Prehľad bežných neurodegeneratívnych porúch: Súčasné terapeutické prístupy a potenciálna úloha nanoterapeutík 3. časť

Niekoľko zdokumentovaných správ potvrdzuje behaviorálne alebo funkčné zlepšenia in vivo po ošetrení nanočasticami.

Podľa vedcov naše vnútorné správanie úzko súvisí s pamäťou. Mnohé štúdie ukázali, že náš fyzický stav môže ovplyvniť naše kognitívne funkcie.

Po prvé, fyzické cvičenie zohráva mimoriadne dôležitú úlohu pri zlepšovaní funkcie mozgu a zlepšovaní pamäte. Cvičenie nám môže pomôcť nielen uvoľniť stres a znížiť úzkosť, ale tiež výrazne zlepšiť náš kardiovaskulárny systém. To môže zvýšiť náš krvný obeh a zásobovanie kyslíkom, čím sa zlepší pracovná výkonnosť mozgu. Cvičenie môže zároveň podporiť spojenie medzi neurónmi a zlepšiť stabilitu a efektivitu spojenia neurónov a tieto faktory tiež výrazne zlepšia naše kognitívne a pamäťové schopnosti.

Okrem toho má strava veľký vplyv aj na našu pamäť. Niektoré potraviny, ako sú čučoriedky, vlašské orechy, treska, kuracie mäso atď., sú bohaté na živiny a mastné kyseliny, ktoré priaznivo pôsobia na zlepšenie funkcie mozgu a antioxidáciu. Vyvážená strava nám môže pomôcť lepšie riadiť hladinu cukru v krvi a umožniť našim mozgovým bunkám získať dostatok paliva a energie. Tieto faktory sú nevyhnutné na zlepšenie našej pamäti a kognitívnej úrovne.

Vo všeobecnosti má náš fyzický stav mimoriadne dôležitý vplyv na naše kognitívne funkcie a pamäť. Preto by sme mali viac cvičiť a venovať pozornosť aspektom, ako je strava a životné návyky, aby sme maximalizovali funkciu mozgu a pamäť. Spoločne môžeme pracovať na zlepšení nášho fyzického a duševného zdravia a vytvoriť lepšiu budúcnosť. Je jasné, že musíme zlepšiť našu pamäť a Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov, ktoré sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, že mozog dostane primeranú výživu a energiu, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

Napríklad Wu et al., 2020 skúmali, že MNC označené nanočasticami oxidu železa boli schopné migrovať z podávaného miesta do choroidplexu a spustiť funkčné zotavenie v mozgu s ischemickou mŕtvicou. Autor navrhol, že MNC by mohli byť prospešnejšie, ak by sa podávali priamo do laterálnych komôr namiesto intravenózneho [119].

5.2. Organické nanočastice

Prirodzene sa vyskytujúce molekuly, ako sú lipidy a iné organické molekuly, možno využiť ako nástroje na dodávanie nanomedicíny vďaka ich vynikajúcej biokompatibilite v porovnaní s anorganickými materiálmi. Okrem toho je lipidový nanonosič účinnejší pri ochrane terapeutickej skupiny pred degradáciou, znižovaním toxicity a zvyšovaním biokompatibility ako podávanie voľného liečiva [116].

Spomedzi rôznych lipidových nosičov boli najrozsiahlejšie skúmané lipozómy na podávanie cielené na mozog. Lipozómy duálne funkcionalizované s mApoE a kyselinou fosfatidovou boli vyvinuté na zvýšenie dodávky cez BBB a cieľové A agregáty s vysokou afinitou [120]. Tento lipozomálny prípravok by mohol in vitro disagregovať A fibrily.

Záporne nabitá kyselina fosfatidová interaguje s kladne nabitými aminokyselinovými zvyškami na A, zatiaľ čo javor interaguje s negatívne nabitými oblasťami toho istého. V nedávnej štúdii naše laboratórium vyvinulo povrchovo modifikované lipozómy na dodávanie ApoE cielené na mozog{{2 }} kódujúca plazmidovú DNA [121].

