Prístup a manažment hypertenzie po transplantácii obličky

Ekamol Tantisattamo^{1,2,3 *}, Mikloš Z. Molnár ^4,5,6, Bing T. Ho⁷, Uttam G. Reddy^1,2a kol

Hypertenziaje jednou z najčastejších kardiovaskulárnych komorbidít po úspešnomobličkytransplantácia. Bežne sa vyskytuje u pacientov s inými metabolickými ochoreniami, ako je diabetes mellitus, hyperlipidémia a obezita. Patogenéza posttransplantačnej hypertenzie je komplexná a je výsledkom súhry imunologických a neimunologických faktorov. Potransplantačnú hypertenziu možno rozdeliť na bezprostredné, skoré a neskoré potransplantačné obdobie. Táto klasifikácia môže pomôcť lekárom určiť etiológiu a poskytnúť vhodný manažment pre týchto zložitých pacientov. Objemové preťaženie z intravenózneho podania uid je bežné v období bezprostredne po transplantácii a bežne prispieva k hypertenzii pozorovanej skoro po transplantácii. Imunosupresívne lieky a obličky darcu sú spojené s posttransplantáciouhypertenziavyskytujúce sa kedykoľvek po transplantácii. Transplantačná stenóza renálnej artérie (TRAS) a obštrukčné spánkové apnoe (OSA) sú známe, ale bežné a liečiteľné príčiny rezistentnej hypertenzie po transplantácii. Počas neskorého potransplantačného obdobia chronickéobličkovédysfunkcia aloštepu sa stáva ďalšou príčinou hypertenzie. Keďže sa títo pacienti vyvíjajú podstatnejšiechronickýobličkychorobačo ovplyvňuje ich aloštepy, fibroblastový rastový faktor 23 (FGF23) sa zvyšuje a je spojený so zvýšenou kardiovaskulárnou mortalitou a mortalitou zo všetkých príčin u príjemcov transplantátu obličky. Presný vzťah medzi zvýšeným FGF23 a posttransplantačnou hypertenziou zostáva nedostatočne pochopený. Ciele a manažment krvného tlaku (BP) zahŕňajú nefarmakologickú aj farmakologickú liečbu a mali by byť individualizované. Až do silných dôkazov vobličkytransplantáciapočet obyvateľov, BP<130 0="" mmhg="" is="" a="" reasonable="" target.="" similar="" to="" complete="" renal="" denervation="" in="" non-transplant="" patients,="" bilateral="" native="" nephrectomy="" is="" another="" treatment="" option="" for="" resistant="" post-transplant="" hypertension.="" native="" renal="" denervation="" offers="" promising="" outcomes="" for="" controlling="" resistant="" hypertension="" with="" no="" significant="" procedure-related="" complications.="" this="" review="" addresses="" the="" epidemiology,="" pathogenesis,="" and="" specific="" etiologies="" of="" post-transplant="" hypertension="" including="" tras,="" calcineurin="" inhibitor="" effects,="" osa,="" and="" failed="" native="" kidney.="" the="" cardiovascular="" and="" survival="" outcomes="" related="" to="" post-transplant="" hypertension="" and="" the="" utility="" of="" 24-h="" blood="" pressure="" monitoring="" will="" be="" briefly="" discussed.="" antihypertensive="" medications="" and="" their="" mechanism="" of="" action="" relevant="" to="" kidney="" transplantation="" will="" be="" highlighted.="" a="" summary="" of="" guidelines="" from="" different="" professional="" societies="" for="" bp="" targets="" and="" antihypertensive="" medications="" as="" well="" as="" non-pharmacological="" interventions,="" including="" bilateral="" native="" nephrectomy="" and="" native="" renal="" denervation,="" will="" be="">

Kľúčové slová:antihypertenzíva, bilaterálna natívna nefrektómia, cielené hodnoty krvného tlaku, kardiovaskulárne ochorenia,obličkytransplantácia, príspevok-obličkytransplantáciahypertenzia, natívna renálna sympatická denervácia, 24-h monitorovanie krvného tlaku

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa zabraňuje ochoreniu obličiek, kliknite sem a získajte vzorku

ÚVOD

Okrem kontraindikácií,obličkytransplantáciaje liečbou voľby pre pokročilýchchronickýobličkychoroba(CKD) a konečné štádium renálneho ochorenia (ESRD) (1). Po úspešnej transplantácii obličky s funkciou obličkového aloštepu sa výrazne zlepšili prínosy prežitia a kvalita života. Od zavedenia kalcineurínových inhibítorov (CNI) v 80. rokoch minulého storočia sa krátkodobé prežívanie obličkových aloimplantátov výrazne zlepšilo, avšak na dlhodobé prežívanie obličkových aloimplantátov nebol významný vplyv (2, 3). K dlhodobým výsledkom prežitia obličiek a pacientov prispieva niekoľko imunologických a neimunologických príčin. Podobne ako u netransplantovaných pacientov, kardiovaskulárne ochorenia (CVD) zostávajú hlavnou príčinou morbidity a mortality u príjemcov transplantovanej obličky (4). Hypertenzia (HTN) je v tejto populácii bežným nálezom a jedným z najčastejších rizikových faktorov KVO (5). Tento článok sa bude zaoberať patogenézou potransplantačnej HTN, vrátane stenózy renálnej artérie po transplantácii (TRAS) a rôznych možností manažmentu založených na etiológii hypertenzie v rôznych klinických scenároch príjemcov transplantátu. Bude sa tiež diskutovať o určovaní, kedy sú vhodné nefarmakologické intervencie, vrátane transplantácie renálnej artérie angioplastiky a/alebo stentovania, bilaterálnej natívnej nefrektómie a natívnej renálnej denervácie (RDN).

EPIDEMIOLÓGIA POSTTRANSPLANTÁČNEJ HYPERTENZIE

V závislosti od definície a použitých metód merania krvného tlaku (BP) bola prevalencia HTN po transplantácii široko hlásená a vo všeobecnosti sa časom zvýšila. Tento vyšší výskyt posttransplantačnej hypertenzie môže súvisieť so zavedením cyklosporínu (CsA) (6–8). Štúdia v Španielsku sledovala pacientov transplantovaných v troch rôznych rokoch (1990 vs. 1994 vs. 1998) a zaznamenala progresívny nárast incidencie potransplantačnej HTN s nasledujúcimi rokmi počas všetkých týchto troch období. Počet antihypertenzív potrebných pri novších transplantáciách sa tiež zvýšil v porovnaní s pacientmi, ktorí boli transplantovaní skôr (9). Celková prevalencia potransplantačnej HTN sa pohybovala od 24 do 90 percent (5, 8–19).

DEFINÍCIA POSTTRANSPLANTÁČNEJ HYPERTENZIE

HTN po transplantácii obličky možno definovať ako trvalo zvýšený TK alebo normotenziu s použitím antihypertenzív po úspešnej transplantácii obličky. Hlavnou otázkou však zostáva, aká je normálna hladina BP? Rôzne štúdie definovali potransplantačnú HTN s rôznymi hraničnými hladinami pre systolický a diastolický krvný tlak (SBP a DBP) a rôznymi požiadavkami na použitie antihypertenzív. Tabuľka 1 sumarizuje podrobnosti týchto štúdií (8, 9, 16–18).

