3. Diskusia

Hoci ZER vykazuje rôzne biologické funkcie, vrátane protizápalových, protirakovinových a antimikrobiálnych aktivít, jeho antimelanogénne vlastnosti neboli publikované [12]. V súčasnej štúdii sme prvýkrát preukázali, že extrakt Zingiber officinal (ZO) a jeho aktívna zložka ZER majú silný inhibičný účinok na melanogenézu indukovanú hormónom stimulujúcim melanocyty (-MSH).

Podľa relevantných štúdií je cistanche bežná bylina, ktorá je známa ako „zázračná bylina, ktorá predlžuje život“. Jeho hlavnou zložkou jecistanozid, ktorý má rôzne účinky ako naprantioxidant, protizápalový, apodpora imunitnej funkcie. Mechanizmus medzi cistanche a bielením kože spočíva v antioxidačnom účinku cistanchových glykozidov. Melanín v ľudskej koži je produkovaný oxidáciou tyrozínu katalyzovanou otyrozinázaa oxidačná reakcia vyžaduje účasť kyslíka, takže bezkyslíkaté radikály v tele sa stávajú dôležitým faktorom ovplyvňujúcimprodukciu melanínu.Cistanche obsahujecistanozid, čo je antioxidant a môže znížiť tvorbu voľných radikálov v tele, tedainhibícia produkcie melanínu.

Kliknite na Výhody Rou Cong Rong pre bielenie

Ďalšie informácie:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Abnormálne zvýšená melanogenéza spôsobená ultrafialovým (UV) žiarením, zápalovými cytokínmi a hormonálnou signalizáciou je úzko spojená s poruchami pigmentácie, ako je chloazma a pehy [4]. Pri vystavení UV žiareniu keratinocyty vylučujú -MSH, ktorý stimuluje biogenézu melanínu v epidermálnych melanocytoch [1]. V tejto štúdii sme preukázali, že metanolický extrakt z koreňa Zingiber officinal (ZO) a ZER silne potláča akumuláciu melanínu indukovanú MSH. Porovnanie inhibičných účinkov arbutínu, ktorý je dobre známou antimelanogénnou chemikáliou, a ZER na akumuláciu melanínu ukázalo, že ZER pri koncentrácii 10 µM vykazuje približne o 40 percent silnejší antimelanogénny účinok ako arbutín v melanogénnych bunkách myší B16F10 ošetrených -MSH .

Niekoľko biochemických štúdií ukázalo, že esenciálny olej z podzemkov Zingiber zerumbet obsahuje veľké množstvo ZER, čo predstavuje približne 13–70 percent obsahu ZER v rastline. Malé množstvá ZER sú však prítomné aj v Zingiber officinal [20]. Zaujímavé je, že predchádzajúce správy ukázali, že Zingiber zerumbet pestovaný v južnej Indii obsahuje 76,3 až 84,8 percent ZER. Lesná farma v Indii však ukázala, že 1,81 percenta obsahu ZER sa našlo v podzemku, 0,16 percenta v koreni a 0,09 percenta v liste Zingiber zerumbet [12]. Preto tieto pozadia naznačujú, že rozdiely v obsahu ZER v Zingiber zerumbet nemusia korelovať s geografickými alebo ekologickými variáciami, ale sú spôsobené rozdielmi v chemotype ZER [12]. Ak áno, prečo má ZO antimelanogénnu aktivitu? Možno predpokladať, že iné aktívne zložky ZO, ktoré sa líšia od ZER, môžu potláčať melanogenézu. Predchádzajúca správa skutočne ukázala, že esenciálny olej z podzemku lekárskeho Zingiberu obsahuje množstvo bioaktívnych zložiek, ako napríklad -pinén, valenén a zingiberén [21]. Okrem toho boli v bunkách melanómu myší B16F10 pozorované aj antimelanogénne účinky -pinénu a valenénu [22,23]. Okrem toho sa zistilo, že inhibičný účinok [6]-school na melanogenézu, hlavnej školy v oficinálnych rizómoch Zingiberu, je spôsobený zrýchlením degradácie MITF sprostredkovanej ERK1/2- [24]. Tieto predchádzajúce správy podporujú náš výsledok, že viaceré typy aktívnych zložiek ZO, ako aj ZER majú antimelanogénnu aktivitu.

