Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Paulina Mertowska 1, Sebastian Mertowski 1 ❿,Julia Wojnicka 2, Izabela Korona-Glowniak ,

Ewelina Grywalska 1 的, Anna BlaZewicz 2 的 a Wojciech Zaluska 4©

1Katedra experimentálnej imunológie Lekárskej univerzity v Lubline, Chodzki 4a,

20-093 Lublin, Poľsko; paulinamertowska@gmail.com (PM); mertowskisebastian@gmail.com (SM);

ewelina.grywalska@umlub.pl (EG)

2Katedra patobiochémie a interdisciplinárnych aplikácií iónovej chromatografie,

Lekárska univerzita v Lubline, ulica Chodzki 1, 20-093 Lublin, Poľsko; j_wojnicka@onet.eu (JW);

anna.blazewicz@umlub.pl (AB)

3Katedra farmaceutickej mikrobiológie, Lekárska univerzita v Lubline, Chodzki 1,

20-093 Lublin, Poľsko

4Katedra nefrológie, Lekárska univerzita v Lubline, ulica Jaczewskiego 8, 20-954 Lublin, Poľsko;

wojciech.zaluska@umlub.pl*

Korešpondencia: iza.glowniak@umlub.pl

Abstrakt:Chronické ochorenie obličiek (CKD)je všeobecne progresívne a ireverzibilné, štrukturálne alebo funkčné poškodenie obličiek na 3 alebo viac mesiacov, ktoré ovplyvňuje viaceré metabolické dráhy. Nedávno sa zistilo, že zloženie, dynamika a stabilita mikroflóry pacienta zohrávajú významnú úlohu počas nástupu alebo progresie ochorenia. Zvýšenie koncentrácie močoviny počas CKD môže viesť k urýchleniu procesu poškodenia obličiek, čo vedie k zmenám v črevnej mikroflóre, čo môže zvýšiť produkciu toxínov pochádzajúcich z čreva a zmeniť črevnú epiteliálnu bariéru. Podrobná analýza vzťahu medzi úlohou črevnej mikroflóry a rozvojom zápalu v rámci symbiotickej a dysbiotickej črevnej mikrobioty ukázala významné zmeny v dysfunkcii obličiek. Niekoľko nedávnych štúdií zistilo, že stravovacie faktory môžu významne ovplyvniť aktiváciu imunitných buniek a ich mediátorov. Okrem toho zmeny v stravovaní môžu výrazne ovplyvniť rovnováhu črevnej mikroflóry. Cieľom tohto prehľadu je prezentovať význam a faktory ovplyvňujúce diferenciáciu ľudskej mikroflóry v progresii ochorení obličiek, akými sú CKD, IgA nefropatia, idiopatická nefropatia a diabetická obličková choroba, s osobitným dôrazom na úlohu imunitného systému. systém. Okrem toho sa skúmali účinky živín, bioaktívnych zlúčenín na imunitný systém pri rozvoji chronického ochorenia obličiek.

Kľúčové slová: črevná mikrobiota; chronické ochorenie obličiek; diéta; výživa

cistanche kulturistikamôcťuľaviť obličkám

1. Úvod

Sociálny rozvoj, ekonomické a sociálno-geografické faktory prispievajú k pozorovaniu zvýšeného počtu ochorení obličiek. V súčasnosti sa okrem nezávislých subjektov ochorenia obličiek, ako je chronické ochorenie obličiek (CKD) a akútne poškodenie obličiek (AKI), zaznamenáva účasť týchto orgánov na komplikáciách iných ochorení. Význam obličiek pre správne fungovanie ľudského organizmu netreba pripomínať l. Obličky zohrávajú kľúčovú úlohu v takých procesoch, ako je odstraňovanie odpadových látok z krvi a udržiavanie správnej koncentrácie elektrolytov a vody v tele. V závislosti od telesnej hmotnosti môže v ľudskom tele cirkulovať 4 až 6 l krvi, čo znamená, že obličkami môže denne pretiecť okolo 1 500 l krvi, ktorá sa čistí takmer miliónom malých filtrov vo forme nefrónov. [2]. Napriek vykonávaniu takýchto dôležitých funkcií sú obličky jedným z najviac zanedbávaných orgánov. Súvisí to nielen s nedostatkom adekvátnych vedomostí a opatrení v oblasti profylaxie, ale aj s tým, že väčšina ochorení obličiek v počiatočných štádiách prebieha asymptomaticky.

V dôsledku toho pacienti prichádzajú k lekárom príliš neskoro a dysfunkcia obličiek je taká veľká, že výrazne ovplyvňuje fungovanie iných orgánov v tele [3]. Literárne údaje odhadujú, že CKD sa vyskytuje u 1 z 10 obyvateľov zemegule, zatiaľ čo v Poľsku môže tento problém postihnúť asi 4 milióny ľudí [4]. Diagnóza ochorenia obličiek je tiež extrémne obmedzená, pretože vo väčšine prípadov neexistujú žiadne citlivé a špecifické molekulárne markery, ktoré by indikovali vývoj konkrétneho ochorenia. Preto sa stále častejšie hľadajú nové metódy a diagnostické nástroje, ktoré sú zamerané na objavovanie nových markerov ochorení, ktoré umožnia nielen presnejšiu a včasnejšiu diagnostiku, ale aj predikciu rizika, zvýšenie prognózy a výber vhodnej personalizovanej liečby [5]. Jedným z faktorov so zvyšujúcim sa diagnostickým potenciálom je analýza zloženia ľudskej mikroflóry. Pochopenie zloženia, dynamiky a stability mikroflóry pacienta v rôznych oblastiach tela a identifikácia zmien, ku ktorým dochádza počas nástupu alebo progresie ochorenia, môže pomôcť pri vývoji personalizovaných terapií založených na mikroflóre. Hoci literatúra prekypuje správami o úlohe ľudskej mikroflóry v progresii chorôb, ako je obezita, cukrovka a rakovina, ich význam pri rozvoji ochorení obličiek je téma, ktorá nebola doteraz preskúmaná [4,6]. .

Cieľom tejto štúdie je prezentovať význam a faktory ovplyvňujúce diferenciáciu ľudskej mikroflóry v progresii ochorení obličiek, akými sú CKD, IgA nefropatia, idiopatická nefropatia a diabetické ochorenie obličiek, s osobitným dôrazom na úlohu imunitný systém. Okrem toho bolo preskúmané hodnotenie účinkov živín, bioaktívnych zlúčenín a konvenčných aj funkčných potravín na imunitný systém pri rozvoji chronického ochorenia obličiek.

2. Význam ľudskej mikrobioty

Definícia ľudskej mikroflóry zahŕňa všetky mikroorganizmy obývajúce ľudské telo, ktoré pozostáva z troch hlavných oblastí života: baktérie, archaea a eukaryoty. Vývoj techník molekulárnej analýzy vrátane genomiky a proteomiky ukázal, že každý človek má svoj vlastný jedinečný vzor mikrobioty, pokiaľ ide o kvantitatívne a kvalitatívne zloženie, čo zohráva dôležitú úlohu pri udržiavaní zdravia a výskyte chorôb [7-9 ]. S vekom sa mení zloženie základnej ľudskej mikroflóry vrátane firmicutes (60 percent z celkovej črevnej mikroflóry), Bacteroides (15 percent z celkovej črevnej mikroflóry), aktinobaktérie a proteobaktérie. Fázy ľudského života a fyziologické zmeny, ktoré sa počas nich vyskytujú, ako aj environmentálne faktory, ako je etnická príslušnosť a geografická poloha, silne korelujú s rozmanitosťou ľudskej črevnej mikroflóry (obrázok 1) [10-14].

V podmienkach homeostázy plní črevný mikrobióm množstvo dôležitých funkcií zameraných na podporu ľudského organizmu, najmä z hľadiska dopĺňania metabolických dysfunkcií tráviaceho systému. Komenzálna črevná mikroflóra pôsobiaca ako symbionty je zodpovedná za také procesy, ako je trávenie komplexných sacharidov, syntéza vitamínov, udržiavanie črevného epitelu, ochrana pred infekciami patogénnymi mikroorganizmami a imunitná regulácia (obrázok 2) [15]. Pri správnom fungovaní organizmu (chápanom ako absencia patogénnych symptómov) tvoria črevné mikroorganizmy spoločenstvá nazývané enterotypy, ktoré majú na črevo úplne iný účinok. Je potrebné poznamenať, že enterotypy, ktoré má daná osoba, nie sú konštantné a podliehajú dynamickým zmenám podmieneným množstvom faktorov, ako je strava, životný štýl alebo environmentálny stres (tabuľka 1) [16-18].

Obrázok 1. Faktory ovplyvňujúce zmeny v diferenciácii mikrobiómu v závislosti od štádií ľudského života (podľa [11]).