Okrem definujúcich normálnych hladín BP môže prítomnosť alebo neprítomnosť HTN počas obdobia pred transplantáciou obličky ďalej kategorizovať príjemcov obličkového transplantátu do štyroch skupín: perzistentná HTN, obnovená HTN, perzistentná normotenzia a potransplantačná HTN. Pretrvávajúca HTN sa vyskytuje u pacientov s HTN v období pred aj po transplantácii, zatiaľ čo pacienti s obnovenou HTN majú HTN iba počas obdobia pred transplantáciou, ale nie v období po transplantácii. Pretrvávajúci normotenzní pacienti nemajú pred transplantáciou žiadnu anamnézu HTN a zostávajú normotenzní po transplantácii. Posttransplantačná HTN si vyžaduje rozvoj de novo HTN po transplantácii obličky (obrázok 1). Malek-Hosseini a kol. (17) uviedli incidenciu perzistujúcej HTN, obnovenej HTN, perzistujúcej normotenzie a potransplantačnej HTN 40, 28, 13 a 19 percent. V tomto prehľade sa HTN po transplantácii obličky vzťahuje na pretrvávajúcu a posttransplantačnú (de novo) HTN, pokiaľ nie je uvedené inak.

Po transplantácii obličky sa stále vyskytujú izolované formy HTN systolické aj diastolické. Smernice Európskej spoločnosti pre hypertenziu a Európskej kardiologickej spoločnosti definovali izolovanú systolickú HTN vo všeobecnej populácii ako SBP väčší alebo rovný 140 a DBP<90 mmhg="" (20).="" this="" is="" the="" most="" common="" phenotype="" of="" htn="" in="" elderly="" patients="" (21).="" the="" linear="" increase="" in="" systolic="" and="" diastolic="" bp="" occurs="" with="" age="" until="" the="" fifth="" or="" the="" sixth="" decades="" of="" life="" when="" sbp="" continues="" increasing,="" but="" dbp="" tends="" to="" decrease="" (22).="" pathogenesis="" of="" isolated="" systolic="" htn="" involves="" both="" intrinsic="" alterations="" resulting="" from="" the="" normal="" aging="" process="" accompanied="" by="" the="" development="" of="" modifiable="" risk="" factors="" leading="" to="" increased="" arterial="" stiffness="">

Alternatívne je diastolický HTN definovaný ako DBP väčší alebo rovný 90 mmHg s SBP<140 mmhg,="" and="" is="" more="" common="" in="" younger,="" sedentary="" individuals="" with="" a="" higher="" body="" mass="" index="" (bmi)="">

A recent large randomized controlled clinical trial of blood pressure management in non-diabetic patients (SPRINT) demonstrated cardiovascular (CV) benefits of tighter BP control (25) leading to new BP guidelines and re-defined HTN for the general population as systolic blood pressure (SBP) >130 or DBP >80 mmHg (26, 27). Hoci došlo k zmene v definícii HTN v netransplantovanej populácii, definícia HTN u príjemcov transplantovanej obličky zostáva kontroverzná a tvrdé výsledky súvisiace s hladinami BP sú stále obmedzené. Nedávne usmernenia American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) z roku 2017 odporúčajú cieľový TK<130 0="" mmhg="" (26,="" 27).="" until="" there="" figure="" 1="" |="" post-kidney="" transplant="" hypertension="" stratified="" by="" presence="" and="" absence="" of="" pre-transplant="" hypertension.="" htn,="" hypertension;="" ktx,="" a="" kidney="" transplant.="" is="" stronger="" evidence="" of="" an="" association="" between="" bp="" level="" and="" outcomes="" in="" kidney="" transplant="" recipients,="" a="" bp="" ≥130/80="" mmhg="" may="" be="" a="" reasonable="" definition="" for="" htn="" in="" this="">

PATOGENÉZA POSTTRANSPLANTÁCIEHYPERTENZIA

Zmena v prevalencii potransplantačnej HTN v rôznych potransplantačných obdobiach môže v priebehu času odrážať rozdiely v patogenéze potransplantačnej HTN (obrázok 2). Identifikácia, kedy sa po transplantácii HTN prvýkrát vyskytla, môže zúžiť diferenciálnu diagnózu etiológie potransplantačnej HTN a viesť k prispôsobenej terapii.

Bezprostredné potransplantačné obdobie

Počas tohto obdobia je HTN po transplantácii vo všeobecnosti výsledkom vonkajších faktorov, ako je transplantačná chirurgia, IV uid a vysoké dávky steroidov.

Peritransplantačná hypervolémia IV podaná počas chirurgického zákroku a bezprostredne po operácii môže viesť k hypervolémii, najmä u pacientov s oneskorenou funkciou štepu (DGF). Jednocentrová prierezová štúdia ukázala, že prevalencia hypervolémie meraná multifrekvenčnou bioimpedančnou analýzou pre extracelulárnu tekutinu u stabilných príjemcov transplantátu obličky bola 30 percent a až 5 percent malo závažnú hypervolémiu. Táto štúdia ukázala, že hypervolémia bola významne spojená so zvýšeným systolickým, diastolickým a stredným arteriálnym tlakom (28). Hoci do tejto štúdie bolo zaradených 123 príjemcov transplantovanej obličky s mediánom trvania zaradenia 5 rokov po transplantácii, hypervolémia sa najčastejšie vyskytla v období bezprostredne po transplantácii a prírastok hmotnosti nad odhadovanú suchú hmotnosť pred transplantáciou bol spojený s HTN.

Na odhad stavu objemu je možné použiť niekoľko indikátorov. Patria sem konvenčné merania, ako je BP, srdcová frekvencia, výdaj moču, centrálny venózny tlak a tlak v pľúcnici, ako aj nekonvenčné merania, ako je intraoperačná transezofageálna echokardiografia a neinvazívna technológia dynamického srdcového výdaja, napr. doba prechodu vĺn, elektrická bioimpedancia/bioreaktancia hrudníka a technológie opätovného dýchania oxidu uhličitého (29, 30). Hoci mnohé z nekonvenčných meraní sú užitočné na hodnotenie objemu, nie sú ľahko dostupné počas peritransplantačného obdobia a konvenčné merania zostávajú štandardom v klinickej praxi.

Steroidy s vysokými dávkami

Vysoké dávky steroidov sú bežne používané imunosupresívne lieky počas peritransplantačného obdobia. Výskyt steroidmi indukovanej HTN počas obdobia bezprostredne po transplantácii nie je známy. Mechanizmus steroidmi indukovanej HTN je nejasný, ale môže byť výsledkom zmien vnútornej presorickej odozvy vedúcich k arteriálnej vaskulárnej rezistencii (31). Keďže dávka steroidov vyššia ako 20 mg prednizónu denne je prahom pre HTN (32), vysoké dávky IV steroidov môžu prispieť k HTN počas obdobia bezprostredne po transplantácii.