Transkripčný faktor spojený s mikroftalmiou (MITF) je kľúčovým faktorom pre melanogenézu tým, že uľahčuje transkripciu génov, ako je tyrozináza, proteín príbuzný tyrozináze 1 (TYRP1) a proteín príbuzný tyrozináze 2 (TYRP2), ktoré sú potrebné na biosyntézu melanínu. a doprava [2,25]. Po ožiarení UV žiarením -MSH odvodený z keratinocytov aktivuje MITF a upreguluje expresiu svojich cieľových génov prostredníctvom signálnej osi proteín kinázy A (PKA)-cAMP response element binding protein (CREB) [25]. Okrem toho viaceré transkripčné faktory, ako napríklad SOX10 a LEF1, aktivujú transkripčnú aktivitu MITF [26]. SOX10 (pohlavie určujúca oblasť Y-box 10) sa môže viazať na promótor MITF medzi -264 a -266 a zvýšiť transkripciu MITF [27]. LEF1 (lymfoidný zosilňovač-väzbový faktor 1) tiež transkripčne spolupracuje s MITF ako aktivátor neviažuci DNA na podporu génovej expresie MITF pri signalizácii Wnt (bezkrídlový typ) [28]. Posttranslačná modifikácia MITF, ako je fosforylácia a acetylácia, môže regulovať jeho proteínovú stabilitu a aktivitu [26]. Najmä fosforylácia MITF na Ser73, kde je prítomná PEST sekvencia podporujúca degradáciu, vedie k degradácii MITF závislej od proteazómu v reakcii na UV žiarenie [17]. Proteazómovo závislá degradácia MITF je tiež spôsobená fosforyláciou MITF na Ser409 [18]. Fosforylácia Ser73 aj Ser409, ktorá podporuje degradáciu MITF, závisí od aktivácie ERK1/2 dráhy [17,18]. V tejto štúdii sme zistili, že ZER potláča expresiu MITF a jeho cieľových génov, ako je tyrozináza, TYRP1 a TYRP2 po stimulácii -MSH, nezávisle od signálnej dráhy PKA-CREB (obrázok 6). Naše výsledky skutočne ukázali, že ZER, ale nie arbutín a kyselina kojová, sú dostatočné na zníženie hladiny mRNA tyrozinázy a proteínu indukovanej MSH (obrázok 2). Tieto výsledky ukazujú, že ZER potláča melanogenézu prostredníctvom down-regulácie MITF-sprostredkovanej transkripcie melanogénnych génov a ich proteínovej expresie. Ubikvitínom sprostredkovaná degradácia MITF je čiastočne regulovaná trvalou aktiváciou kináz regulovaných extracelulárnym signálom (ERK1/2) [6,7]. Naše výsledky ukázali, že extrakt Zingiber officinal (ZO) a ZER zvyšujú fosforyláciu ERK1/2 a znižujú akumuláciu melanínu v bunkách B16F10. Okrem toho selektívny inhibítor mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAPK), U0126, účinne obnovil obsah melanínu, znížený o ZER, čo naznačuje, že signalizácia ERK1/2 je spojená s antimelanogénnym účinkom extraktu Zingiber officinal (ZO) a zerumbone.