Tabuľka 1. Diverzita enterotypov črevných mikroorganizmov v závislosti od typu mikroorganizmov, zdroja energie, kapacity produkcie vitamínov a zložiek potravy (na základe [16–20]).

Všetky kvantitatívne a kvalitatívne zmeny vyskytujúce sa v črevnej mikroflóre sa nazývajú dysbióza a vedú k bunkovým a metabolickým poruchám, ktoré ovplyvňujú vznik alebo progresiu chorobných stavov. Najčastejšou príčinou dysbiózy je rozvoj alergií, astmy, cukrovky, obezity aobličkychoroba (obrázok 2). V prípade poslednej skupiny môžu byť príčinou črevnej dysbiózy iatrogénne faktory alebo urémia, ktoré spôsobujúobličkovédysfunkcia. Zníženie alebo strata filtračnej kapacityobličkyspôsobuje vylučovanie močoviny do gastrointestinálneho traktu, ktorá vplyvom enzýmu ureázy produkovaného niektorými mikroorganizmami podlieha hydrolýze a vytvára veľké množstvo amoniaku. Prítomnosť amoniaku výrazne ovplyvňuje vývoj komenzálnych baktérií žijúcich v ľudských črevách, a tým kvantitatívne a kvalitatívne narušenie mikroflóry. Literárne údaje naznačujú, že na procese črevnej dysbiózy sa podieľajú aj ďalšie faktory, ako je konzumácia liekov (antibiotiká, perorálne podávané železo), zmeny v stravovaní (zníženie množstva skonzumovanej stravy, nedostatok vitamínu K), metabolické zmeny (metabolické acidóza, spomalenie prechodu črevným epitelom) [21-23].

Obrázok 2. Význam symbiózy a dysbiózy v ľudskej črevnej mikrobiote pri udržiavaní homeostázy a patologických zmien (na základe [16-18]).

2. Proces imunitnej modulácie ľudskou črevnou mikrobiotou

Čoraz častejšie vedecké a experimentálne štúdie poukazujú na dôležitú úlohu črevnej mikroflóry nielen pri udržiavaní správnej homeostázy ľudského tela, ale aj pri modulácii imunitného systému. V literatúre je možné zistiť, že črevná mikrobiota je prirovnávaná k samostatnému orgánu v ľudskom tele, ktorého metabolická kapacita presahuje rozsah biochemických reakcií prebiehajúcich v pečeni [24]. O dôležitosti črevnej mikrobioty svedčí aj jej množstvo. Výskum ukazuje, že ľudia, ktorí jedia typickú západnú stravu, majú 1010-1011 cfu/g, čo z hľadiska hmotnosti znamená, že ľudské slepé črevo a hrubé črevo obýva 250 až 750 g baktérií. Berú do úvahy, že bakteriálna biomasa môže tvoriť 40 až 55 percent pevnej hmoty stolice, čo znamená, že priemerný človek vylúči približne 15 g bakteriálnej hmoty denne. Podrobná analýza ukázala, že takmer 50 percent baktérií vylučovaných napriek aeróbnym podmienkam (črevo je anaeróbne a prítomnosť kyslíka negatívne ovplyvňuje prežitie niektorých druhov baktérií) je stále živých [24-26].

2.1. Úloha a význam bakteriálnych metabolitov a zložiek v ľudskom tele

2.1.1. Úloha mastných kyselín s krátkym reťazcom, ktoré sú produktom črevného bakteriálneho metabolizmu v ľudskom tele

V dôsledku anaeróbnych podmienok v distálnom gastrointestinálnom trakte je väčšina biochemických reakcií, ktoré sa tam vyskytujú, založená na fermentačnom procese, ktorý je zodpovedný za hydrolýzu živín v potrave. Tento proces ovplyvňuje najmä polysacharidy, oligosacharidy a disacharidy, ktoré sa štiepia na jednoduché cukry, ktoré sú pre mikroorganizmy ľahko stráviteľné energetické zlúčeniny. Samotný proces fermentácie sacharidových zlúčenín vedie k produkcii mastných kyselín s krátkym reťazcom (SCFA), H2 a CO2, pričom v prípade aminokyselín a bielkovín vznikajú rozvetvené mastné kyseliny [27]. Pokiaľ ide o chemikálie, SCFA zahŕňa organické kyseliny zložené z 1 až 6 atómov uhlíka v alifatickom reťazci, čo znamená, že táto skupina zahŕňa zlúčeniny ako kyselina octová, propiónová, maslová, valérová alebo kaprónová [28,29]. Ďalšie štúdie ukázali, že molárne pomery acetátu, propionátu a butyrátu sú tiež variabilné. V hrubom čreve, toto

pomer je 60:25:15 a mení sa v jednotlivých častiach čreva v závislosti od faktorov, ako je strava, vek a choroba. Dôležitosť SCFA v ľudskom tele môže byť dokázaná skutočnosťou, že 95 percent týchto zlúčenín je absorbovaných bunkami črevného epitelu a iba 5 percent sa vylučuje z tela stolicou [30].

Črevná mikroflóra je pomocou množstva metabolických procesov zodpovedná za produkciu SCFA v ľudskom tele, ktorá sa vyskytuje na troch miestach:

• V epiteliálnych bunkách hrubého čreva, kde je hlavným substrátom butyrát (ktorý je zdrojom energie pre kolonocyty);

• V pečeňových bunkách, kde sa metabolizuje acetát produkovaný v procese glukoneogenézy, ako aj butyrát a propionát; a

• Vo svaloch, kde proces tvorby energie prebieha v dôsledku oxidácie acetátu [31-33].

SCFA tiež zohrávajú veľmi dôležitú úlohu pri ochrane ľudského tela. Týka sa to dvoch aspektov: prvým je inhibícia aktivity históndeacetylázy (HDAC) a druhým je účasť na signalizácii komplexom receptorov voľných mastných kyselín spojených s G proteínmi (GPR) [34,35].

Históndeacetyláza je enzým zodpovedný za odstránenie acetylovej skupiny z eN-acetyllyzínu nachádzajúceho sa v históne. Takýto proces umožňuje lepšie obalenie histónov DNA, čo ovplyvňuje génovú expresiu (transkripčne aktívny je iba hyperacetylovaný chromatín). Údaje z literatúry naznačujú, že inhibícia HDAC pomocou SCFA závisí od mnohých faktorov vrátane typu kyseliny a typu buniek a tkanív, v ktorých sa tento proces vyskytuje [36]. Jedným z najsilnejších inhibítorov HDAC je kyselina maslová, ktorá, aj keď je produkovaná v menšom množstve, zohráva najdôležitejšiu úlohu pri regulácii tohto procesu. Ďalšie dve miesta sú kyselina propiónová a kyselina octová. Existujú dva mechanizmy inhibície aktivity HDAC: priamy (prostredníctvom väzby dvoch molekúl butyrátu na enzýmovú kapsu) a nepriamy (prostredníctvom receptorov GPR41, GPR43 a GPR109) [37,38]. Štúdie ukázali, že inhibícia aktivity HDAC pomocou SCFA prebieha vo všetkých bunkách imunitného systému, vrodených aj získaných.

Druhý ochranný aspekt sa týka prenosu signálu komplexmi receptorov voľných mastných kyselín spojených s G proteínom. Rozlišujeme dva typy komplexov: receptor voľných mastných kyselín 2 spojený s G proteínmi一FFAR2/GPR43, ktorý je zodpovedný za väzbu acetátov, butyrátu, valerátu a kaproátu; a bezreceptorové mastné kyseliny 3 spojené s G proteínmi一FFAR3/GPR41, ktoré majú afinitu k acetátu a propionátu a malú afinitu k butyrátu, valerátu a kaproátu. Prvý typ receptora nájdeme takmer v celom tráviacom trakte (sekrečné bunky v ileu, hrubom čreve, kolonocyty a enterocyty v tenkom a hrubom čreve) a v bunkách imunitného systému (na eozinofiloch, bazofiloch, neutrofiloch, monocytoch, dendritických bunkách a žírne bunky) a nervový systém. Štúdie ukázali, že indukciou sekrécie peptidu YY (PYY) a peptidu podobného glukagónu-1 (GLP-1) môžu SCFA ovplyvniť zmenu hmotnosti a znížiť množstvo potravy spotrebovanej ľuďmi [ 39-41]. Druhý typ receptora je exprimovaný okrem iného v tukovom tkanive a v periférnom nervovom systéme. Aktivácia GPR41 pomocou SCFA zlepšuje glukózovú toleranciu indukciou črevnej glukoneogenézy. Okrem toho bola ich prítomnosť preukázaná v pankrease na Langerhansových bunkách, v slezine a na mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMC), ale ich úloha v týchto orgánoch nebola doteraz opísaná [42-44].