Rebound hypertenzia

Pacienti s ESRD majú bežne nekontrolovanú HTN a vyžadujú niekoľko liekov na kontrolu ich BP. Počas obdobia bezprostredne po transplantácii je bežnou praxou držať niektoré, ak nie všetky, predtransplantačné lieky na BP v snahe vyhnúť sa skorej hypotenzii. Toto náhle prerušenie antihypertenznej liečby však môže viesť k rebound hypertenzii, zvýšenému TK nad úroveň pred liečbou, ako dôsledok hyperaktivity sympatiku. Beta-adrenergné agonisty, klonidín (perorálne aj transdermálne formy) (33) a beta-blokátory sú bežne spojené s týmto javom, najmä ak sú náhle vysadené. Geyskes a kol. preukázali, že takmer u všetkých pacientov, ktorí užívali klonidín 900 mcg denne dlhšie ako 1 mesiac, sa po prerušení liečby vyvinula hypertenzia. Sympatická hyperaktivita bez sprostredkovania renín-angiotenzínovým systémom hrá hlavnú úlohu v mechanizme rebound HTN z klonidínu (34).

Podobne ako klonidín, rebound HTN z beta-blokátorov spôsobuje zvýšený TK a srdcovú frekvenciu. Tiež vedie k srdcovým príhodám vrátane angíny pectoris, infarktu myokardu alebo náhlej srdcovej smrti u pacientov so základným ochorením koronárnych artérií (CAD) (35–39). Zvýšená aktivita sympatiku spojená s upregulovanými adrenergnými receptormi u jedincov užívajúcich beta-blokátory sa považuje za mechanizmus rebound HTN beta-blokátorov (36, 38, 40). Vzhľadom na kardiálne riziko pri perioperačnom vysadení betablokátorov (41, 42), usmernenia ACC/AHA z roku 2014 poskytujú odporúčanie triedy I s dôkazom úrovne B pre pokračovanie betablokátorov počas perioperačného obdobia u pacientov, ktorí chronicky použiť ich (43).

Nevhodná liečba bolesti

Akútna bolesť je spojená so zvýšeným krvným tlakom prostredníctvom aktivácie sympatického nervového systému, čo vedie k zvýšeniu periférnej vaskulárnej rezistencie, srdcovej frekvencie a zdvihového objemu. Okrem toho stimulácia neuroendokrinného systému prostredníctvom osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky vedie k HTN vyvolanej bolesťou (44). Nedostatočné peri-

operačná kontrola bolesti je jednou z najčastejších príčin HTN bezprostredne po transplantácii. Opioidné analgetikum sa bežne používa na liečbu bolesti v období bezprostredne po transplantácii. Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) môžu poskytnúť účinnú úľavu od bolesti, ale je potrebné sa im vyhnúť v období po transplantácii kvôli ich negatívnym účinkom na obličky, vrátane zníženej renálnej plazmy najmä u hospitalizovaných pacientov bez stanovenia funkcie aloštepu obličiek alebo pacientov s DGF.

Skoré potransplantačné obdobie

Po transplantácii obličky nebolo obdobie, ktoré by sa klasicky označovalo za skoré potransplantačné obdobie. Zistili sme však, že systolická HTN (140 mmHg) sa vyskytla v priemere 26–50 týždňov po transplantácii obličky (45), zatiaľ čo základná funkcia renálneho aloštepu a stabilná dávka udržiavacích imunosupresívnych liekov sa vo všeobecnosti dosahujú približne 3–6 mesiacov po -transplantácia. Preto skoré potransplantačné obdobie pre tento prehľad označujeme ako čas medzi 24 a 52 týždňami po transplantácii. Počas tejto doby sa na HTN podieľa viacero faktorov.

Nabrať váhu

Medzi 6- a 12-mesiacmi po transplantácii bežne dochádza k prírastku hmotnosti (46, 47). Priemerný prírastok hmotnosti a zvýšenie BMI za 1 rok po transplantácii sú 6.{8}},7 kg a 2.1 3,8 kg/m2 (47). Obezita (BMI 30 kg/m2) po transplantácii obličky je signifikantne spojená s potransplantačnou HTN (48). Pozitívny príjem tekutiny z intra- a pooperačnej intravenóznej tekutiny je bežnou príčinou prírastku hmotnosti počas skorého potransplantačného obdobia (49). Množstvo sodíka v IV uid môže prispieť k HTN. Avšak po obnovení funkcie obličkového aloštepu môže vylučovanie moču močom mobilizovať sodík a vodu. To môže čiastočne pomôcť kontrolovať BP.

Inhibítory kalcineurínu

Prevalencia HTN u príjemcov transplantovanej obličky je medzi 70 a 90 percentami (50,51), čo je viac ako prevalencia počas éry pred CNI 40 až 50 percent (52,53). Existujú dva hlavné mechanizmy CNI-indukovanej potransplantačnej HTN, ktoré sú výsledkom interferujúceho vaskulárneho tonusu a manipulácie s renálnym transportom sodíka.

Zmenený cievny tonus

Zvýšená vazokonstrikcia aj zhoršená vazodilatácia prispievajú k potransplantačnej HTN indukovanej CNI; hoci sa predpokladá, že posledný uvedený mechanizmus je hlavným mechanizmom (54).

Renálna vazokonstrikcia.

Renálna vazokonstrikcia je sprostredkovaná skôr endotelínom, vazokonstriktorom, než angiotenzínom II, keďže kaptopril nezabraňuje CsA-indukovanej renálnej vazokonstrikcii (55). Vazokonstrikčný účinok na renálnu alebo systémovú vaskulatúru však zostáva nejasný (56). Existujú nekonzistentné správy o účinku angiotenzínu II na krvné cievy. CsA spôsobuje lokálny účinok na bunky hladkého svalstva zvýšením počtu receptorov angiotenzínu II typu 1, čo vedie k vazokonstrikcii (57).

Renálna vazodilatácia. Zhoršená vazodilatácia je výsledkom CNI-indukovanej redukcie oxidu dusnatého, vazodilatátora. CNI inhibuje indukovateľnú syntázu oxidu dusnatého v bunkách hladkého svalstva ciev (58).

Zvýšená manipulácia s transportom sodíka obličkami Aktivácia sympatického nervového systému. CSA spôsobuje excitáciu sympatiku a následnú retenciu sodíka (59). Existuje spojenie medzi HTN indukovanou CNI a fosfoproteínovým synapsínom nachádzajúcim sa na mikrovezikulách v renálnych senzorických nervových zakončeniach (60).