Už skôr bola pozorovaná znížená fosforylácia ERK1/2 pomocou ZER v hepatocelulárnom karcinóme a makrofágových bunkách U937 [29]. Okrem toho sa ukázalo, že etanolový extrakt z odnoží Zingiber zerumbet potláča fosforyláciu ERK1/2 v diabetických sietniciach [30]. Na rozdiel od toho sme v tejto štúdii zistili, že ZER zvyšuje fosforyláciu ERK1/2, ale nie MEK, spôsobom závislým od dávky (obrázok 3A). V súlade s naším výsledkom predchádzajúca správa ukázala, že 6-gingerol a 6-škola, ktoré sú hlavnými aktívnymi zložkami zázvoru, zmierňujú fosforyláciu ERK1/2 indukovanú nervovým rastovým faktorom (NGF) v myšom hipokampe [31]. Okrem toho ďalšie experimentálne dôkazy ukázali, že ZER a 6-shogaol urýchľujú fosforyláciu ERK1/2 v THP-1 monocytoch a myších melanómových bunkách B16F10 [24,32]. Okrem toho sa u myších buniek melanómu B16BL6, ktoré boli ošetrené izosakuranetínom, 40 -O-metylovaným flavonoidom, pozorovala znížená fosforylácia MITF a zvýšená stabilita MITF prostredníctvom potlačenia ERK1/2, ktorý následne stimuluje melanogenézu [33 ]. Preto dôrazne navrhujeme, že aktivácia ERK1/2 vyvolaná extraktom ZER a ZO môže byť dôvodom zvýšenej fosforylácie MITF a jeho destabilizácie, čo vedie k potlačeniu melanogenézy. Napriek tomu je potrebné rozsiahle skúmanie na riešenie týchto kontroverzií o extraktoch Zingiber a ich zložkách fosforylujúcich ERK1 / 2 odlišne vo viacerých typoch buniek alebo tkanív. Pretože MEK je hlavná upstream kináza [34], ktorá fosforyluje ERK1/2 pri onkogénnej rastovej signalizácii, ZER sa tiež považovalo za zmenu aktivity ERK1/2 upstream kinázy. Naše výsledky však ukazujú, že ZER neovplyvňuje fosforyláciu MEK. Existujú teda dve hypotézy na vysvetlenie molekulárneho mechanizmu účinku ZER. (1) ZER priamo interaguje a inhibuje kinázovú aktivitu MEK prostredníctvom kompetitívneho alebo alosterického inhibičného mechanizmu a (2) Existujú neznáme signálne molekuly, ktoré sú priamo alebo nepriamo ovplyvnené ZER a pôsobia ako aktivátory ERK1/2. Je zaujímavé, že predchádzajúce správy ukázali, že ZER spôsobuje oxidačný stres prostredníctvom deplécie intracelulárneho glutatiónu (GSH) a indukcie intracelulárnych reaktívnych foriem kyslíka (ROS) v bunkách kolorektálneho a pankreatického karcinómu [35,36]. Okrem toho sa tiež uvádza, že zvýšená intracelulárna ROS moduluje fosforyláciu ERK1/2 prostredníctvom supresie duálne špecifickej fosfatázy 3 (DUSP3) oxidáciou Cys-124 [37]. Jednou z možných hypotéz by mohlo byť, že zvýšený oxidačný stres a potlačený DUSP3 pomocou ZER sa môžu podieľať na fosforylácii ERK1/2. Okrem toho Chen a kol. navrhli, že ZER tlmí intracelulárnu akumuláciu oxidu dusnatého (NO) potlačením signálnych dráh NF-κB a iNOS, čo bráni rohovke myši pred fotokeratitídou vyvolanou UVB [38]. Oxid dusnatý (NO) je faktor stimulujúci melanogenézu, ktorý sa uvoľňuje z melanocytov a keratinocytov po UV ožiarení a prozápalových cytokínov [39,40]. Táto literatúra naznačuje možnosť, že ZER zoslabuje melanogenézu indukovanú MSH udržiavaním intracelulárneho NO. Preto rozšírená štúdia na preukázanie molekulárneho mechanizmu, prostredníctvom ktorého ZER aktivuje signálnu dráhu ERK1/2, môže poskytnúť vedecké pozadie pre vývoj kozmetických prípravkov na bielenie pokožky.

ZER má viacero biologických funkcií, ako sú protizápalové [41], antimikrobiálne [42], antioxidačné [43] a antialergické [44]. Dlhodobé vystavenie ultrafialovému žiareniu A (UVA) spôsobuje dermatologické poruchy súvisiace s fotostarnutím, ako sú vrásky a rakovina kože nadmernou akumuláciou reaktívnych foriem kyslíka (ROS) [2]. Predchádzajúca správa ukázala, že ZER vykonáva cytoprotekciu proti UVA-žiareniu indukovanému bunkovému poškodeniu v kožných keratinocytoch zvýšením génovej expresie antioxidantov sprostredkovaných jadrovým faktorom (erytroidným faktorom 2) podobným 2 (Nrf2) [1]. Naše údaje naznačujú, že ZER, ako aktívna zložka extraktu ZO, sa môže použiť na liečbu dermatologických porúch, ako je rakovina kože, vrásky a hyperpigmentácia, ktoré sú spôsobené UV žiarením. Aj keď sme tu ukázali antimelanogénny účinok extraktu ZER a ZO v bunkách B16F10 myší a ľudských melanómových buniek G361, ich antimelanogenetické aktivity sa musia ďalej hodnotiť v ľudských primárnych melanocytoch predtým, ako sa zvažujú v kozmetike na bielenie pokožky.