Analýzou účinku SCFA na ľudský imunitný systém sa ukázalo, že sa podieľajú na procese udržiavania rovnováhy protizápalových a prozápalových reakcií. Vďaka tomu sa SCFA stávajú akýmsi komunikačným kanálom medzi prirodzene sa vyskytujúcou komenzálnou črevnou mikrobiotou a samotným imunitným systémom. Početné štúdie ukázali, že SCFA sa priamo podieľajú na diferenciácii T buniek vylučujúcich IL-17, IFN-y a IL{4}} prostredníctvom inhibície HDAC a sú nepriamo závislé od receptorov GPR41 a GPR43. Výsledkom je, že tieto zlúčeniny môžu stimulovať proces diferenciácie T buniek na efektorové a regulačné bunky a môžu sa podieľať na regulácii prozápalových a protizápalových reakcií [45,46].

cistanche amazonkamôcťzlepšiť funkciu obličiek

3.1.2. Úloha a význam indolu

Konzumácia potravín bohatých na tryptofán má významný vplyv na črevné mikroorganizmy. Táto aromatická aminokyselina je štiepená bakteriálnou tryptofanázou (systematizovanou mnohými črevnými baktériami, vrátane E. coli) na indol. Koncentrácia tejto zlúčeniny v ľudskom hrubom čreve nie je úplne známa. Štúdie ukazujú, že kmene E. coli (komenzálne aj patogénne) produkujú v laboratórnych podmienkach asi 500 uM indolu [47]. Okrem toho štúdie uskutočnené Karlinom a kol. a Zuccato a kol. naznačili, že koncentrácia indolu v ľudskej stolici sa môže meniť od 250 do 1000 uM [48,49]. Pokiaľ ide o funkcie indolu v ľudskom tele, ide o zlúčeninu zodpovednú za medzibunkovú signalizáciu, ktorá sa podieľa na procesoch, ako je zvýšenie expresie génov spojení buniek črevného epitelu alebo pro- a protizápalových faktorov v bunkách črevného epitelu. Vďaka tomu je táto zlúčenina zodpovedná za udržiavanie homeostázy hostiteľa a mikrobioty na povrchu sliznice [50,51]. Treba spomenúť, že vyrobený indol sa vstrebáva do krvi z čreva a v pečeni sa metabolizuje na indoxylsulfát; jeho zvyšky sa v prípade správneho fungovania vylučujú močomobličky. To znamená, že produkcia indolu črevnou mikroflórou a jeho príjem hostiteľskými bunkami naznačuje, že v čreve môže existovať gradient koncentrácie indolu. Nadmerná produkcia tejto zlúčeniny baktériami a jej premena na uremický toxín (ktorá môže nastať v dôsledku individuálnej špecifickosti zloženia črevnej mikroflóry alebo v dôsledku dysbiózy) môže viesť k narušeniu správneho fungovaniaobličky[52]. V ľudskom tele bolo zistených viac ako 600 rôznych zlúčenín patriacich do skupiny indolov, z ktorých sa zdá byť mimoriadne dôležitá kyselina indoloctová (IAA). Štúdie ukázali, že táto zlúčenina sa hemodialýzou u pacientov s CKD odstráni len čiastočne a že jej akumulácia v tele pacienta vedie ku glomerulárnej skleróze a intersticiálnej fibróze, čo môže viesť k progresii CKD [53].

3.1.3. Úloha a význam arylového uhľovodíkového receptora

Bolo objavené, že arylový uhľovodíkový receptor (AhR) sprostredkováva toxické reakcie vyvolané halogénovanými aromatickými uhľovodíkmi a polycyklickými aromatickými uhľovodíkmi (napr. 2,3,7,8-tetrachlórdibenzo-p-dioxín (TCDD)) [54 ]. Neaktívna forma týchto receptorov sa nachádza v cytoplazme ako komplex s chaperónmi, ako sú HSP90, P23 a XAP2. Ligandy pre tento typ receptora sú početné zlúčeniny endo- (lipoxín A4, bilirubín a lipopolysacharidy) a exogénneho pôvodu, vrátane zložiek potravy, metabolizmu hostiteľa, črevného mikrobiómu (odvodeného hlavne z metabolizmu tryptofanu) alebo zlúčenín environmentálneho pôvodu. ktoré zodpovedajú indukcii AhR konformačných zmien. Tieto receptory hrajú v ľudskom tele mimoriadne dôležité funkcie vrátane indukcie expresie génov prozápalových faktorov, metabolizmu xenobiotík (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 a COX-2) alebo indukcie selektívnej degradácie proteínov. Údaje z literatúry tiež ukázali, že receptory AhR tiež korelujú s CKD. Ukazuje sa, že mnohé uremické toxíny, ktoré sú produktmi metabolizmu črevnej mikroflóry, boli klasifikované ako antagonisty AhR. Nedávna štúdia zistila, že aktivácia AhR u pacientov s CKD štádiami 3 až 5 silne koreluje s hladinami eGFR a IS a zistilo sa, že expresia cieľových génov AHR v krvi (CYP1A1 a AhRR) je zvýšená u pacientov s CKD v porovnaní so zdravými kontroly [55,56].

3.1.4. Úloha a význam polyamínov

Ďalšou skupinou zlúčenín sú polyamíny, medzi ktoré patrí spermín (podieľa sa na bunkovom metabolizme a rastový faktor pre niektoré črevné baktérie), putrescín (vyplývajúci z rozkladu bielkovín anaeróbnymi baktériami), ako aj polyaminooxidáza a akroleín. Štúdie na zvieracích modeloch ukázali, že tieto zlúčeniny sa podieľajú na rozvoji CKD. Zmeny v metabolizme polyamínov vyplynuli zo zmien v metabolizme črevných mikroorganizmov, čo malo za následok rozvoj črevnej dysbiózy a tým zintenzívnenie progresie CKD. Štúdia u pacientov s diagnózou CKD ukázala pokles spermínu a zvýšenie plazmatického putrescínu, polyaminooxidázy a akroleínu, čo môže naznačovať, že tieto zlúčeniny môžu pôsobiť podobne ako uremické toxíny. Vedecké a klinické štúdie doteraz ukázali, že hladiny kreatinínu v krvi sa účinne používajú ako marker CKD. Kreatinín však nie je toxická zlúčenina a množstvo štúdií o koncentrácii akroleínu (čo je toxín) koreluje sobličkypoškodenie, a to konkrétnejšie so zrýchlením procesuobličkyfibróza. Preto výskumníci predpokladali použitie akroleínu spolu so stanovením hladín kreatinínu ako nového diagnostického markera progresie CKD [57].

3.2. Regulácia imunitnej odpovede črevnou mikrobiotou

V črevnom prostredí plní črevný epitel hlavné nutričné ​​a ochranné funkcie. Je zodpovedný za vstrebávanie živín a ako ochranná bariéra, ktorá často bráni vstupu patogénov a antigénov. Črevný epitel, zložený z jednotlivých vrstiev cylindrických buniek, ktoré sú navzájom tesne spojené, oddeľuje črevný lúmen od lamina propria, čím vytvára určitý druh tesnenia. Konzorciá komenzálnych mikroorganizmov nachádzajúcich sa v gastrointestinálnom trakte sú zodpovedné za vytváranie a/alebo udržiavanie homeostázy v črevnom prostredí prostredníctvom procesu imunomodulácie a vývoja množstva mechanizmov zodpovedných za udržiavanie funkčnej integrity čreva [58]. Takéto mechanizmy zahŕňajú účasť na udržiavaní štruktúry proteínov s tesným spojením (klaudíny, okludíny, junkčné adhézne molekuly (JAM, patriace do podrodiny imunoglobulínov) a tricelulíny), indukciu epitelových proteínov tepelného šoku, zvýšenie expresie mucínových génov sekrécia antimikrobiálnych peptidov a konkurencia s patogénnymi baktériami. To znamená, že črevná mikroflóra sa podieľa na mnohých funkciách v oblasti metabolickej (schopnosť flóry rozkladať nestrávené zvyšky potravy fermentáciou, SCFA), trofickej (konkurenčná inhibícia pre biotop a živiny a prevencia škodlivej kolonizácie a množenia patogénne baktérie) a imunologickú aktivitu [58,59]. Implementácia poslednej skupiny funkcií súvisí s procesom eliminácie škodlivých antigénov molekulárnymi prostriedkami kombináciou TLR receptorov a domén NOD (nukleotidová oligomerizačná doména) so štruktúrami bakteriálnych buniek, ako je lipopolysacharid alebo kyselina teichoová, čo povedie k indukcia signálnej kaskády zodpovednej za sekréciu zápalových mediátorov. Okrem toho mikroorganizmy podporujú prežitie buniek prostredníctvom fosfatidylinozitol 3-kinázy alebo kinázy B prostredníctvom faktora MyD88, ktorý umožňuje vybudovanie ochrannej bariéry proti poškodeniu spôsobenému stresovými faktormi. Ukázalo sa tiež, že signálny proces črevných mikroorganizmov pomocou TLR nachádzajúcich sa v črevnej sliznici je potrebný na udržanie nielen homeostázy celého epitelu, ale aj jeho reparácie [60,61].