S dráhou-No-K(Lys)-STE20/SPS1-prolín/alanín-bohatá kináza – kotransportér chloridu sodného (WNK-SPAK-NCC). CNI indukuje HTN citlivú na soľ prostredníctvom aktivácie dráhy WNK-SPAK-NCC podobne ako zriedkavá genetická forma HTN, nazývaná familiárna hyperkalemická hypertenzia (FHHt, tiež nazývaná Gordonov syndróm alebo pseudohypoaldosteronizmus typu 2) (61). FHHt je výsledkom mutácie straty funkcie WNK kináz, ktoré aktivujú NCC (62) a prejavuje sa ako hyperkalemická hypertenzia s metabolickou acidózou bez aniónovej medzery a hyperkalciúriou (61). Za normálnych okolností kalcineurín, fosfatáza, inhibuje niektoré kinázy, vrátane kináz WNK3, WNK4 a SPAK v distálnom stočenom tubule (DCT), ktoré interagujú pri fosforylácii a aktivácii NCC (54, 63). CNI inhibuje kalcineurín a vedie k fosforylácii a aktivácii WNK a SPAK kináz a NCC. Preto je zvýšená reabsorpcia sodíka a chloridu v DCT a dochádza k HTN citlivej na soľ. Nízka frakčná exkrécia chloridu podporuje zvýšenú aktivitu NCC (64) a znížená hladina aldosterónu v plazme je v súlade s objemovou expanziou (54). Z mechanického hľadiska by mali byť tiazidové diuretiká účinné pre HTN indukovanú CNI (54,65).

Steroidy

Keďže steroidy môžu spôsobiť HTN, možno zvážiť režimy udržiavacej imunosupresívnej medikácie s vyhýbaním sa steroidom alebo ich vysadením (SAW). Eekt SAW na posttransplantačnú HTN však priniesol zodpovedajúce údaje. Curtis a kol. (10) ukázali, že prevalencia HTN sa znížila u pacientov užívajúcich steroidnú liečbu každý druhý deň. Systematický prehľad a metaanalýza odhalili, že vyhýbanie sa steroidom alebo ich vysadenie výrazne znižuje KV výsledky vrátane HTN, ale zvyšuje riziko akútneho odmietnutia (66). Je bežné, že steroidy sú znovu zavedené po diagnóze akútnej rejekcie u príjemcov, ktorí boli pôvodne liečení režimom SAW. Randomizovaná kontrolná štúdia však nepreukázala žiadny rozdiel v zmene krvného tlaku medzi alternatívnym dňom a denným prednizónom (67). Protokoly SAW by sa mali zvážiť u vybraných pacientov, najmä u tých, ktorí by mali väčšie riziko KV výsledkov, ale mali by imunologicky nižšie riziko odmietnutia.

Hypertenzná darcovská oblička

Príjem soli môže viesť k zadržiavaniu vody a HTN, najmä u jedincov citlivých na soľ (68). Okrem toho niekoľko štúdií na zvieratách preukázalo renálnu úlohu pri rozvoji HTN (69–73). Transplantácia obličiek od idiopatických hypertenzných potkaních darcov geneticky normotenzným príjemcom viedla k posttransplantačnej HTN v dôsledku zníženého vylučovania solí obličkami. Na druhej strane transplantácia od geneticky normotenzných darcov potkanov na hypertenzné potkany s predtransplantačnou bilaterálnou natívnou nefrektómiou viedla po transplantácii k normotenzii (74).

Štúdia u príjemcov transplantovanej obličky, ktorí podstúpili natívnu nefrektómiu pred transplantáciou obličky od normotenzných darcov, zistila, že všetci príjemcovia boli po transplantácii normotenzní bez potreby antihypertenzívnej liečby (75). Ďalšia štúdia u príjemcov transplantovanej obličky z normotenzných rodín zistila čisté zvýšenie potreby antihypertenzív po transplantácii obličky, keď obličky pochádzali od darcov s hypertenznými rodinami, v porovnaní s tými, ktorí dostali obličky od darcov z normotenzných rodín. U príjemcov s familiárnou HTN však transplantácia obličky z akéhokoľvek typu obličky neovplyvnila prevalenciu potransplantačnej HTN (76). Okrem toho medzi príjemcami transplantovanej obličky bez rodinnej anamnézy HTN si pacienti, ktorí dostávali obličky od darcov s rodinnou anamnézou HTN, vyžadovali 10-krát vyššiu potrebu antihypertenzívnej medikácie v porovnaní s tými, ktorí dostávali obličky od darcov bez rodinnej anamnézy HTN (77). To všetko naznačuje úlohu obličiek a genetického ochorenia obličiek pri rozvoji HTN.

Transplantácia stenózy renálnej artérie (TRAS)

Cievne komplikácie sú jednou z hlavných príčin horších výsledkov transplantácie. TRAS je dobre známa a bežná vaskulárna komplikácia, ktorá vedie k horšej funkcii renálneho aloštepu a KV komplikáciám vrátane potransplantačnej HTN. Je dôležité to včas rozpoznať, pretože liečba spôsobuje zvrátenie týchto negatívnych výsledkov. Približne 1–5 percent potransplantačných HTN je sekundárnych k TRAS (78, 79). Avšak kvôli rozdielnym deniciám použitým v štúdiách sa výskyt TRAS zvýšil z 1 na 23 percent (80). Wong a kol. (81) uviedli, že prevalencia TRAS sa zvýšila z 2,4 na 12,4 percenta po zavedení farebnej dopplerovskej ultrasonografie (CDU) v roku 1985, čo pravdepodobne súvisí so zlepšenou detekciou pomocou neinvazívneho testovania. TRAS sa môže vyskytnúť kedykoľvek po transplantácii obličky, ale vo všeobecnosti sa diagnostikuje medzi 3 a 24 mesiacmi po transplantácii (82–84). Na rozdiel od stenózy renálnej artérie (RAS) u pacientov bez transplantácie je patogenéza TRAS komplexná a zahŕňa neimunologické a imunologické faktory (81,85). Medzi neimunologické faktory patrí vaskulárne poškodenie v čase chirurgickej anastomózy medzi darcovskou renálnou artériou a recipientnou artériou, ako aj prítomnosť natívnych cievnych ochorení v artériách darcu aj recipienta (86). Keďže najčastejším vaskulárnym cieľom pre anastomózu renálnej artérie darcu je recipientná iliakálna artéria, nie brušná aorta, spojenie medzi týmito menšími artériami môže byť predisponované k zúženiu a následnému rozvoju TRAS fyziológie (87). Fibromuskulárna dysplázia nie je častou príčinou RAS u pacientov po transplantácii. Imunologické faktory vedúce k vaskulárnej endoteliálnej dysfunkcii môžu spôsobiť TRAS. Boli hlásené ďalšie rizikové faktory súvisiace s transplantáciou vrátane infekcie cytomegalovírusom (CMV) (88). Podobne ako u pacientov bez transplantácie môže aterosklerotické ochorenie spôsobiť TRAS, ale patogenéza aterosklerotického TRAS môže byť odlišná. Je nepravdepodobné, že by sa aterosklerotický TRAS vyskytol v skorom období po transplantácii, pokiaľ neexistujú už existujúce aterosklerotické ochorenia darcu a/alebo príjemcu (89). Okrem tradičných rizikových faktorov aterosklerotického ochorenia môžu byť v aterosklerotickom TRAS v hre aj niektoré imunologické faktory. Napríklad stenóza diuse môže naznačovať imunitne sprostredkované poškodenie cievneho endotelu (90). Okrem toho podobné histologické nálezy medzi vaskulárnou rejekciou a stenotickými transplantovanými renálnymi artériami (82, 91), ako aj asociácia medzi postanastomotickým TRAS a de novo špecifickými darcovskými protilátkami triedy II (92) zvyšujú možnosť imunologického príspevku k aterosklerotickému TRAS.