4. Materiály a metódy

4.1. Činidlá a protilátky

Protilátky proti MITF (#12590), p-AKTS473 (#4060), p-CREB (#9398), p-ERK1/2 (#4370), ERK1/2 (#9102), p-MEK (č. 9154), MEK (č. 9122) a inhibítor ERK1/2 U0126 boli zakúpené od spoločnosti Cell Signaling Technology (Danvers, MA, USA). Anti-tyrozináza (sc{20}}) a -tubulín (sc{22}}) boli získané od Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX, USA). Anti-TYRP2 (DCT, ab74073) bol zakúpený od Abcam (Cambridge, UK). Zerumbone (Z3902), arbutín (A4256), kyselina kojová (K3125), -MSH (M4135) a L-DOPA (333786) boli zakúpené od Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA). Pred liečbou sa pripravil zásobný roztok hormónu stimulujúceho melanocyty vo fyziologickom roztoku pufrovanom fosfátom (PBS). Rekombinantný ľudský SCF sa získal z R&D systems (Minneapolis, MN, USA) a jeho zásobný roztok (10 uM) sa pripravil v PBS. Zásobné roztoky zerumbonu (20 mM), arbutínu (1 M) a kyseliny kojovej (0,2 M) sa pripravili v dimetylsulfoxide (DMSO). Lyofilizovaný extrakt zo Zingiberu (035-061), izolovaný 99-percentným metanolom, bol získaný z Korea Plant Extract Bank (KPEB) (Daejeon, Kórea) a Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB) (Daejeon, Korea). Zásobný roztok extraktu Zingiber official bol pripravený v DMSO pred ošetrením.

4.2. Bunková kultúra a test životaschopnosti buniek

4.3. Imunoblotting a imunoprecipitácia

Imunoprecipitácia sa uskutočnila na zistenie, či je endogénny MITF fosforylovaný na Ser73. 1 mg bunkových lyzátov sa inkuboval s 1 ug anti-fosfo-MITF protilátky (pSer73; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) počas 16 hodín pri 4 °C, potom nasledovala inkubácia s 20 ul proteínu A/ G-agarózové guľôčky (Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA) počas 3 hodín pri 4 °C. Precipitované proteíny sa eluovali v SDS vzorkovom pufri a potom sa fosforylovaný MITF (Ser73) proteín meral imunoblotovaním s použitím anti-p-MITF protilátky (pSer73). Imunoblotting sa uskutočnil, ako už bolo opísané [4]. Stručne, vzorky celkového proteínu sa pripravili s použitím lyzačného pufra obsahujúceho 1 percento NP-40 (Nonidet P-40), 150 mM NaCI, 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM NaF a koktail inhibítora proteázy. Na separáciu proteínov v každej vzorke na základe ich molekulovej hmotnosti bola použitá gélová elektroforéza na báze dodecylsulfátu-polyakrylamidu sodného (SDS-PAGE). Oddelené proteíny sa potom preniesli na polyvinylidéndifluoridovú (PVDF) membránu (Millipore, Burlington, MA, USA). Membrány s prenesenými proteínmi sa potom inkubovali s primárnymi protilátkami (1:1000) a sekundárnymi protilátkami (1:10 000) pri 4 °C alebo pri teplote miestnosti. Na vizualizáciu expresie proteínov sa použila súprava Chemiluminescent ECL Prime (GE Healthcare, Pittsburgh, PA, USA).

4.4. Meranie intracelulárneho a extracelulárneho obsahu melanínu 

Intracelulárny a extracelulárny obsah melanínu sa meral a analyzoval, ako už bolo opísané [3]. Myšie melanogénne bunky B16F10 boli kultivované s DMEM bez fenolovej červene. Bunky sa potom vopred ošetrili s -MSH (0,1 mM) počas 1 hodiny, aby sa podporila melanogénna stimulácia, a inkubovali sa so zerumbonom počas troch dní. Po inkubácii sa kultivačné médium prenieslo do čerstvých skúmaviek a kultivované bunky sa zozbierali a rozpustili v 1 N NaOH obsahujúcom 10 percent DMSO pri 80 °C počas 1 hodiny. Obsah melanínu v kultivačnom médiu a bunkových extraktoch sa meral pri 475 nm (OD475) s použitím čítačky absorbancie. Obsah melanínu sa potom normalizoval na koncentráciu bunkového proteínu.