Použitým cieliacim ligandom bola manóza spolu s CPP (penetračným a glykoproteínovým peptidom vírusu besnoty, RVG) na zlepšenie zacielenia na mozog a bunkovej internalizácie.

Podobne lipozómy modifikované RVG a transferínom vykazovali lepšiu absorpciu v mozgových endotelových bunkách, astrocytoch a neurónoch v porovnaní s obyčajnými lipozómami [94].

V samostatnej štúdii Rodriguez et al. [93], povrchová funkcionalizácia lipozómov s transferínom a CPP bola dostatočná na zlepšenie permeability lipozómov do mozgu u myší po jednorazovom intravenóznom podaní.

Vo všetkých týchto štúdiách sa akumulácii liečiva v mozgu pripisovala povrchová funkcionalizácia. Podobne optimalizované lipozómy zacielené na mozog, funkcionalizované manózou a buď RVG, penetráciou, peptidom odvodeným od besnoty (RDP) alebo peptidom CGNHPHLAKYNGT (CGN) dostatočne dodávali VGF (VGF nervový rastový faktor indukovateľný) naprieč in vitro BBB modelmi a in vivo myšacími modelmi.

V tejto štúdii autori pozorovali 1,5–2.0-násobne (p < 0,05) vyššiu transfekciu u myší liečených funkcionalizovaným lipozómom v porovnaní s neliečenou kontrolnou skupinou myší (obrázok 3). Ďalej, formulované lipozómové nanočastice boli biokompatibilné in vivo aj in vitro [122].

Obrázok 3. In vivo transfekcia vgf v mozgu a iných hlavných orgánoch u myší. Údaje sú uvedené ako priemer ± SD 6 zvierat na skupinu. ~, |, @, #, *, –, + a " vykazujú štatisticky významné rozdiely (p < 0,05) od kontroly, nahej DNA, obyčajných, Pen, MAN, CGN, RVG9R a RDP lipozómov , resp.

Zdroj:Pretlačené z Arora, S.; Singh, J. In vitro a in vivo optimalizácia mozgu na báze lipozomálnych nanočastíc zameraná na génovú terapiu. International Journal of Pharmaceutics 2021, 608, 121095 [122]. S povolením od Elsevier.

Antioxidanty môžu chrániť neuróny pred oxidačným poškodením sprostredkovaným amyloidnými - -plakmi. Kurkumín preukázal sľubný antioxidačný potenciál proti rôznym ND [123].

Viaže sa na depozity A, narúša agregáciu a dezagreguje vopred vytvorenú fibrilu in vitro aj in vivo [124, 125]. Okrem lipozómov sa pevné lipidové nanočastice (SLN) tiež používajú na podávanie terapeutík zacielených na mozog na zvládnutie rôznych ND. SLN naplnené kyselinou rozmarínovou sa podávali intranazálne na zlepšenie behaviorálnych dysfunkcií a oxidačného stresu spojeného s Huntingtonovou chorobou [126].

Nanomicely, najmä polymérne nanomicely, sa ukázali ako potenciálne vehikulum na dodávanie rôznych terapeutických činidiel [127, 128]. V závislosti od ich hydrofilných a hydrofóbnych charakteristík môžu polyméry, ktoré sa samy zostavujú za vzniku miciel, dosahovať primerane nižšie koncentrácie pri zachovaní malého vnútorného priemeru, ktorý je dostatočný na prepravu nákladu [129].

V nedávnej dobe niektoré štúdie preukázali schopnosť funkcionalizovaných nanomiciel chitosanu transfekovať mozgové bunky v účinných koncentráciách [130]. ​​Výhodou nanomiciel chitosanu je, že sú biodegradovateľné, netoxické pri koncentrácii použitia a flexibilné voči povrchovej modifikácii [131].

Vďaka týmto výhodám sú chitosanové nano micely vynikajúcim nosičom na dodávanie liekov, proteínov, génov a dokonca aj protilátok do mozgu. Nedávno Xue a spol. [132], konjugovaný chitosan bezvýznamne inhibovaný agregáciou -syn in vitro, ako aj objavením významných neuroprotektívnych účinkov na modeloch Parkinsonovej choroby.