Symptómy a príznaky TRAS nie sú špecifické; bežnými klinickými záchytnými bodmi, ktoré by mali viesť k vyšetreniu TRAS, sú nevysvetliteľné zhoršenie funkcie renálneho aloštepu alebo nekontrolovaná HTN (79). Keďže renálna hypoperfúzia spôsobuje zvýšený renín, angiotenzín a aldosterón, retencia solí môže viesť k periférnemu edému, kongestívnemu zlyhaniu srdca a popeľovému pľúcnemu edému. Paradoxnú normotenziu alebo hypotenziu možno pozorovať najmä pri použití vysokých dávok diuretík a/alebo inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACEI) alebo blokátorov receptorov angiotenzínu II (ARB) (93). Bruity v mieste transplantovaných obličkových aloštepov sú bežné, ale nešpecifické. Bruits môžu súvisieť s inými príčinami, ako je arteriovenózna stula (AVF) v obličke po biopsii (94).

Na diagnostiku TRAS možno použiť niekoľko zobrazovacích štúdií. CDU je často používaná počiatočná zobrazovacia štúdia, pretože je neinvazívna, široko dostupná a relatívne lacná. Kvalita obrazu a interpretácia však závisí od techniky a skúseností ultrasonografa. Špičková systolická rýchlosť (PSV) hlavnej renálnej artérie a poststenotický intrarenálny arteriálny odporový index (RI) sa používa na určenie a klasifikáciu závažnosti TRAS (79). Keďže však diagnostická hodnota CDU závisí od operátora, na overenie diagnózy sa môžu použiť iné zobrazovacie metódy. Na ďalšie vymedzenie alebo potvrdenie diagnózy by sa mala použiť počítačová tomografia renálnej artérie (CT) alebo angiografia magnetickou rezonanciou (MRA). Bolo by však potrebné zvážiť riziko nefropatie vyvolanej kontrastom (CIN) a nefrogénnej systémovej fibrózy, ktoré môže obmedziť použitie týchto zobrazovacích štúdií. Angiografia renálnej artérie zostáva zlatým štandardom diagnostického testu pre TRAS, je však invazívna a môže viesť k CIN. Angiografia oxidu uhličitého (CO2) môže zmierniť určité riziko CIN, ale vo väčšine prípadov sú stále potrebné malé množstvá IV kontrastu, aby sa dosiahli dostatočne podrobné snímky.

Tri terapeutické možnosti TRAS sú samotná farmakologická liečba alebo farmakologická liečba popri angioplastike renálnej artérie so stentovaním alebo chirurgickou revaskularizáciou (90).

Pre farmakologickú terapiu je patofyziológia TRAS podobná ako pri bilaterálnej RAS v populácii bez transplantácie. Zníženie renálnej krvi v dôsledku transplantovaného obličkového aloštepu spôsobuje zvýšenú aktiváciu RAAS, čo vedie k zadržiavaniu solí a vody a následnej HTN. ACEI alebo ARB plus diuretiká sú pravdepodobným účinným režimom na kontrolu TK. Táto farmakologická liečba je však obmedzená znížením funkcie obličiek v dôsledku zníženia systémového TK, čo vedie k zníženej renálnej perfúzii a intraglomerulárnemu tlaku pod hranicu autoregulácie. To zvyšuje eferentnú arteriolárnu rezistenciu sprostredkovanú angiotenzínom II. Blokovaním účinku angiotenzínu II sa otupuje autoregulácia a znižuje sa GFR (95). Deplécia objemu z diuretík môže v týchto prípadoch tiež prispieť k zvýšeniu sérového kreatinínu. Z tohto dôvodu nie je bežné používať RAAS a/alebo diuretiká počas skorého potransplantačného obdobia. Akonáhle je však stanovená základná funkcia renálneho aloštepu a neexistujú žiadne kontraindikácie pre RAAS a/alebo diuretiká, ako je stúpajúci sérový kreatinín, hyperkaliémia alebo deplécia objemu, môže sa na kontrolu krvného tlaku použiť medikamentózna liečba (79). Statíny a kyselina acetylsalicylová môžu byť tiež súčasťou farmakologickej liečby, hoci neexistuje jasný dôkaz o ich použití konkrétne v TRAS (79).

Pacienti so zhoršením sérového kreatinínu a/alebo nekontrolovanou HTN, ktoré možno pripísať TRAS, by mali podstúpiť angioplastiku renálnej artérie so stentovaním. Neexistuje žiadna randomizovaná kontrolovaná klinická štúdia (RCT), ktorá by porovnávala účinnosť angioplastického stentovania vs. chirurgická revaskularizácia vs. samotná farmakologická liečba v populácii po transplantácii obličky. Údaje od pacientov bez transplantácie zo 4 RCT (96–99) nepreukázali prínos angioplastiky na kontrolu TK a 4 RCT (97, 99–101) nepreukázali lepšie renálne výsledky. Niekoľko pozorovacích štúdií však demonštruje vysoko úspešné technické aj klinické výsledky (88–100 a 65–94 percent) s rôznymi komplikáciami súvisiacimi s postupom (0–25,5 percenta) u príjemcov transplantovanej obličky (102–105). Dlhodobý renálny aloimplantát a prežívanie pacientov až do 21 rokov sledovania nie sú rozdielne medzi pacientmi s TRAS, ktorí podstupujú perkutánnu angioplastiku alebo umiestnenie stentu, a pacientmi bez TRAS (105). Jedna štúdia ukázala, že miera okamžitej aj dlhodobej úspešnosti bola nižšia pri angioplastike v porovnaní s chirurgickou revaskularizáciou; prvý bol však stále preferovaným postupom, keď je TRAS nedávny, lineárny a distálny. Zatiaľ čo chirurgická revaskularizácia sa vykonáva predovšetkým u jedincov s kinkingom a proximálnym TRAS (106). Existuje niekoľko chirurgických techník vrátane resekcie a revízie anastomózy, bypassu safény stenotického segmentu, lokalizovanej endarterektómie a excízie/reimplantácie renálnej artérie (90, 107). Vo všeobecnosti je chirurgická revaskularizácia vyhradená pre prípady neúspešnej angioplastiky. Dlhodobá funkcia aloštepu obličiek a prežívanie s priemerným sledovaním 9.{29}}.1 rok preukázali účinnosť a bezpečnosť chirurgickej revaskularizácie (108).