4.5. Kvantitatívna RT-PCR

Kvantitatívna PCR v reálnom čase sa uskutočnila tak, ako bolo opísané vyššie [4]. Stručne, na syntézu cDNA sa použil vysokokapacitný cDNA reverzný transkripčný kit (Applied Biosystems, Waltham, MA, USA) a celková RNA (2 ug). Na kvantitatívnu PCR sa použil SYBR Green PCR Master MIX (Dynebio, Seongnam, Kórea). Sekvencia PCR primerov 50 a 30 bola nasledovná: TCAAGTTTCCAGAGACGGGT a CATCATCAGCCTGGAATCAA pre MITF; ATAGGTGCATTGGCTTCTGG a TCTTCACCATGCTTTTGTGG pre tyrozinázu; CTCATCAAAGATGGCGTCTG a CTTCCTGAATGGGACCAATG pre TYRP1.

4.6. Test aktivity bunkovej tyrozinázy

Myšie melanogénne B16F10 bunky sa inkubovali s 0,1 mM -MSH v neprítomnosti alebo prítomnosti zerumbone, arbutinu, kyseliny kojovej a extraktu Zingiber officinal (ZO), ako je uvedené. Kultivované bunky sa potom premyli a lyzovali s použitím studeného PBS obsahujúceho 1 % Triton X-100 a enzymatická aktivita tyrozinázy sa merala použitím vyššie opísanej metodológie [4].

4.7. Štatistická analýza

5. Závery

Hlavné zistenia tejto štúdie sú, že extrakt Zingiber officinal (ZO) a jeho aktívna zložka, zerumbone (ZER), (i) tlmí akumuláciu melanínu po stimulácii -MSH; a (ii) zníženie expresie transkripčného faktora spojeného s melanogenézou, MITF, a jeho cieľových génov aktiváciou ERK1/2 nezávisle od signálnej dráhy PKA-CREB (obrázok 6). Tieto výsledky teda naznačujú, že extrakt Zingiber officinal (ZO) obsahoval ZER ako aktívnu zložku, ktorá by bola užitočná pri vývoji dermatologickej kozmetiky a produktov na bielenie pokožky.

Referencie

1. Miyamura, Y.; Coelho, SG; Wolber, R.; Miller, SA; Wakamatsu, K.; Zmudzka, BZ; Ito, S.; Smuda, C.; Passeron, T.; Choi, W.; a kol. Regulácia pigmentácie ľudskej kože a reakcie na ultrafialové žiarenie. Pigment Cell Res. 2007, 20, 2–13. [CrossRef] [PubMed]

2. Riley, PA Melanogenéza a melanóm. Pigment Cell Res. 2003, 16, 548-552. [CrossRef] [PubMed]

3. Hachiya, A.; Sriwiriyanont, P.; Kobayashi, T.; Nagasawa, A.; Yoshida, H.; Ohuchi, A.; Kitahara, T.; Visscher, MO; Takema, Y.; Tsuboi, R. Signalizácia KIT faktora kmeňových buniek hrá kľúčovú úlohu pri regulácii pigmentácie vo vlasoch cicavcov. J. Pathol. 2009, 218, 30–39. [CrossRef] [PubMed]

4. Oh, TI; Yun, JM; Park, EJ; Kim, YS; Lee, YM; Lim, JH Plumbagin potláča melanogenézu indukovanú alfa-msh v bunkách melanómu myší b16f10 inhibíciou aktivity tyrozinázy. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 320. [CrossRef] [PubMed]

5. Busca, R.; Ballotti, R. Cyklický AMP kľúčový posol v regulácii pigmentácie kože. Pigment Cell Res. 2000, 13, 60-69. [CrossRef] [PubMed]

6. Kim, DS; Hwang, ES; Lee, JE; Kim, SY; Kwon, SB; Park, KC sfingozín-1-fosfát znižuje syntézu melanínu prostredníctvom trvalej aktivácie ERK a následnej degradácie MITF. J. Cell Sci. 2003, 116, 1699–1706. [CrossRef] [PubMed]