Podrobná analýza vzťahu medzi úlohou črevných mikroorganizmov a rozvojom zápalu v rámci symbiotickej a dysbiotickej črevnej mikrobioty ukázala množstvo významných zmien. V podmienkach symbiotickej črevnej mikrobioty môžeme vidieť nárast komenzálnych baktérií a zachovanie integrity črevného epitelu. Prvou obrannou líniou je hlienová vrstva, ktorá sa skladá z dvoch integrálnych častí: vonkajšej (bohatej na antibakteriálne peptidy produkované Panethovými bunkami a imunoglobulín A, syntetizovaný plazmatickými bunkami) a vnútornej (zodpovednej za hydratáciu, regeneračné procesy a ochranu). proti pôsobeniu tráviacich enzýmov epitelových buniek). To udržuje mikroorganizmy ďaleko od črevných epitelových buniek, čo vedie k zvýšenej tolerancii imunitného systému voči komenzálnym mikroorganizmom, ktoré sa tam nachádzajú [62,63]. Keď je poškodená mukózna ochranná vrstva, črevné epiteliálne bunky používajú signálne kaskády pomocou TLR na detekciu mikróbov. V prípade gramnegatívnych baktérií bude signálnou molekulou LPS, ktorý bude vychytávať TLR4, zatiaľ čo u grampozitívnych baktérií bude TLR2 vychytávať teichoové kyseliny. Po ligácii signálnej molekuly do vhodného TLR sa rekrutuje MyD88, ktorý aktivuje NFk. dráhu a vedie k produkcii antimikrobiálnych proteínov a prozápalových cytokínov. Za normálnych podmienok mikrobioty sú črevné epitelové bunky znecitlivené kontinuálnou expozíciou rovnakému LPS odvodenému z komenzálnych baktérií alebo môžu byť oslabené [64,65]. V tomto procese sú zahrnuté tri mechanizmy. Prvý sa týka downregulácie kinázy 1 súvisiacej s IL{10}} receptorom (IRAKI), ktorá pôsobí ako aktivátor NF-Kp kaskády. Druhý zahŕňa indukciu G receptora, aktivovaného proliferátormi peroxizómov PPAR (čo sú transkripčné faktory, ktoré regulujú expresiu génov súvisiacich s metabolizmom sacharidov, tukov a bielkovín, ako aj bunkovou proliferáciou a zápalom), ktoré môžu odvrátiť NF-Kp z jadra. Tretí mechanizmus je založený na inhibícii polyubikvitylácie a degradácie I Kp (inhibítor jadrového faktora kappa p), ktorý inaktivuje NF-k|3. Expozícia LPS alebo kyseline teichoovej indukuje epitelové bunky k sekrécii TGF-p (transformujúci rastový faktor beta), BAFF (faktor aktivujúci B-bunky rodiny TNF) a APRIL (ligand indukujúci proliferáciu), ktoré sú zodpovedné za rozvoj imunitného systému. bunky tolerujúce obývanú mikrobiotu. Tento proces zahŕňa aj dendritické bunky, ktoré podporujú vývoj IL-10 a TGF-|3 vylučujúcich Tregs a stimulujú

Obrázok 3. Zmeny v symbiotickej (A) a dysbiotickej (B) črevnej mikroflóre v kontextezápal(na základe [64–69]).

V prípade dysbiózy črevnej mikroflóry dochádza k zníženiu počtu komenzálnych mikroorganizmov v prospech patogénnych mikroorganizmov, k hromadeniu toxínov (hlavne močoviny a amoniaku), k narušeniu integrity črevného epitelu, čo následne vedie k rozvoj zápalu. Keď sa preruší kontinuita intestinálneho epitelu, baktérie a zložky bakteriálnych buniek sa premiestnia. To vedie k situácii, keď imunitný systém čreva nasmeruje prozápalovú odpoveď na odstránenie patogénnych baktérií. Je to možné prostredníctvom sekrécie IL-1 a IL-6 z črevných epitelových buniek, podporou Th1 a Th2 odpovedí dendritickými bunkami a makrofágmi a produkciou vyšších hladín špecifických IgG pomocou B buniek. Keď sa bakteriálny faktor, ako je LPS, naviaže na receptorový komplex (CD14-MD2-TLR4) v makrofágoch, vedie to k aktivácii signálnej kaskády s aktiváciou značky p38 (mitogénom aktivovaný proteín kinázy), čo vedie k produkcii významného množstva zápalových cytokínov, ako sú INF-p, INF-y, IL-1b, IL-6, TNF-a a IL-12. Prítomnosť toxických zlúčenín nazývaných uremické toxíny je jednou z príčin zápalu ovplyvňujúceho vývojobličkyochorenia [68,69] (obrázok 3B).

4. Vplyv črevnej mikrobioty na vývojObličkyChoroby s osobitným dôrazom na úlohu imunitného systému

Akékoľvek abnormality črevnej mikroflóry, ktoré vedú k jej dysregulácii, môžu viesť k zápalu a tým spôsobiť množstvo chorôb, napr.obličkydysfunkcia. V súčasnosti zmeny pozorované v črevnej mikroflóre ovplyvňujúobličkovédysfunkcie zahŕňajú:

• Znížená diverzita a počet mikroorganizmov s prevahou proteolytických baktérií;

• Fenomén translokácie mikroorganizmov spojený s kolonizáciou oblastí gastrointestinálneho traktu, ktoré boli doteraz oveľa menej osídlené, a zmeny v pomere aeróbnych a anaeróbnych baktérií;

• Črevná epiteliálna bariéra je narušená; a

• Produkcia uremických toxínov [70,71].

V mnohých prípadoch ľudí sobličkyochorení, vrátane extrémnych prípadov zlyhania obličiek, sa urýchľuje syntéza mnohých toxických zlúčenín v ľudskom tele, čo vedie k zvýšeniu koncentrácie uremických toxínov v plazme a k progresii ochorení obličiek. Normálna črevná mikroflóra produkuje zlúčeniny, ktoré sa normálne vylučujú obličkami, ale ktoré možno považovať aj za potenciálne toxické. To je prípad bakteriálnej fermentácie tyrozínových aminokyselín, ktoré sa získavajú zo stravy konzumáciou mäsa a mliečnych výrobkov, na zlúčeninu vo forme p-krezolu. To je aj prípad fermentácie tryptofánu na indol. Po absorpcii v hrubom čreve sa tieto zlúčeniny metabolizujú v pečeni a premieňajú sa na toxické formy p-krezylsulfátu a p-indoxylsulfátu [70-73]. Obe tieto zlúčeniny majú afinitu k albumínu, čo znamená, že môžu existovať v ľudskom tele v dvoch formách: voľná frakcia a frakcia viazaná v sére. Tretím typom vznikajúcich škodlivých zlúčenín sú amíny. Presnejšie, sú to zlúčeniny cholínovej a fosfatidylcholínovej fermentácie črevnými baktériami na trimetylamín, ktoré sa v pečeni premieňajú na trimetylamín N-oxid (TMAO) (tab. 2). Všetky tieto toxíny sa z tela vylučujú najmä obličkami, presnejšie obličkovými tubulmi a nadmerné množstvo týchto toxínov vedie k poškodeniu funkcie obličiek. V dôsledku narušenia kontinuity črevnej bariéry môžu tieto zlúčeniny vstúpiť aj do systémovej cirkulácie a ovplyvniť rozvoj kardiovaskulárnych ochorení, ako aj symptómov centrálneho nervového systému [74-77].

4.1. Chronické ochorenie obličiek

Význam črevnej mikroflóry v progresii chronického ochorenia obličiek si vyžaduje pochopenie mnohých vzájomne súvisiacich aspektov vrátane zloženia, dynamiky, stability a interakcií medzi baktériami a ľudským telom. Rozvoj CKD do značnej miery súvisí s akumuláciou uremických toxínov, ako je indoxylsulfát, p-krezolsulfát a trimetylamín-N-oxid.