Chitosan sa môže rovnako použiť v konjugácii s inými polymérmi na zvýšenie dodávky cez BBB. V samostatnej štúdii Jaruszewského et al. [133], nanočastice PLGA potiahnuté chitosanom mali lepšiu absorpciu BBB v porovnaní s nahými nanočasticami PLGA.

Zatiaľ čo pri výrobe nanočastíc sa použili rôzne polymérne formulácie, kyselina poly D, L-(ko-glykolová kyselina mliečna) (PLGA) sa vo veľkej miere používa na cielené a kontrolované dodávanie liečiva na mozog [134].

Tento biologicky odbúrateľný, biokompatibilný polymér s nastaviteľnými rýchlosťami degradácie, vysokou kapacitou liečiva a schopnosťou prechádzať cez BBB, aby sa zameral na mozog, z neho robí ideálny nosný systém na liečbu NND. V jednej štúdii boli nanočastice PLGA potiahnuté TET1 peptidom použité na zapuzdrenie a dodanie hydrofilného liečiva, nattokinázy, do mozgu.

Peptid TET1 preukázal vysokú afinitu k neurónom a podporoval retrográdny transport. Táto formulácia úspešne zlepšila stabilitu proteínu nattokinázy a znížila agregáciu amyloidu, čo sa ukázalo ako životne dôležitá možnosť na liečbu AD [135].

Samostatná štúdia Carradoriho a spol. syntetizovala anti A 1-42 konjugované poly(alkylkyanoakrylátové) nanočastice zamerané na A 1-42. Keď boli transgénne AD myši liečené týmito nanočasticami, došlo k významnému zníženiu hladiny rozpustného peptidu A a jeho oligoméru v mozgu a plazme, čo malo za následok opravený defekt pamäti [136].

V samostatnej štúdii Safari et al. fosfatidylserínové nanolipozómy tiež zlepšili pamäť potkanov indukovaných AD, keď boli zaťažené metformínom. V tejto štúdii sa zistilo, že hladiny IL1-, TNF- a TGF- sú znížené v hipokampálnej oblasti. Neurogenéza bola pozorovaná spolu s významne zníženou nekrózou a neurozápalom [137].

Ako sme už diskutovali, nanočastice sú schopné iniciovať neurogenézu in vivosystémov, ale skúmali sa aj nanočastice na pomoc pri diferenciácii kmeňových buniek na neuróny. Napríklad nanočastice polykaprolaktón-lignín spustili neurogenézu a rast neuritov v bunkách PC12 a hADSC. Vyvinutý nano-scaffold bol biokompatibilný a bezpečný.

Autor tvrdil, že začlenenie 15 % nanočastíc lignínu zlepšilo očakávané výsledky: neurokonštrukciu a regeneráciu [138]. Podobne nanočastice chitosanu s obsahom NGF diferencovali psie mezenchymálne kmeňové bunky na neuronálne bunky [139].

Podobne RA-NP zlepšili diferenciáciu, prežitie a životaschopnosť nervových kmeňových buniek po ischemickom účinku [113].

6. Nanomedicíny v rámci klinického skúšania

Je nanajvýš potrebné vyvinúť nové liečebné stratégie proti neurodegeneratívnym poruchám, ktoré skôr pozastavia neurodegeneráciu než poskytnú symptomatickú úľavu.

Niekoľko štúdií o nanočasticiach ukazuje prísľub efektívneho prístupu k podávaniu liekov, ktorý môže byť lúčom nádeje proti neurodegeneratívnym poruchám. Nedávne vyhľadávanie v prebiehajúcich klinických štúdiách odhalilo menej ako 10 formulácií na báze nanočastíc v rôznych fázach klinických skúšok proti NCH (tabuľka 2 ). Len jedna klinická skúška formulácie na báze lipidových nanočastíc pre amyloidózu sprostredkovanú transtyretínom bola dokončená a schválená na predaj na verejnosti. Zatiaľ čo štúdia založená na géne (CRISPR) / Cas9 je vo fáze I klinického skúšania, lipidové nanočastice sa v tejto štúdii používajú ako platforma na dodávanie liekov.