7. Wu, M.; Hemesath, TJ; Takemoto, CM; Horstmann, MA; Wells, AG; Cena, ER; Fisher, DZ; Fisher, DE c-Kit spúšťa duálne fosforylácie, ktoré spájajú aktiváciu a degradáciu esenciálneho melanocytového faktora Mi. Genes Dev. 2000, 14, 301-312. [CrossRef] [PubMed]

8. Kang, SJ; Choi, BR; Lee, EK; Kim, SH; Yi, HY; Park, HR; Song, CH; Lee, YJ; Ku, SK Inhibičný účinok sušeného prášku z granátového jablka na melanogenézu v bunkách melanómu B16F10; zapojenie signálnych dráh p38 a PKA. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 24219–24242. [CrossRef] [PubMed]

9. Bae, JS; Han, M.; Yao, C.; Chung, JH Chaetocin inhibuje IBMX-indukovanú melanogenézu v B16F10 myších melanómových bunkách prostredníctvom aktivácie ERK. Chem. Biol. Interagujte. 2016, 245, 66–71. [CrossRef] [PubMed]

10. Hakozaki, T.; Miwalla, L.; Zhuang, J.; Chhoa, M.; Matsubara, A.; Miyamoto, K.; Greatens, A.; Hillerbrand, GG; Bissett, DL; Boissy, RE Účinok niacínamidu na zníženie kožnej pigmentácie a potlačenie prenosu melanozómov. Br. J. Dermatol. 2002, 147, 20-31. [CrossRef] [PubMed]

11. Pillaiyar, T.; Maničkam, M.; Jung, SH Downregulácia melanogenézy: objavenie liekov a terapeutické možnosti. Drug Discov. Dnes 2017, 22, 282–298. [CrossRef] [PubMed]

12. Rahman, HS; Rasedee, A.; Áno, SK; Othman, HH; Chartrand, MS; Namvár, F.; Abdul, AB; Ako, CW Biomedicínske vlastnosti prírodného potravinového rastlinného metabolitu, zerumbone, v štúdiách liečby rakoviny a chemoprevencie. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 920742. [CrossRef] [PubMed]

13. Yang, HL; Lee, CL; Korivi, M.; Liao, JW; Rajendran, P.; Wu, JJ; Hseu, YC Zerumbone chráni keratinocyty ľudskej kože pred poškodením ožiareným UVA žiarením prostredníctvom indukcie Nrf2. Biochem. Pharmacol. 2018, 148, 130–146. [CrossRef] [PubMed]

14. Zhang, P.; Liu, W.; Yuan, X.; Li, D.; Gu, W.; Gao, T. Endotelín-1 zvyšuje melanogenézu prostredníctvom dráhy MITF-GPNMB. BMB Rep. 2013, 46, 364–369. [CrossRef] [PubMed]

15. Imokawa, G.; Yada, Y.; Kimura, M. Signalizačné mechanizmy endotelínom indukovanej mitogenézy a melanogenézy v ľudských melanocytoch. Biochem. J. 1996, 314, 305-312. [CrossRef] [PubMed]

16. Kim, HJ; Yonezawa, T.; Teruya, T.; Woo, JT; Cha, BY Nobiletin, polyetoxy flflavonoid, redukoval endotelín-1 plus SCF-indukovanú pigmentáciu v ľudských melanocytoch. Photochem. Photobiol. 2015, 91, 379–386. [CrossRef] [PubMed]

17. Xu, W.; Gong, L.; Hadda, MM; Bischof, O.; Campisi, J.; Áno, EH; Medrano, EE Regulácia hladín proteínu transkripčného faktora MITF asociovaného s mikroftalmiou spojením s enzýmom hUBC9 konjugujúcim ubikvitín. Exp. Cell Res. 2000, 255, 135–143. [CrossRef] [PubMed]

18. Wellbrock, C.; Rana, S.; Paterson, H.; Pickersgill, H.; Brummelkamp, ​​T.; Marais, R. Onkogénny BRAF reguluje proliferáciu melanómu prostredníctvom líniovo špecifického faktora MITF. PLoS ONE 2008, 3, e2734. [CrossRef] [PubMed]