Prvým toxínom je p-indoxylsulfát, čo je derivát indolu produkovaný metabolizmom v pečeni. Táto zlúčenina je ligandom pre akrylový uhľovodíkový receptor a pôsobí ako regulátor transkripcie. U pacientov s CKD sa táto zlúčenina nevylučuje močom a hromadí sa v tele. Literárne údaje uvádzajú, že eliminácia tohto toxínu z tela je mimoriadne náročná a pomer jeho redukcie pri pravidelnej hemodialýze je len 31,8 percenta [78]. Vedecké štúdie na zvieracích modeloch tiež ukázali, že p-indoxylsulfát môže poškodiťobličkovétubulárnych buniek a sprostredkúvajú zmeny v expresii génu TGF-p1 a inhibítora tkanivovej metaloproteinázy spojeného s tubulointersticiálnou fibrózou. Štúdie uskutočnené Ichiiho tímom na myších modeloch navyše ukázali účinok tohto uremického toxínu na zmenený prozápalový fenotyp podocytov, ktorý bol sprevádzaný zníženou expresiou génov špecifických pre tieto bunky, ako aj ich zníženou životaschopnosťou [79] . Okrem toho sa tiež ukázalo, že nadmerné množstvo indoxylsulfátu ovplyvňuje aj aktiváciu systému renín-angiotenzín-aldosterón v obličkách myší [79,80].

Ďalším uremickým toxínom, ktorý je produktom rozkladu aminokyselín tyrozínu a fenylalanínu, je p-krezolsulfát produkovaný v pečeni. V prípade plne funkčných obličiek sa táto zlúčenina vylučuje močom, čo závisí od tubulárnej sekrécie špecifickými transportérmi. U pacientov s CKD sú tieto transportéry narušené a toxín sa hromadí v tele [81,82]. Literárne údaje odhadujú, že tento toxín nemožno účinne odstrániť dialýzou a pri pravidelnej hemodialýze je redukčný faktor iba 29,1 percenta [78]. Na zvieracích modeloch sa ukázalo, že táto zlúčenina vedie k zvýšenej expresii mnohých transkripčných faktorov, ako je fibronektín a L-aktín v hladkom svalstve v proximálnych tubulárnych bunkách. Okrem toho experimenty na myšiach s čiastočnou nefrektómiou ukázali, že p-krezolsulfát bol zodpovedný za aktiváciu intrarenálneho systému renín-angiotenzín-aldosterón a viedol tiež k intersticiálnej fibróze a glomeruloskleróze [80]. Výskumné údaje zhromaždené tímom Meijers, ktorý zahŕňal takmer 500 pacientov, ukázali, že existuje korelácia medzi hladinou p-krezolsulfátu a rozvojom CKD. Týka sa to predovšetkým rýchlosti glomerulárnej filtrácie, ktorej hodnoty klesali s nárastom koncentrácie testovaného uremického toxínu. Podobný vzťah sa zistil u pacientov v konečnom štádiuobličkovézlyhanie liečené hemodialýzou, kde súviselo so zvýšeným rizikom úmrtia u pacientov so zvýšenými hladinami p-krezolsulfátu [81]. Výskumný tím vedený Linom ukázal, že existuje negatívna korelácia medzi hladinami p-indoxylsulfátu a p-krezolu v sére.obličkovéfunkcie u pacientov s CKD. Na základe získaných štúdií sa zistilo, že oba tieto uremické toxíny majú množstvo negatívnych účinkov na početné bunkové procesy, ako je stimulácia oxidačného stresu, fibróza a zápalové reakcie. Okrem toho sa zistilo, že vysoké plazmatické hladiny oboch týchto toxínov korelujú s progresiou do konečného štádiaobličkovéochorenia a zvýšená mortalita u pacientov s CKD [83].

TMAO, produkt rozkladu cholínu, fosfatidylcholínu a diétneho L-karnitínu, sa tiež považuje za mimoriadne dôležitý uremický toxín. Štúdie ukázali, že existuje pozitívna korelácia medzi koncentráciou tejto zlúčeniny v krvi a prítomnosťou baktérií z čeľade Clostridiaceae a Peptostreptococcacea [84]. Experimenty na zvieracích modeloch ukázali, že zvýšená koncentrácia tejto zlúčeniny významne korelovala so zvýšením tubulárnej intersticiálnej fibrózy, ukladaním kolagénu a zmenami v stupni fosforylácie Smad3, ktorý je dôležitým regulátorom tohto procesu. Štúdie vykonané tímom Tang ukázali koreláciu medzi koncentráciou TMAO a rozvojom a progresiou CKD aj u ľudí [85]. Ich štúdie ukázali, že zvýšené hladiny tohto uremického toxínu boli spojené s takmer o 70 percent vyšším rizikom úmrtia u pacientov s CKD (aj po úprave o tradičné rizikové faktory a CRP proteín). Vzhľadom na všetky vyššie uvedené zmeny spôsobené TMAO a zvýšenú úmrtnosť pacientov s CKD, ktorí majú nadmerné hladiny tohto uremického toxínu, je mimoriadne dôležité a opodstatnené pokračovať v ďalšom výskume, ktorý môže umožniť podrobné určenie úlohy tohto zlúčeniny v progresii CKD [86]. Okrem toho sa ukázalo, že TMAO sa podieľa na zmenách v bunkovom metabolizme, to znamená, že ovplyvňuje metabolizmus cholesterolu a žlčových kyselín, je zodpovedný za stimuláciu expresie zachytávacích receptorov na makrofágoch a modifikuje sterolový transportér v pečeň a črevá [84-88].

Dôsledkom hromadenia uremických toxínov pri CKD je aj samotný výskyt ochorenia, presnejšie jeho dopad na črevnú mikrobiotu. Pacienti s diagnózou CKD majú horšiu stravu, najmä pokiaľ ide o konzumáciu vlákniny, často užívajú antibiotiká a perorálne suplementujú železo a sú ohrození laktátovou acidózou. Takíto pacienti sa navyše vyznačujú pomalším prechodom buniek hrubého čreva alebo zmenami v črevách spojenými s objemovým preťažením s prekrvením črevných stien, ako aj črevným edémom. Tieto zmeny sa odrážajú v zložení črevnej mikrobioty. Medzi pacientmi s CKD pokles počtu Lactobacillus spp. a Prevotella ssp. baktérie, ktoré patria k normálnej mikroflóre hrubého čreva, a takmer 100-krát viac baktérií z čeľade Enterobacteriaceae a Enterococcaceae, ktorých počet v normálnej mikroflóre je výrazne nižší [5,89]. Pozorovaná dysbióza tráviaceho traktu má dôsledky aj pre samotný ľudský organizmus. Dochádza totiž k uvoľneniu tesných spojení medzi črevnou epiteliálnou bariérou a translokáciou baktérií a zložiek bakteriálneho pôvodu, čo spúšťa imunitnú odpoveď vyvolávajúcu zápal. Proces črevnej dysbiózy môžu ovplyvňovať aj iné mechanizmy súvisiace so zvýšenou sekréciou močoviny z gastrointestinálneho traktu. To znamená, že mikroorganizmy hydrolyzovateľné močovinou produkujú veľké množstvo amoniaku, na ktorý sú citlivé komenzály gastrointestinálnych baktérií. Medzi najčastejšie príčiny rozvoja chronického ochorenia obličiek patrí prítomnosť a progresia primárnej a sekundárnej glomerulopatie, diabetickej nefropatie a hypertenznej nefropatie [90,91].

4.2. Idiopatický nefrotický syndróm

Idiopatický nefrotický syndróm (INS) je jednou z glomerulárnych porúch charakterizovaných edémom, proteinúriou a hypoalbuminémiou. Toto ochorenie spôsobuje glomerulopatiu u detí od jedného do 30 percent prípadov u dospelých a samotné patogény sú stále predmetom výskumu mnohých vedcov. Výskum ukázal, že imunitný systém sa silne podieľa na patomechanizme tvorby INS. Základným mechanizmom je narušenie bariéry glomerulárnej permeability, ktoré je spôsobené stimuláciou buniek prezentujúcich antigén a B lymfocytov v reakcii na vznik alergénov alebo infekcií. V dôsledku takejto stimulácie sa aktivujú aj T lymfocyty prostredníctvom prezentácie antigénu a produkcie cytokínov. Literárne údaje ukazujú početné zmeny v populácii T buniek u pacientov s INS. Medzi najčastejšie pozorované zmeny patrí pokles počtu CD4 plus T pomocných lymfocytov (Th), ktorý je spojený s prítomnosťou cytotoxických CD8 plus T lymfocytov, nerovnováha medzi Th2 a Th1 lymfocytmi a znížená frekvencia a funkcia regulačných T lymfocytov. lymfocyty (Tregs), na rozdiel od zvýšenej aktivity Th17 buniek [92].