Neskoré potransplantačné obdobie

Okrem vyššie diskutovaných faktorov, ktoré prispievajú k HTN v skorom potransplantačnom období, môžu niektoré faktory prispievať k HTN v neskorom potransplantačnom období.

Chronická renálna aloštepová dysfunkcia

Kauzálny vzťah medzi chronickou dysfunkciou renálneho aloštepu a HTN nebol dokázaný, ale nadväzuje na logické vyšetrenie patofyziológie. Poškodenie aloštepu obličiek – akútne aj chronické – je spojené s HTN. Bežné príčiny poškodenia renálneho aloštepu zahŕňajú akútne odmietnutie aloštepu – ako akútne sprostredkované protilátkou – a akútne bunkové odmietnutie. Chronické poškodenie renálneho aloštepu je výsledkom pretrvávajúceho odmietnutia sprostredkovaného protilátkou, intersticiálnej fibrózy/tubulárnej atrofie, trombotickej mikroangiopatie a rekurentného glomerulárneho ochorenia v obličkovom aloštepe (19). Štúdia na zvieratách na potkanoch ukázala, že samotná HTN viedla k chronickej aloštepovej nefropatii (CAN). Táto štúdia využívala potkany s deoxykortikosterónacetátom a soľou indukovanou hypertenziou a porovnávala ich s normotenznými potkanmi. Hypertenzné potkany mali vyššiu proteinúriu, rastové faktory buniek hladkého svalstva, rastový faktor odvodený od krvných doštičiek (PDGF), expresiu jadrového antigénu proliferujúcich buniek v tubulárnych bunkách, ukladanie extracelulárnej matrice a prítomnosť hlavného histokompatibilného komplexu triedy I a II (MHC). To naznačuje, že HTN a imunologické faktory ovplyvňujú expresiu rastových faktorov v obličkových aloštepoch a môžu byť príčinou chronickej dysfunkcie obličkového aloštepu (109).

Fibroblastový rastový faktor (FGF) 23

Po transplantácii obličky hladiny FGF23 klesajú. Rýchlosť, akou sa hladiny FGF23 po transplantácii normalizujú, závisí od kratšieho obdobia dialýzy pred transplantáciou obličky a od času do normalizácie funkcie aloštepu obličiek vrátane minerálneho metabolizmu (110, 111). FGF 23 je známy nezávislý rizikový faktor straty renálneho aloštepu, kardiovaskulárnej mortality a mortality zo všetkých príčin u príjemcov transplantátu obličky (112, 113). Vzťah hladín FGF 23 v období pred a po transplantácii obličky k úrovni BP alebo rozvoju HTN po transplantácii obličky nie je známy. Avšak vzhľadom na to, že vyššia hladina FGF23 je spojená so zvýšeným SBP a DBP, ako aj s incidentom HTN u 1 758 nehypertenzných mladých dospelých bez CKD alebo CVD (114), táto asociácia môže platiť pre populáciu transplantátov. Napriek tomu sú potrebné ďalšie štúdie.

Obštrukčné spánkové apnoe

Prevalencia obštrukčného spánkového apnoe (OSA) u príjemcov transplantovanej obličky sa líši podľa závažnosti OSA. Prevalencia miernej, stredne ťažkej a ťažkej OSA u príjemcov transplantovanej obličky, ktorí sa zúčastnili na hodnotení porúch spánku u pacientov po transplantácii obličky (SLEPT), ktorí mali priemernú eGFR 52 19 ml/min/1,73 m2, bola 18, 11, a 14 percent. V tejto štúdii si pacienti po transplantácii obličky s OSA vyžadovali významne vyšší počet antihypertenzív a mali tendenciu mať vyšší SBP v porovnaní s pacientmi bez OSA (115).

Podobne ako u netransplantovanej populácie sú rizikovými faktormi OSA u príjemcov transplantovanej obličky mužské pohlavie, obezita, užívanie hypnotík, prítomnosť ťažkej komorbidity (napr. srdcové ochorenie, cerebrovaskulárne ochorenie, periférne vaskulárne ochorenie, diabetes mellitus) a funkcia obličiek (116). Existuje vzťah medzi HTN, CKD a OSA a majú spoločné rizikové faktory a patofyziológiu, vrátane zvýšenej aktivity sympatiku, endoteliálnej dysfunkcie, zvýšených zápalových markerov, hyperaldosteronizmu a chronického objemového preťaženia. Okrem toho sú tieto tri stavy spojené s KV rizikami, morbiditou a mortalitou (117). Ak je niektorá z týchto troch chorôb nekontrolovaná alebo progreduje, ostatné dve choroby majú tendenciu sa zhoršovať alebo byť ťažšie zvládnuteľné. Preto je nevyhnutnou súčasťou vhodné riadenie OSA

antihypertenzívna liečba u príjemcov transplantovanej obličky, u ktorých sa neskôr rozvinie dysfunkcia renálneho aloštepu, najmä s rezistentnou HTN. Okrem toho by príjemcovia transplantovanej obličky, ktorí majú rizikové faktory pre OSA, mali podstúpiť včasný skríning (115, 118) a mali by byť primerane liečení.

Stručne povedané, patogenéza potransplantačnej HTN môže byť kategorizovaná podľa časového obdobia, počas ktorého sa hypertenzia po transplantácii obličky rozvinie. Ďalším prístupom k diferenciácii etiológií potransplantačnej HTN je rozdelenie príčin na imunologické a neimunologické faktory. Imunologické faktory, ako bolo diskutované, zahŕňajú najmä dysfunkciu renálneho aloštepu a imunosupresívne lieky; kým neimunologické faktory zahŕňajú darcu, príjemcu a faktory súvisiace s chirurgickým zákrokom (obrázok 3).

VÝSLEDKY HYPERTENZIE PO

TRANSPLANTÁCIA OBLIČKY

Predtransplantačný BP je spojený s renálnym aloštepom a výsledkami prežitia pacienta po transplantácii obličky. Veľmi nízky predtransplantačný SBP (<110 mmhg)="" and="" dbp=""><50 mmhg)="" are="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" renal="" allograft="" loss.="" specifically="" during="" dialysis="" lower="" pre-="" and="" post-dialysis="" dbp="" are="" associated="" with="" better="" patient="" survival="" post-transplantation="">

During the post-transplant period, elevated BP is associated with poorer renal allograft and patient outcomes. However, as discussed above, various forms of renal allograft injury are also associated with post-transplant HTN. Several studies have demonstrated an association between post-transplant HTN and renal allograft failure (120–122). Opelz et al. (120) conducted a retrospective study of 29,751 kidney transplant recipients followed for over 7 years. Increased post-transplant SBP and DBP were associated with progressively decreased renal allograft function and death-censored chronic graft failure. Another study from the same cohort database examined the association between changes in BP levels at 1- and 3-years post-transplantation and long-term graft outcomes up to 10 years following transplantation. They found that patients with an SBP >140 mmHg at 1 year who were controlled to an SBP 140 mmHg at 3 years post-transplantation had improved renal allograft outcomes and reduced CV death compared to those with persistent SBP of >140 mmHg 1 aj 3 roky po transplantácii (123).

Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o výsledkoch KV a úmrtnosti súvisiacich s izolovanou diastolickou HTN u príjemcov transplantovanej obličky a je potrebných viac štúdií na určenie vhodných cieľov riadenia pre izolovanú diastolickú HTN v tejto populácii.

Kardiovaskulárne výsledky - súvisiace s potransplantáciouHypertenzia

HTN je jedným z najdôležitejších rizikových faktorov srdcového zlyhania, najmä srdcového zlyhania so zachovanou ejekčnou frakciou (HFpEF) (124). Príjemcovia transplantátu obličky s hypertrofiou ľavej komory (LVH) alebo HFpEF majú zvýšenú morbiditu a mortalitu a sú vystavení vysokému riziku srdcových príhod. Tlakové aj objemové preťaženie prispelo k LVH, ktorá sa ďalej zhoršuje vekom, genetickými faktormi, vaskulárnym hemodialýznym prístupom, ročníkom dialýzy, cukrovkou a krvným tlakom (125).

Renálna insuficiencia sa podieľa na patogenéze HFpEF (126) a spôsobuje HTN citlivú na soľ (126, 127). Dôležité je, že začarovaný kruh kardio-renálnej dysfunkcie môže byť výsledkom preťaženia soľou a objemom (126). Preto kontrola TK, funkcia renálneho aloštepu a funkcia srdca spolu úzko súvisia. Nekontrolovaná HTN po transplantácii obličky vedie k štrukturálnemu poškodeniu obličkového aloštepu aj srdca, čo nakoniec vedie k zníženiu renálnych a srdcových funkcií.

MERANIE KRVNÉHO TLAKU

BP je jedným z najbežnejších vitálnych znakov získaných vo všetkých klinických podmienkach; často však môže byť nespoľahlivé v dôsledku variácií fyziologickej odpovede na vnútorné a vonkajšie podnety, ako aj nevhodných techník merania TK. Spoľahlivé meranie TK by malo byť v klinickej praxi povinné a môže byť štandardizované s nasledujúcimi definíciami: priemer troch neinvazívnych meraní TK sa označuje ako jeden krvný tlak (OBP); zaznamenávanie aspoň dvojnásobku denného priemeru dvoch domácich meraní krvného tlaku počas minimálne 4 dní sa označuje ako domáce monitorovanie krvného tlaku (HBPM) a 24-h ambulantné monitorovanie krvného tlaku (24-h ABPM ), čo si vyžaduje nosenie elektronického zariadenia na meranie krvného tlaku na zaznamenávanie a spriemerovanie viacerých meraní počas 24 hodín (128). Pri výbere vhodných metód merania TK by sa mal brať do úvahy účel, klinický kontext a praktickosť. Rôzne metódy merania TK poskytujú rôzne informácie, ktoré môžu byť užitočné pri triedení patofyziológie potransplantačnej HTN. Je dôležité poznať rôzne definície HTN pri každej metóde, aby bolo možné primerane zvládnuť BP po transplantácii obličky.

24-h ABPM poskytuje priemer denných a nočných hodnôt TK. Fyziologický pokles nočného TK ďalej triedi pacientov na dipperov, non-dipperov a reverzných dipperov. Lee a spol. (129) preukázali významný pokles nočného zníženia SBP (1SBP) po transplantácii obličky.

Okrem toho bol pokles 1SBP spojený s nižšou funkciou renálneho aloštepu. V tejto štúdii sa priemerný OBP a 24-h ABPM nezmenili 1-rok po transplantácii v porovnaní s meraniami TK pred transplantáciou obličky. Zistili však, že podiel pacientov, ktorí užívali antihypertenzívne lieky, a počet potrebných antihypertenzív sa po transplantácii obličky výrazne znížil.

24-h ABPM môže vyriešiť a pomôcť pri bežnej nesprávnej klasifikácii HTN tradične diagnostikovanej pomocou OBP alebo HBPM. V porovnaní s OBP viedla 24-h ABPM k 61-percentným nezhodám v diagnóze (58 percent a 3 percentá kvôli maskovanej a HTN s bielym plášťom, v uvedenom poradí) (130).

Hoci 24-h ABPM môže poskytnúť užitočné informácie na diagnostiku vzorov HTN, ako je biely plášť a maskovaná HTN, OBP a HBPM sa v klinickej praxi používajú častejšie. Pretože transplantované obličkové aloštepy sú veľmi citlivé na hemodynamické zmeny BP, HBPM sa javí ako bežne používaná metóda sledovania BP po transplantácii obličky. Jedna štúdia u pacientov, ktorí boli 1–10 rokov po transplantácii obličky, odhalila vyššiu koreláciu medzi 24-h ABPM a HBPM ako 24-h ABPM a OBP (131).

Hoci zvýšenia denného aj nočného SBP získané z 24-h ABPM boli spojené s rizikom poklesu funkcie renálneho aloštepu a nočné zvýšenie SBP vykazovalo silnejšiu súvislosť (132). Zvýšený 24-h priemerný SBP bol signifikantne spojený so zloženým koncovým ukazovateľom straty štepu, kardiovaskulárnych príhod a úmrtia počas 5-ročného obdobia sledovania u príjemcov transplantovanej obličky s cukrovkou, nižším eGFR, proteinúriou, mladý vek, a ktoré boli ženy (133). Priemerný (deň a noc) 24-h DBP medzi 65 a 80 mmHg bol spojený s dlhším dlhodobým prežitím počas 9-ročného obdobia sledovania po transplantácii obličky v porovnaní s tými, ktorí mali priemerný DBP<65 or="">80 mmHg (134).

Hoci je HBPM široko dostupná, lepšie koreluje s 24-h ABPM a je lepšia ako OBP pri predpovedaní ťažkých výsledkov, u našich pacientov po transplantácii obličky sme použili HBPM v spojení s OBP, aby sme minimalizovali nesprávnu klasifikáciu diagnózy HTN, monitorovali možný biely plášť alebo maskovaná HTN a upraviť antihypertenzívnu medikáciu.

MANAŽMENT KRVNÉHO TLAKU

Súčasťou liečby HTN by mali byť vždy aj nefarmakologické intervencie, ako je diéta, cvičenie a redukcia stresu. Keďže väčšina príjemcov transplantovanej obličky má predtransplantačnú HTN vyžadujúcu antihypertenzívnu medikáciu (perzistujúca HTN) a len malý počet pacientov sa stane normotenzívnym bez liekov na krvný tlak (uzdravená HTN), farmakologická intervencia zostáva základným kameňom kontroly TK v tejto populácii. Okrem toho by sa mali implementovať ďalšie intervencie špecifické pre určité etiológie rezistentnej HTN, ako je stentovanie transplantovanej renálnej artérie a liečba OSA. Renálna sympatická denervácia natívnych obličiek buď bilaterálnou natívnou nefrektómiou alebo katétrovou abláciou je tiež možnosťou liečby rezistentnej HTN v tejto populácii (tabuľka 2). V tomto prehľade sa zameriavame na antihypertenzívnu medikáciu a stručný prehľad bilaterálnej natívnej nefrektómie a RDN natívnych obličiek.