19. Scherle, PA; Jones, EA; Favata, MF; Daulerio, AJ; Convington, MB; Norimberg, SA; Magolda, RL; Trzaskos, JM Inhibícia MAP kinázy zabraňuje produkcii cytokínov a prostaglandínov E2 v lipopolysacharidmi stimulovaných monocytoch. J. Immunol. 1998, 161, 5681-5686. [PubMed]

20. Sharififi-Rad, M.; Varoni, EM; Salehi, B.; Sharififi-Rad, J.; Matthews, K.; Ayatollahi, SA; Kobarfard, F.; Ibrahim, SA; Mnayer, D.; Zakaria, AA; a kol. Rastliny rodu Zingiber ako zdroj bioaktívnych fytochemikálií: od tradície k farmácii. Molekuly 2017, 22, 2145. [CrossRef] [PubMed]

21. Sharma, PK; Singh, V.; Ali, M. Chemické zloženie a antimikrobiálna aktivita čerstvého rizómového esenciálneho oleja Zingiber Offificinale Roscoe. Pharmacogn. J. 2016, 8, 185–190. [CrossRef]

22. Nam, JH; Nam, DY; Lee, DU Valencene z odnoží Cyperus rotundus inhibuje iónové kanály súvisiace so starnutím kože a UV-indukovanú melanogenézu v bunkách melanómu b16f10. J. Nat. Prod. 2016, 79, 1091–1096. [CrossRef] [PubMed]

23. Chao, WW; Su, CC; Peng, HY; Esenciálny olej Chou, ST Melaleuca quinquenervia inhibuje produkciu melanínu indukovanú hormónom stimulujúcim melanocyty a oxidačný stres v bunkách melanómu B16. Fytomedicína 2017, 34, 191–201. [CrossRef] [PubMed]

24. Huang, HC; Chang, SJ; Wu, CY; Ke, HJ; Chang, TM [6]-Shogaol inhibuje -MSH-indukovanú melanogenézu prostredníctvom zrýchlenia ERK a PI3K/Akt sprostredkovanej degradácie MITF. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 842569. [CrossRef] [PubMed]

25. D'Mello, SA; Finlay, GJ; Baguley, BC; Askarian-Amiri, ME Signálne dráhy v melanogenéze. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 1144. [CrossRef] [PubMed]

26. Hartman, ML; Czyz, M. MITF v melanóme: Mechanizmy za jeho prejavom a aktivitou. Bunka. Mol. Life Sci. 2015, 72, 1249–1260. [CrossRef] [PubMed]

27. Verastegui, C.; Bille, K.; Ortonne, JP; Ballotti, R. Regulácia génu transkripčného faktora spojeného s mikroftalmiou génom Waardenburgovho syndrómu typu 4, SOX10. J. Biol. Chem. 2000, 275, 30757–30760. [CrossRef] [PubMed]

28. Saito, H.; Yasumoto, KI; Takeda, K.; Takahashi, K.; Fukuzaki, A.; Orikasa, S.; Shibahara, S. Izoforma transkripčného faktora spojeného s mikroftalmiou špecifickou pre melanocyty aktivuje svoj génový promótor prostredníctvom fyzickej interakcie s lymfoidným zosilňujúcim faktorom 1. J. Biol. Chem. 2002, 277, 28787–28794. [CrossRef] [PubMed]

29. Haque, MA; Jantan, I.; Harikrishnan, H. Zerumbone potláča aktiváciu zápalových mediátorov v LPS-stimulovaných makrofágoch U937 prostredníctvom MyD88-závislých NF-κB/MAPK/PI3K-Akt signálnych dráh. Int. Immunopharmacol. 2018, 55, 312–322. [CrossRef] [PubMed]

30. Hong, TY; Tzeng, TF; Liou, SS; Liu, IM Etanolový extrakt z odnoží zerumbetu Zingiber zmierňuje vaskulárne lézie v diabetickej sietnici. Vasc. Pharmacol. 2016, 76, 18–27. [CrossRef] [PubMed]

31. Lim, S.; Moon, M.; Oh, H.; Kim, HG; Kim, SY; MS Ginger zlepšuje kognitívne funkcie prostredníctvom aktivácie ERK/CREB indukovanej NGF v hipokampe myši. J. Nutr. Biochem. 2014, 25, 1058–1065. [CrossRef] [PubMed]