Okrem toho má táto jednotka rôzne histopatologické typy vrátane ochorenia s minimálnou zmenou (MCN), membránovej nefropatie (MN), fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy (FSGS) a membránovej proliferatívnej glomerulonefritídy (MPGN) [93]. Vzhľadom na takú širokú škálu ochorení výskumníci skúmali, či črevná dysbióza môže viesť k rozvoju (INS) a aké potenciálne faktory môžu predisponovať k rozvoju alebo progresii tohto ochorenia. Podrobná analýza črevnej mikrobioty na úrovni kvantitatívnej a kvalitatívnej diferenciácie taxónov vykonaná tímom He v roku 2021 [94] ukázala, že existujú rozdiely medzi mikrobiotou zdravých a INS pacientov. U pacientov s INS sa v porovnaní zistilo menej baktérií patriacich do nasledujúcich typov: Acidobacteria, Firmicutes: najmä trieda Negativicutes, trieda Selenomonadales, čeľaď Veillonellaceae, Clostridiaceae a rody: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, Alloprevotella, Megamon Closstridium zdravým jedincom. Nastali aj zmeny v typoch baktérií ako Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp., ktoré boli vyššie u pacientov s INS ako u kontrol. Tieto pozorovania viedli k vytvoreniu jasného špecifického typu bakteriálneho vzoru, ktorý znížil množstvo baktérií schopných produkovať SCFA u pacientov s INS. Okrem toho sa preukázali významné vzťahy medzi vybranými klinickými parametrami a prítomnosťou jednotlivých baktérií. Existovala negatívna korelácia medzi koncentráciou kreatinínu v sére a výskytom Burkholderiales, Barnesiella spp. alebo Alcaligenaceae, ako aj pozitívnu koreláciu medzi proteinúriou a výskytom Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia a Blautia spp. Úzke vzájomné vzťahy medzi klinickými parametrami a množstvom a diverzitou črevnej mikroflóry si však na úplné pochopenie vyžadujú veľa výskumu [95,96].

maca ženšen cistanchemôcťzlepšiť funkciu obličiek

Membránová nefropatia a mezangiálna proliferatívna glomerulonefritída

Membránová nefropatia (MN) je tiež jedným z typov primárnej glomerulonefritídy. Je jednou z najčastejších príčin rozvoja nefrotického syndrómu u dospelých na celom svete. Ochorenie je spôsobené imunologickými poruchami súvisiacimi s tvorbou autoprotilátok proti antigénom PLA2R (receptor fosfolipázy A2) a HSD7A (trombospondín typu 1 doména obsahujúca 7A), ktoré patria do podtriedy imunoglobulínov IgG4. Druhou chorobou je mezangiálna proliferatívna glomerulonefritída (MPGN), ktorá sa môže prejaviť aj ako nefrotický syndróm. Najčastejšími príznakmi sú proteinúria, nízke hladiny bielkovín v krvi, vysoký cholesterol, vysoké triglyceridy a edém. Charakteristickým znakom MPGN je zvýšený počet mezangiálnych buniek v obličkových glomerulách, čo vedie k ich poškodeniu. Vzhľadom na rôznorodosť týchto ochorení a ich klasifikáciu ako histopatologické podtypy INS niektorí výskumníci skúmali, či vývoj týchto chorobných jednotiek môže byť ovplyvnený črevnými mikroorganizmami [97,98]. Štúdie ukázali, že existujú rozdiely medzi kvantitatívnymi a kvalitatívnymi škálami črevnej mikroflóry oboch študovaných chorôb. U pacientov s diagnózou MN sa preukázalo vyššie množstvo baktérií patriacich medzi Proteobacteria a Gammaproteobacteria ako s MPGN. Týkalo sa to aj zmien v rámci radov Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, triedy Coriobacteriia, či rodov Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribakter, ktoré boli dominantné u pacientov s MN. V prípade MPGN dominovali baktérie z radu Rhodobacterales, čeľadí Phyllobacteriaceae a rodov Terrimonas a Mesorhizobium. Prezentované rozdiely v taxónoch môžu byť v budúcnosti použité ako biologické diagnostické markery, ktoré pomôžu rozlíšiť MPGN od MN [94,97].

4.3. IgA nefropatia

IgA nefropatia je jedným z najbežnejších stavov spojených s primárnou glomerulonefritídou. Charakteristickým znakom tohto ochorenia je glomerulonefritída sprevádzaná ukladaním podtriedy IgA1 v týchto štruktúrach. Hlavným IgA receptorom je CD89, ktorý je exprimovaný na povrchu monocytov a hrá dôležitú úlohu v patogenéze ochorenia. Ako ukazujú výsledky štúdií dostupných v literatúre, možno ho považovať za prognostický marker vývoja ochorenia. IgA sú produkované Peyerovými plátmi v lymfoidnom tkanive gastrointestinálnej sliznice. Táto oblasť je zložená z lymfatických uzlín bohatých na veľké množstvo B lymfocytov a medzi nimi (v oblastiach medzi zhlukmi) nájdeme T lymfocyty. Celá štruktúra je pokrytá vrstvou špecializovaných M buniek, ktoré sú zodpovedné za príjem antigénov (napr. bakteriálnych antigénov) z črevného lúmenu, ktoré sú potom prenesené do makrofágov alebo dendritických buniek zapojených do prezentácie antigénov T lymfocytom. . Vzhľadom na túto skutočnosť, pod vplyvom bakteriálnych antigénov patogénneho pôvodu alebo komenzálnych Peyerových plátov schopných produkovať IgA1, je nadbytočné množstvo prvým krokom k rozvoju nefropatie [13,96,99,100]. Niet pochýb o tom, že črevná mikroflóra môže ovplyvniť progresiu tohto ochorenia. Preto mnohí výskumníci zdokumentovali tieto vzťahy. Najpodrobnejšie sa k téme priblížil tím De Angelis, v ktorom sa porovnávala mikrobiota pacientov s IgAN nielen s kontrolnou skupinou, ale aj s pacientmi s progresormi a neprogresormi IgAN. Táto štúdia zahŕňala veľmi komplexný prístup s vývojom metód závislých od kultúry a nezávislých metód, ako aj so zahrnutím metabolomickej analýzy. Vo všetkých študovaných skupinách pacientov bolo identifikovaných osem typov baktérií, z ktorých dominovali zástupcovia Firmicutes, Bacteroidetes a Proteobacteria, ktorí tvoria viac ako 98 percent všetkých 16S rDNA a 16S rRNA. Boli tiež rozdiely medzi analýzou 16S rDNA a 16S rRNA, ktoré indikovali typy metabolicky aktívnych baktérií. V prípade baktérií Firmicutes sa ich metabolická aktivita zvýšila u pacientov s diagnózou IgAN (oba subtypy) v porovnaní s kontrolami. Na druhej strane, inverzný vzťah bol zaznamenaný pre baktérie Bacteroidetes, ktoré boli početnejšie u pacientov z kontrolnej skupiny. Okrem toho sa pozorovalo, že počet úplne aj metabolicky aktívnych proteobaktérií bol nižší u zdravých jedincov ako u pacientov s IgAN, zatiaľ čo opačný vzťah sa zistil u aktinobaktérií, ktoré boli početnejšie u zdravých jedincov ako u jedincov s diagnózou IgAN [96]. .

Ďalšie štúdie ukázali, že u pacientov s diagnózou IgAN je zvýšený počet baktérií z čeľadí, ako sú Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Streptoccaceae, Eubacteriaceae a Lachnospiraceae. Došlo aj k poklesu takých rodov baktérií ako Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus a Bifidobacterium. Hoci posledný typ baktérií sa bežne považuje za mikroorganizmus s potenciálom prospešným pre zdravie, ktorý sa podieľa na množstve imunomodulačných mechanizmov, inhibuje vývoj patogénov alebo produkuje SCFA, treba mať na pamäti, že pri črevnej dysbióze môže zvýšiť svoj invazívny potenciál. . Potvrdilo sa, že ich množstvo je vyššie ako u zdravých ľudí v prípade ulceróznej kolitídy, čo môže naznačovať, že niektoré druhy baktérií sú špecifické pre toto ochorenie a sú potrebné ďalšie štúdie o ich vplyve na udržanie normálnej črevnej homeostázy [13,{ {3}}]. Niektorí vedci, podobne ako MN a MGPN, preukázali významné vzťahy medzi klinickými parametrami a prítomnosťou špecifických mikroorganizmov v priebehu IgAN. Týka sa to korelácie medzi vysokými hladinami albumínu a prevalenciou Prevotella spp. baktérie, čo tiež súvisí so zlepšeným metabolizmom glukózy a citlivosťou na inzulín. Vedci pozorovali negatívnu koreláciu medzi albumínom a baktériami rodov Klebsiella, Citobacter a Fusobacterium. Okrem toho, korelácia medzi výskytom Kleb siella spp. a bola preukázaná aj zvýšená dezintegrácia intestinálnych epitelových buniek na IgAN [97].