Využíva sa vzrušujúci prístup dodania APH-1105 prostredníctvom nanočastíc proti miernej až stredne závažnej AD; táto klinická skúška sa začne v roku 2023. Prístup CNM-Au8 sprostredkovaný nanočasticami zlata je však vo fáze 2 klinického skúšania. Na druhej strane, viaceré štúdie o nanokryštáloch zlata CNM-Au{10}}sú vo fáze 1 a fáze 2 klinických štúdií proti ALS.

7. Výzvy, vyhliadky do budúcnosti a závery

Neurónová smrť je primárnou charakteristikou ND, tj AD a Parkinsonovej choroby. Preto je neurogenéza najpredvídanejšou stratégiou liečby týchto porúch. Dodávanie lieku do mozgu je však stále výzvou v dôsledku viacerých kľúčových faktorov vrátane BBB, lipofility, molekulovej hmotnosti lieku atď.

Tieto faktory obmedzujú terapeutickú účinnosť liekov a spôsobujú, že liečba NCH je náročnejšia. V posledných rokoch sa teda skúmala neurogenéza cielená dodávka liečiva do mozgu nanočasticami a poskytuje sľubnú platformu na zlepšenie liečebných stratégií.

Napriek týmto potenciálnym výhodám má dodávanie liekov sprostredkované nanonosičmi niektoré náročné aspekty vrátane bezpečnosti, výroby a predpisov.

Toxicita nanočastíc závisí predovšetkým od veľkosti, povrchového náboja, rozpúšťania iónov a tvaru. Tieto vlastnosti by sa mali zvážiť pri vývoji systémov na dodávanie liečiv na báze nanočastíc podľa oficiálnych usmernení o nanotoxicite [140].

Okrem toho by sa malo kriticky preskúmať schválenie týchto nanonosičov, vrátane účinkov na zdravie a životné prostredie [141]. Veľké množstvo literatúry navrhuje niekoľko úprav na minimalizáciu toxicity spojenej s veľkosťou a nábojom, ako je modifikácia povrchu biodegradovateľnými alebo biomolekulami vlastného pôvodu [142, 143].

Pokiaľ ide o výrobu nanonosičov, mali by zachovať jednotnosť jednotlivých šarží, pokiaľ ide o ich veľkosť a obsah. Na výrobu nanočastíc je zdokumentovaných viacero metód vrátane vysokotlakovej homogenizácie, mikroemulzie, extrúzie atď. Okrem toho farmakokinetické vlastnosti nanoterapeutík výrazne ovplyvňujú ich účinnosť a toxicitu.

Preto je kľúčové skúmať farmakokinetické parametre nanoterapeutík na relevantnom zvieracom modeli. V tomto ohľade môžu byť farmakokinetické a pokročilejšie fyziologicky založené farmakokinetické modely použité ako potenciálny nástroj na predpovedanie povahy nanoterapeutík in vivo [144]. Okrem toho by sa mali kriticky zvážiť regulačné požiadavky na klinickú akceptáciu nanoterapeutík [145].

Nanomedicína je lúčom nádeje pre NCH a môže byť účinným nástrojom na prekonanie bariér súčasných a tradičných liečebných prístupov [146]. Zdôraznili sme správy založené na nanočasticiach proti rôznym ND, ktoré môžu otvoriť vyhliadky na nanomedicínu.

Je pochopiteľné, že vývoj liečebnej liečby nie je okamžitým procesom, ale predbežný výskum v tejto oblasti môže viesť k odrazovému mostíku, ktorý môže pomôcť eradikovať NCH. Na preukázanie účinnosti proti NCH je však potrebné získať viac údajov in vitro a in vivo. .

Okrem toho sú na posúdenie účinnosti nanočastíc potrebné dôkladné výskumy in vitro a in vivo a stanovenie ich korelácie. To by pomohlo výskumnému bratstvu rozšíriť alebo identifikovať účinné nanočastice pre diagnostické alebo terapeutické aplikácie.