32. Lee, MH; Kim, SH; Ryu, SR; Lee, P.; Moon, C. Zosilnenie účinkov Zerumbone na aktiváciu THP-1 buniek. Kórejčan J. Clin. Lab. Sci. 2017, 49, 1–7. [CrossRef]

33. Seger, R.; Krebs, EG Signalizačná kaskáda MAPK. FASEB J. 1995, 9, 726-735. [CrossRef] [PubMed]

34. Drira, R.; Sakamoto, K. Isosakurantin, 40 -O-metylovaný flflavonoid, stimuluje melanogenézu v B16BL6 myších melanómových bunkách. Life Sci. 2015, 143, 43–49. [CrossRef] [PubMed]

35. Zhang, S.; Liu, Q.; Liu, Y.; Qiao, H.; Liu, Y. Zerumbone, juhoázijský zázvorový seskviterpén, indukoval apoptózu buniek karcinómu pankreasu prostredníctvom signálnej dráhy p53. Evid. Založený doplnok. Altern. Med. 2012, 2012, 936030. [CrossRef] [PubMed]

36. Deorukhkar, A.; Ahuja, N.; Mercado, AL; Diagaradjane, P.; Raju, Spojené kráľovstvo; Patel, N.; Mohindra, P.; Diep, N.; Guha, S.; Krishnan, S. Zerumbone zvyšuje oxidačný stres spôsobom nezávislým od tiolu ROS, aby sa zvýšilo poškodenie DNA a senzibilizovali bunky kolorektálneho karcinómu na žiarenie. Cancer Med. 2015, 4, 278–292. [CrossRef] [PubMed]

37. Zhang, J.; Wang, X.; Vikash, V.; Áno, Q.; Wu, D.; Liu, Y.; Dong, W. ROS a ROS-sprostredkovaná bunková signalizácia. Oxid Med Cell Longev. 2016, 4350965. [CrossRef] [PubMed]

38. Chen, BY; Lin, DP; Wu, CY; Teng, MC; Sun, CY; Tsai, YT; Su, KC; Wang, SR; Chang, HH Diétna zerumbone zabraňuje myšiemu jadru pred fotokeratitídou vyvolanou UVB prostredníctvom inhibície expresie NF-KB, iNOS a TNF a znížením akumulácie MDA. Mol. Vis. 2011, 17, 854 – 863. [PubMed]

39. Romero-Graillet, C.; Aberdam, E.; Clement, M.; Ortonne, JP; Ballotti, R. Oxid dusnatý produkovaný keratinocytmi ožiarenými ultrafialovým žiarením stimuluje melanogenézu. J. Clin. investovať. 1997, 99, 635-642. [CrossRef] [PubMed]

40. Lassalle, MW; Igarashi, S.; Sasaki, M.; Wakamatsu, K.; Ito, S.; Horikoshi, T. Účinky oxidu dusnatého a histamínu indukujúceho melanogenézu na produkciu eumelanínu a feomelanínu v kultivovaných ľudských melanocytoch. Pigment Cell Res. 2003, 16, 81-84. [CrossRef] [PubMed]

41. Sulaiman, MR; Perimal, EK; Akhtar, MN; Mohamad, AS; Khalid, MH; Tasrip, NA; Mokhtar, F.; Zakaria, ZA; Lajis, NH; Israf, DA Protizápalový účinok zerumbone na modely akútneho a chronického zápalu u myší. Fitoterapia 2010, 81, 855–858. [CrossRef] [PubMed]

42. Kader, G.; Nikkon, F.; Rashid, MA; Yeasmin, T. Antimikrobiálne aktivity extraktu z rizómu Zingiber zerumbet Linn. Ázijský Pac. J. Trop. Biomed. 2011, 1, 409–412. [CrossRef]

43. Habsah, M.; Amran, M.; Mackeen, MM; Lajis, NH; Kikuzaki, H.; Nakatani, N.; Rahman, AA; Ali, AM Skríning extraktov Zingiberaceae na antimikrobiálne a antioxidačné aktivity. J. Ethnopharmacol. 2000, 72, 403-410. [CrossRef]

44. Tewtrakul, S.; Subhadhirasakul, S. Antialergická aktivita niektorých vybraných rastlín z čeľade Zingiberaceae. J. Ethnopharmacol. 2007, 109, 535–538. [CrossRef] [PubMed]

Ďalšie informácie: david.deng@wecistanche.com WhatApp:{0}}