4.4. Diabetická nefropatia

Diabetická nefropatia je jednou z najdôležitejších komplikácií diabetu na celom svete a ako ukazujú mnohé vedecké štúdie, na jej vzniku sa môže podieľať abnormálna črevná mikroflóra. Mnohé klinické štúdie zistili zvýšenú hladinu zápalových markerov u pacientov s diabetickou nefropatiou. Samotná príčina zápalu nie je úplne objasnená, ale odhaduje sa, že môže súvisieť s poškodením tkaniva, traumou a náchylnosťou pacientov na infekcie. Potom sa aktivujú imunitné bunky T lymfocytov, makrofágov a dendritických buniek vrodeného aj adaptívneho systému, ako aj ďalšie metabolické signály, ktoré prispievajú k progresii ochorenia. Poruchy v črevnej mikroflóre boli pozorované a zdokumentované pri cukrovke 1. aj 2. typu. Preto len podrobné štúdie, ktoré môžu priniesť dôkazy o lepšom pochopení interakcie medzi črevnou mikrobiotou a cukrovkou, môžu pomôcť pri vývoji účinnej liečby nielen cukrovky samotnej, ale aj jej komplikácií, ako je diabetická nefropatia. Pre oba podtypy diabetu existuje niekoľko vzájomných vzťahov medzi mikroorganizmami a progresiou ochorenia. Týka sa to predovšetkým porúch bariéry črevnej sliznice, čo je spojené so zvýšenou translokáciou baktérií a bakteriálnych zložiek ovplyvňujúcich rozvoj zápalu a inzulínovej rezistencie. Štúdie fekálnych transplantácií uskutočnené vedcami navyše ukázali, že zmeny v črevnej mikroflóre priamo ovplyvňujú priebeh diabetu 1. aj 2. typu [101]. Počet a zloženie črevných mikroorganizmov sa tiež drasticky mení počas rozvoja cukrovky. Dochádza k poklesu počtu baktérií vrátane Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. a Roseburia spp., ktoré sa podieľajú na imunomodulačnom procese, produkcii SCFA a procese podpory integrity črevného epitelu vytváraním tesného spojenia. bielkoviny. Namiesto komenzálnych mikroorganizmov sa môžu použiť baktérie s vysokým patogénnym potenciálom, ako sú Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteoovibacter spp., Prevotella spp. alebo Desulfovibrio spp., množia a zvyšujú priepustnosť bariéry črevnej sliznice produkciou toxínov. V prípade cukrovky I. typu bol tiež pozorovaný rast Leptotrichia googfelowii, ktorá má na svojom povrchu antigén, ktorý stimuluje CD8 plus T bunky k napadnutiu ostrovčekov pankreasu, a to v dôsledku fenoménu molekulárnej mimikry, ktorý umožňuje rozvoj cukrovky. . Okrem toho sa na procese diferenciácie Treg buniek môže podieľať aj časť črevnej mikroflóry (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. alebo baktérie produkujúce butyrát), ktorých počet je znížený u typu 1 resp. 2 diabetes [98,105].

Okrem toho môže byť vývoj a progresia cukrovky ovplyvnený zmenami v endokrinnej funkcii čriev a zložením metabolitov produkovaných črevnou mikrobiotou. Baktérie produkujúce butyrát, ako jeden príklad SCFA (Lactobacillus spp., Bifidocacterium spp.), chránia pred rozvojom cukrovky indukciou apoptózy v makrofágoch pankreatických ostrovčekov. Okrem toho má SCFA funkciu indukovať sekréciu GLP-1 (glukagónu podobný peptid-1), ktorý zlepšuje hladiny glukózy v krvi a znižuje inzulínovú rezistenciu pri cukrovke I. typu a zároveň stimuluje sekréciu inzulínu u typu 2 cukrovka. Medzi črevnou mikrobiotou, intestinálnym metabolizmom, patogenézou diabetu a diabetickou nefropatiou existuje komplexný vzťah [98,105,106].

5. Význam stravy pri progresii CKD

U pacientov s CKD sú veľmi časté poruchy stavby tela, ktoré sú výsledkom nadmerného telesného tuku (vedúceho k obezite) sprevádzaného úbytkom svalov. Oba tieto faktory ovplyvňujú nielen problémy pacientov v každodennom živote, ale výrazne znižujú aj ich prognózu. Je to z veľkej časti spôsobené metabolickými zmenami vyskytujúcimi sa v priebehu ochorenia, tj, ako je uvedené v literatúre, nerovnováhou v metabolickej rovnováhe tkanív závislých od inzulínu. To znamená, že vo svaloch pacientov s CKD dochádza k nárastu katabolických procesov (regulovaných glukagónom, glukokortikosteroidmi, katecholamínmi alebo prozápalovými cytokínmi), sprevádzaných nárastom anabolických procesov v tukovom tkanive. Takéto zmeny sú spôsobené zníženou fyzickou aktivitou pacientov (so zníženou svalovou silou), rozvojom metabolickej acidózy a inzulínovej rezistencie [107-109]. Proces progresie ochorenia je ovplyvnený nutričným stavom organizmu pacienta, teda rovnováhou medzi spotrebou, vstrebávaním a využívaním živín organizmom. Literárne údaje odhadujú, že podvýživa je prítomná približne u 20 percent všetkých pacientov s diagnózou CKD, čo silne koreluje so závažnosťou ochorenia [110,111]. Preto sa v mnohých regiónoch sveta vytvárajú tímy alebo výbory výskumníkov, lekárov a odborníkov na výživu, aby pripravili podrobné odporúčania týkajúce sa stravy používanej počas liečby CKD, napr. National Kidney Foundation (NKF) [112], American Dietetic Association. , Academy of Nutrition and Dietetics (ADA) [113], International Society of Renal Nutrition and Metabolism (ISRNM) [114] a European Dialysis and Transplant Nurses Association/European Renal Care Association (EDTNA/ERCA) [115]. Odporúčania týchto tímov sa týkajú množstva faktorov, od odporúčaní týkajúcich sa energetických hodnôt stravy, cez odporúčania na množstvo skonzumovaných makroživín (bielkoviny, fosfor, draslík či sodík), vitamínov (vitamíny C, B12, D, listová kyseliny), ku konzumácii minerálov. Výber vhodných proporcií stravy veľmi často závisí od hodnoty glomerulárnej filtrácie (eGFR), ako aj od závažnosti komorbidít. Nie všetky krajiny na celom svete však fungujú rovnakým spôsobom a zahŕňajú vytvorenie tímov špecialistov na vypracovanie takýchto smerníc. Okrem toho je potrebné vziať do úvahy, že správy vypracované expertnými tímami z jednotlivých krajín sa navzájom líšia. Súvisí to s rozmanitosťou konzumovaných potravín v danom regióne sveta, ako aj s ich profilom, napr. dominanciou produktov rastlinného pôvodu v strave, ale aj s dostupnosťou špecializovaných potravín pre pacientov a rozsahom financovanie zdravotníckych služieb, ktoré umožňujú úpravu zloženia stravy pacientov s CKD. Mnohé literárne údaje podporené výskumom naznačujú, že diétna regulácia u pacientov s CKD spojená okrem iného so znížením spotreby bielkovín, tukov, sacharidov alebo antioxidantov ovplyvňuje terapeutický úspech. Zmeny živín a makro- a mikroprvkov či minerálov, ktoré obsahujú, však môžu výrazne ovplyvniť zloženie a správne fungovanie mikrobiómov týchto pacientov a môžu nastať sprievodné zmeny v imunomodulačných procesoch. Preto je mimoriadne dôležité zabezpečiť správnu homeostázu výživy pacientov a fungovanie ich mikrobiómov, aby sa zvýšila prognóza a terapeutický úspech [111,116].

