opičí vírus 40 bolo negatívne. Banffova klasifikácia bola kompatibilná s hraničnými zmenami, ktoré neklasifikovali akútne bunkové odmietnutie 1A (obr. S1). Predpokladanou diagnózou boli akútne hraničné zmeny v kontexte miernej aloimunitnej rejekcie oproti akútnej imunitnej alergickej intersticiálnej nefritíde.

Ďalej sme sa zamerali na charakterizáciu pôvodu lymfocytového infiltrátu vobličkybiopsia. Ako je znázornené na obr. 2, lymfocytový infiltrát obsahoval výlučne CD3 plus

lymfocyty bez buniek CD19 plus. RNA-scope, technika používaná na vyhodnotenie expresie génu kódujúceho geneticky upravený chimérický antigénový receptor, nepreukázala dôkaz infiltrácie T-buniek chimérického antigénneho receptora vobličky. S cieľom znížiť lymfocytové infiltráty, ale tiež zachovať funkciu T-buniek chimérického antigénneho receptora, prednizón sa začal podávať v dávke 1 mg/kg za deň. 13Obličkyfunkcia aloštepu sa čiastočne obnovila a po 60 dňoch dosiahla najnižšiu hodnotu 3,17 mg/dl (obr. 2), zatiaľ čo proteinúria zostala nezmenená. Dávka prednizónu sa postupne znižovala na 10 mg denne do 40 dní po podaníobličkybiopsia. 30 a 60 dní po terapii T-bunkami chimérického antigénneho receptora boli počty CD19 plus B-buniek periférnej krvi nedetegovateľné. Pacient zomrel približne 3 roky po počiatočnej diagnóze potransplantačnej lymfoproliferatívnej poruchy v dôsledku progresie malignity.

DISKUSIA

Pokiaľ je nám známe, toto je prvá správa aobličkybiopsia vykonaná v aobličkytransplantáciapríjemculiečených anti-CD19 chimerickým antigénovým receptorom T-bunkovej terapie. Hlavnou akútnou toxicitou súvisiacou s liečbou bol KDIGO (ObličkyChoroba: Zlepšenie globálnych výsledkov) štádium IIIakútnaobličkyzranenie14, ktoré sa čiastočne zotavili pri liečbe steroidmi.akútnaobličky zraneniebola hlásená u 19 až 30 percent pacientov podstupujúcich terapiu T-buniek chimérickým antigénovým receptorom. 12,15 Výskytakútnaobličkyzraneniepotom, čo sa chimerický antigénový receptor T-bunkovej terapie považuje za funkčnú, sekundárnu k arteriálnej hypotenzii v kontexte syndrómu uvoľňovania cytokínov. Napriek tomu prísnejšieakútnaobličkyzranenieepizódy sú pravdepodobne spôsobené pretrvávaním závažných hemodynamických zmien vedúcich k akútnej tubulárnej nekróze, 16 ale žiadna z týchto štúdií neposkytla údaje o histopatológiiobličkyzranenie.

Nedávno štúdia uviedla, že medzi pacientmi s B-bunkovými lymfoproliferatívnymi poruchami aobličkylymfómová infiltrácia,akútnaobličkyzraneniebolo bežné. 17 Toto pozorovanie vyvoláva obavy, že terapia T-buniek chimérickým antigénovým receptorom môže poškodiťobličkyrozpoznávanímobličkyB bunky rezidentné v tkanivách. V našom prípade sme nepozorovali infiltráciu B-buniek vobličkyna aobličkybiopsia vykonaná 3 týždne po infúzii terapie chimérickým antigénovým receptorom T-buniek. Dôležité je, že sa nezistila žiadna RNA chimérického antigénneho receptora19, čím sa vylúčila prítomnosť T-buniek chimérického antigénneho receptora vobličkyaloštepu v časeobličkybiopsia. Nálezy pozorované v histológii štepu mohli byť podporené systémovým zápalovým stavom vyvolaným chimérickým antigénovým receptorom T-bunkami, čím sa vysvetľuje podobnosť s akútnou imunitnou alergickou tubulointersticiálnou nefritídou. Alternatívne by nálezy biopsie mohli odrážať aloimunitnú reakciu stimulovanú príbuznými T-bunkami s endogénnymi lymfocytmi vyvolávajúcimi akútne odmietnutie buniek. Rozhodli sme sa použiť steroidy na zvládnutie tejto komplikácie, pričom sme pozorovali čiastočnú obnovu funkcie štepu, ktorá bola dostatočná na zabránenie dialyzačnej terapii a potenciálne zachovanie funkcie T-buniek chimérického antigénneho receptora, čo dokazuje neprítomnosť buniek CD19 plus periférnej krvi. 18 Hoci sa užívanie inhibítorov protónovej pumpy spájalo sakútnaobličkyzranenieu pacientov liečených inhibítormi kontrolného bodu imunity 19 prostredníctvom mechanizmu druhého zásahu neboli hlásené žiadne podobné údaje o liečbe chimérickým antigénovým receptorom T-buniek, čo naznačuje, že použitie inhibítora protónovej pumpy pravdepodobne nebolo príčinouakútnaobličkyzranenie.

ZÁVER

Záverom možno povedať, že aj keď sa nepreukázalo poškodenie sprostredkované priamou infiltráciou T-buniek chimérického antigénneho receptora vobličky, náš prípad naznačuje, že táto nová terapia by mohla generovaťobličkyzlyhanie štepu prostredníctvom nepriameho zápalového a/alebo imunitne sprostredkovaného mechanizmu, pričom sa zdôrazňuje ústredná úloha štepuobličkybiopsia na vedenie terapie.

LITERATÚRA

Zdroj je od Edoarda Melilliho atďObličkyMed. 3(4):665-668. Zverejnené online 28. mája 2021.