Autorské príspevky: Všetci autori (RNLL, BC, RT, AG, BL a JS) prispeli k vypracovaniu a úprave rukopisu. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: Táto práca bola podporená grantmi Národného inštitútu zdravia RO1 AG051574 a RF1 AG068034. BL tiež oceňuje podporu v rámci ocenenia NIGMS COBRE 1P20 GM109024 a pilotného grantu uskutočniteľnosti DaCCoTA CTR U54GM128729.

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o informovanom súhlase: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov: Neuplatňuje sa.

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. Merelli, A.; Czornyj, L.; Lazarowski, A. Erytropoetín: Neuroprotektívne činidlo pri cerebrálnej hypoxii, neurodegenerácii a andepilepsii. Curr. Pharm. Des. 2013, 19, 6791–6801. [CrossRef]

2. Choonara, YE; Pillay, V.; Du Toit, LC; Modi, G.; Naidoo, D.; Ndesendo, VM; Sibambo, SR Trendy v molekulárnej patogenéze a klinickej terapii bežných neurodegeneratívnych porúch. Int. J. Mol. Sci. 2009, 10, 2510–2557. [CrossRef]

3. Rapp, T.; Chauvin, P.; Costa, N.; Molinier, L. Zdravotno-ekonomické úvahy pri neurodegeneratívnych poruchách. Zobrazovanie Neurodegener. Porucha. 2015, 42. [CrossRef]

4. Harilal, S.; Jose, J.; Parambi, DGT; Kumar, R.; Mathew, GE; Uddin, MS; Kim, H.; Mathew, B. Pokroky v nanoterapeutikách pre Alzheimerovu chorobu: Súčasné perspektívy. J. Pharm. Pharmacol. 2019, 71, 1370–1383. [CrossRef]

5. Záves, NS; Kathuria, H.; Pandey, MM Inžinierstvo štrukturálnych a funkčných vlastností nanoterapeutík a nanodiagnostiky pre intranazálne cielenie mozgu pri Alzheimerovej chorobe. Appl. Mater. Dnes 2022, 26, 101303. [CrossRef]

6. Montazersaheb, S.; Ahmadian, E.; Maleki Dizaj, S.; Jahanbani, Y.; Davaran, S.; Huseynová, I.; Ždanov, R.; Keskin, C.; Khalilov, R.; Eftekhari, A. Vznikajúce nanoterapeutické stratégie pri Alzheimerovej chorobe. In Frontiers in Clinical Drug Research-Demencia;Bentham Science Publishers Pte. Ltd.: Singapur, 2021; Zväzok 2, s. 173.

7. Základy mozgu: Život a smrť neurónu; Office of Communications and Public Liaison, National Institute of Neurological Disorders and Stroke: Bethesda, MD, USA, 2002.

8. Van den Heuvel, poslanec; Sporns, O. Sieťové uzly v ľudskom mozgu. Trends Cogn. Sci. 2013, 17, 683–696. [CrossRef] [PubMed]

9. Kempermann, G. Neurogenesis dospelých: kmeňové bunky a vývoj neurónov v mozgu dospelých; Oxford University Press: New York, NY, USA, 2006.

10. Pino, A.; Fumagalli, G.; Bifari, F.; Decimo, I. Nové neuróny v mozgu dospelých: Distribúcia, molekulárne mechanizmy a terapie. Biochem. Pharmacol. 2017, 141, 4–22. [CrossRef] [PubMed]

11. Ganat, YM; Silbereis, J.; Cave, C.; Ngu, H.; Anderson, GM; Ohkubo, Y.; Ment, LR; Vaccarino, FM Skoré postnatálne astrogliálne bunky produkujú viaclínové prekurzory a nervové kmeňové bunky in vivo. J. Neurosci. 2006, 26, 8609 – 8621. [CrossRef] [PubMed]

12. Przedborski, S.; Vila, M.; Jackson-Lewis, V. Séria Úvod: Neurodegenerácia: Čo je to a kde sme? J. Clin. Investig.2003, 111, 3–10. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com