6. Ako obnoviť symbiózu črevnej mikrobioty?

Mnohí vedci diskutujú o metódach efektívneho obnovenia symbiózy črevnej mikroflóry u pacientov s renálnou dysfunkciou ako o jednom z protiopatrení v procese progresie ochorenia. Štúdie, ktoré sa doteraz uskutočnili, však poskytujú len obmedzené dôkazy a protichodné informácie týkajúce sa účinnosti opatrení, ktoré výskumníci vykonali. Prvou zrejmou stratégiou je zmena stravovania takýchto pacientov. Pri chronickom ochorení obličiek má táto strava skôr nízky obsah vlákniny, fosforu a draslíka. To sa samozrejme premieta do nedostatku prebiotických zlúčenín vrátane konzumácie správneho množstva mliečnych výrobkov bohatých na baktérie mliečneho kvasenia alebo ovocia a zeleniny bohaté na vlákninu. Niekoľko štúdií dospelo k záveru, že zahrnutie potravín s vysokým obsahom vlákniny do stravy znížilo hladiny uremických toxínov v tele pacientov s ochorením obličiek [117-120]. Ďalším prístupom je zaradenie probiotík, prebiotík a dokonca aj symbiotík do stravy (tabuľka 3). Za probiotiká sa považujú živé mikroorganizmy, ktoré vo vhodne zvolenom množstve priaznivo vplývajú na zdravie človeka, týka sa to najmä baktérií mliečneho kvasenia, ale aj niektorých kmeňov kvasiniek či plesní. Tieto mikroorganizmy sa vyznačujú schopnosťou kolonizovať rôzne prostredia v ľudskom tele, najmä črevá, kde zohrávajú kľúčovú úlohu pri stimulácii prechodu črevných epiteliálnych buniek a zabezpečujú správny vývoj komenzálnych mikroorganizmov. Prebiotiká sú zložky potravín, ktoré selektívne ovplyvňujú vývoj špecifickej skupiny alebo typu mikroorganizmu s probiotickými vlastnosťami v gastrointestinálnom trakte [121-123].

Prebiotiká sa môžu vyskytovať prirodzene v mnohých rastlinách alebo umelo ako potravinové prísady alebo farmaceutické prípravky. Jednou z vlastností prebiotík je skutočnosť, že nie sú trávené enzýmami v ľudskom tele a môžu byť použité iba špecifickými mikroorganizmami vybavenými enzymatickým aparátom na ich rozklad. Poslednou skupinou sú symbiotické, teda kombinácia pro a prebiotík, ktoré spolu vykazujú synergický efekt ovplyvňujúci vývoj normálnej črevnej mikrobioty. Okrem toho sa ukázalo, že sa môžu podieľať na znižovaní koncentrácie nežiaducich toxínov či metabolitov v ľudskom tele a podieľajú sa aj na procesoch prevencie hnilobných reakcií v črevách a vzniku zápchy či hnačky [{{0 }}].

Výskum s využitím probiotík, prebiotík alebo ich kombinácie v symbiotikách na progresiu ochorení obličiek je pomerne inovatívny. Viaceré štúdie uvádzajú, že užívanie probiotík znížilo koncentráciu uremických toxínov, najmä p-krezolsulfátu a p-indoxylsulfátu u pacientov s chronickým ochorením obličiek a u pacientov podstupujúcich hemodialýzu [124]. Výskum uskutočnený tímom Ranganathan [125] a tímom Alatriste [126] ukázal, že použitie probiotík u nedialyzovaných pacientov s CKD znížilo hladinu močoviny v sére. Okrem toho analýza jednotlivých zložiek imunitného systému vykonaná tímom Wang [127] ukázala, že užívanie probiotík po dobu 6 mesiacov umožnilo znížiť TNFa, IL-5 a IL{{9 }} úrovne. V prípade použitia prebiotík mnohé výskumné tímy preukázali pokles hladín p-krezylsulfátu v sére a plazme o takmer 20 percent [128-130] a pokles TMAO v sére u pacientov s diagnózou CKD [131] . Užívanie prebiotík navyše ovplyvňuje imunitný systém znížením hladiny TNFa a IL-6, ako tomu bolo v prípade podávania probiotík [132].

Niekoľko štúdií tiež spomína použitie adsorbčných zlúčenín vrátane AST-120, čo je orálne podávaný uhlíkový adsorbent, ktorý sa podieľa na odstraňovaní uremických toxínov [133,134]. Ukázalo sa, že táto zlúčenina adsorbuje p-indoxylsulfát a umožňuje mu znížiť rýchlosť poklesu funkcie obličiek alebo oddialiť začiatok dialyzačnej liečby. Avšak, napriek pokročilej práci na zvieracích modeloch, použitie tejto zlúčeniny

u ľudí bol schválený len v niekoľkých ázijských krajinách, ako je Japonsko, Kórea a Filipíny [135]. Aj moderná medicína stále viac hľadá nové, mimoriadne inovatívne metódy obnovy črevnej symbiózy. Týka sa to použitia takzvaných in telligent baktérií, ktorých genetická modifikácia umožňuje dodávanie terapeutických látok do tela alebo vychytávanie uremických toxínov [24,136,137]. Používa sa aj transplantačná terapia črevnej mikroflóry, ktorá sa používa na liečbu chronickej hnačky vyvolanej klostridiami, a jej modifikácie na zvieracích modeloch umožňujú dobré výsledky pri obnove rovnováhy črevnej mikroflóry pri iných ochoreniach [138,139].

Okrem diétnych úvah je potrebné venovať značnú pozornosť aj úrovni fyzickej aktivity u pacientov s CKD. Ako už bolo spomenuté vyššie, u tejto skupiny pacientov je výrazne narušený svalový metabolizmus a dochádza k nadmernému hromadeniu tuku v tele, ktoré je zvyčajne spôsobené obmedzením pohybu alebo sedavým spôsobom života. V dôsledku tejto skutočnosti dochádza k rozvoju mnohých komorbidít, ako sú kardiovaskulárne ochorenia, hypertenzia a cukrovka. Nedávne štúdie ukázali, že aktivácia ľudí s CKD im umožňuje udržať si pohodu a zlepšiť funkčnú kapacitu (najmä v kontexte zlepšenia aeróbnej kapacity, funkcie obličiek a zníženia rizika iných komorbidít) [140].

Vzhľadom na narastajúci počet prípadov rozvoja CKD medzi ľuďmi sa začalo aj s výskumom, ktorý zisťoval, či progresiu tohto ochorenia výrazne ovplyvňujú aj iné aspekty ľudského života, vrátane nielen životného štýlu, ale aj závislostí. Jedným z takýchto príkladov je štúdia vplyvu fajčenia na rozvoj CKD. Získané výsledky však nie sú jednoznačné. V štúdiách Yacouba a Habiba sa ukázalo, že fajčenie významne zvyšuje riziko CKD v porovnaní s kontrolnou skupinou, najmä u pacientov s diagnózou hypertenznej nefropatie. Výskum vykonaný tímom Xia na základe metaanalýzy dostupných údajov z literatúry však ukázal, že fajčenie cigariet je nezávislým rizikovým faktorom pre CKD. Je potrebný ďalší komplexný výskum, aby sa zistilo, či odvykanie od fajčenia môže znížiť výskyt CKD vo všeobecnej dospelej populácii [141, 142].

cistanche wirkungprezlepšenie funkcie obličiek

7. Závery

Patogenéza chronických ochorení obličiek zahŕňa nielen dysreguláciu imunity, ale aj genetickú náchylnosť ľudí trpiacich týmto typom ochorenia. Okrem toho sa na procese progresie mnohých ochorení obličiek podieľa množstvo environmentálnych faktorov, ktoré môžu priamo a nepriamo ovplyvňovať črevnú mikroflóru a jej interakcie s ľudským telom. Preto je taký dôležitý výskum spájajúci komplexný prístup k úlohe črevnej mikrobioty v rôznych štádiách výskytu obličkových ochorení. To si však vyžaduje zapojenie genetických, imunologických a dietetických prístupov pri určovaní interakcií v osi čreva a obličiek. Len porovnaním veľkého počtu vhodne vybraných pacientov so špecifickými ochoreniami obličiek, aktívnymi a neaktívnymi mikroorganizmami obývajúcimi črevá a ich účasťou na imunomodulačnom procese bude možné nielen pochopiť prevalenciu a progresiu ochorenia, ale aj vyvinúť efektívne metódy diagnostiky a liečby. Výskum by mal brať do úvahy aj stravovacie faktory, ktoré, ako ukázali mnohé štúdie, majú veľmi významný vplyv na diferenciáciu mikroorganizmov a vznik črevnej dysbiózy. Udržiavanie črevnej mikroflóry v podmienkach symbiózy je pre zdravého človeka výzvou a zároveň nevyhnutným aspektom v boji proti akémukoľvek typu ochorenia a výskyt špecifických druhov, rodov, či početnosti jednotlivých čeľadí baktérií. sa v budúcnosti stanú potenciálnymi diagnostickými biomarkermi a nepochybne aj terapeutickými cieľmi, ktorým moderná medicína v súčasnosti čelí.

Autorské príspevky: Konceptualizácia, PM, SM, JW, EG a IK-G.; písanie – príprava pôvodného návrhu, PM., SM, JW, EG a AB; písanie, recenzia a úprava, IK-G. a WZ Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: Táto práca bola podporená výskumným grantom č. UMO-2016/23/B/NZ6/02844 Poľského národného vedeckého centra (NCN) a výskumným grantom č. DS460 Lekárskej univerzity v Lubline.

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.