FARMAKOLOGICKÉ MANAGEMENTY

Užívanie antihypertenzívnych liekov

Nedávna retrospektívna prierezová analýza z jedného transplantačného centra v Poľsku zaznamenala trend bežne používaných antihypertenzív u príjemcov transplantovanej obličky počas 14 rokov. Skúmali údaje o antihypertenzívnej liečbe z prvých ambulantných návštev príjemcov transplantátu z rokov 2001, 2006, 2011 a 2014 (135). Betablokátory boli najbežnejšou antihypertenzívnou liečbou používanou v tejto kohorte, po ktorej nasledovali blokátory kalciových kanálov. Užívanie ACEI, diuretík a alfa-blokátorov bolo približne rovnaké. Najmenej sa využívala ARB terapia. Priemerný počet požadovaných antihypertenzných liekov bol hlásený ako 2.{10}}.03–2.55 1.25. To je o niečo menej, ako bolo hlásené u pacientov s CKD, ktorí v priemere potrebujú 3,5 liekov (136). Nižší počet antihypertenzív je pravdepodobne spôsobený opätovným získaním funkcie obličiek po transplantácii a zlepšeným klírensom rozpustených látok, vrátane vylučovania solí a objemu renálnym aloštepom.

KONTROLA KRVNÉHO TLAKU POČAS

PERITRANSPLANTAČNÉ OBDOBIE

Antihypertenzívne lieky

Väčšina pacientov s pokročilým CKD a ESRD má HTN. Objemové preťaženie je najčastejšou príčinou nekontrolovaného TK u pacientov s ESRD (137). V bezprostrednom predtransplantačnom období, najmä pri transplantácii obličky od mŕtveho darcu, keď sa operácie často vykonávajú urgentne (138), môže byť TK nekontrolovateľný, najmä ak bol pacient v čase operácie na dialýze. Objemovo závislá HTN je riadená odstránením tekutiny počas dialýzy. Je však bežnou praxou odoberať menej moču pacientom, ktorí sa chystajú podstúpiť transplantáciu, pričom po dialýze sa im ponecháva hmotnosť mierne nad ich stanovenou suchou hmotnosťou v snahe vyhnúť sa intra- a pooperačnej hypotenzii. Okrem toho sa ACEI a ARB vo všeobecnosti držia po transplantácii. Počas peritransplantačného obdobia však môže byť potrebné pokračovať v podávaní alfa2 agonistu, ako je klonidín, aby sa predišlo rebound fenoménu HTN.

Poskytovatelia, ktorí sa starajú o príjemcov transplantovanej obličky, majú rozdielne názory na výber antihypertenzív v peri- a potransplantačnom období. Ich rozhodnutie sa môže riadiť najmä protokolmi alebo bežnými postupmi, ktoré sa používajú v ich centrách na transplantáciu obličiek. Výber antihypertenzív by sa mal riadiť špecifickými informáciami týkajúcimi sa transplantácie obličky, ale ako v iných scenároch, je racionálne individualizovať manažment BP pre určitých príjemcov transplantovanej obličky.

Diuretiká

Diuretiká sa bežne nepoužívajú ako antihypertenzívne lieky prvej línie u príjemcov transplantovanej obličky. Môžu spôsobiť depléciu objemu, poruchy elektrolytov a zhoršenie funkcie obličkového aloštepu. Sú však indikované a nemali by sa im vyhýbať u niektorých pacientov v peritransplantačnom období.

Slučkové diuretiká

Kontrola objemu namiesto kontroly TK je indikáciou pre slučkové diuretiká u príjemcov transplantovanej obličky, najmä počas bezprostredného a skorého obdobia po transplantácii. Príjemcovia transplantátu obličky vo všeobecnosti dostávajú po transplantácii IV uid, aby držali krok so zvýšeným výdajom moču z nového funkčného obličkového aloštepu. Objemové preťaženie prejavujúce sa periférnym edémom, pulmonálnou kongesciou alebo HTN sa môže vyskytnúť, keď vytvorenie funkcie aloštepu zaostáva za poskytnutou objemovou resuscitáciou. V tomto bežnom scenári možno na kontrolu objemu aj TK použiť diuretiká.

Existujú tiež dôkazy, že slučkové diuretiká majú vazodilatačný účinok a môžu znížiť edém, kongesciu a potrebu kyslíka. Teoreticky môžu znížiť ischemické poškodenie obličiek a riziko DGF u príjemcov transplantovanej obličky. Napriek ich bežnému používaniu v klinickej praxi však neexistujú žiadne konzistentné údaje, ktoré by podporovali používanie slučkového diuretika na zvýšenie produkcie moču a prevenciu DGF. Okrem toho neexistujú žiadne presvedčivé dôkazy o spojitosti medzi slučkovým diuretikom a zlepšením počiatočnej alebo dlhodobej funkcie štepu (139). Na druhej strane použitie slučkových diuretík bolo spojené so zvýšeným rizikom UTI počas prvých 5 rokov po transplantácii obličky (140). Je to preto, že ich použitie vyčerpáva medulárny gradient NaCl (140), o ktorom je známe, že moduluje adaptívnu a vrodenú imunitnú odpoveď (141). Fagocyty obličkových medulárnych myeloidných mononukleárnych buniek sú klasifikované ako prozápalové (M1) a reparatívne/profibrotické (M2) bunky. Zníženie pomeru M1/M2 v dôsledku zmeny obličkového medulárneho gradientu NaCl pomocou slučkových diuretík zhoršuje prirodzenú antibakteriálnu odpoveď hostiteľa (142–144).

Furosemid je najčastejšie používané slučkové diuretikum. Používa sa na predpovedanie progresie AKI pomocou takzvaného furosemidového záťažového testu (FST) u pacientov bez transplantácie (145 146). Slučkové diuretiká môžu tiež poskytnúť prognostickú hodnotu, pokiaľ ide o funkciu renálneho aloštepu v období bezprostredne po transplantácii. Nedostatočná odpoveď, vylučovanie moču<350ml within="" 4h,="" to="" a="" single="" iv="" furosemide="" dose="" of="" 1.5="" mg/kg="" given="" 3h="" after="" renal="" allograft="" anastomosis="" predicts="" increased="" risk="" of="" dgf="">

Vzhľadom na širokú škálu rizík a prínosov slučkových diuretík by lekári mali individualizovať ich použitie u príjemcov transplantátu. Na stanovenie účinnosti a bezpečnosti slučkového diuretika u príjemcov transplantovanej obličky sú potrebné ďalšie RCT.

tiazidy

Tiazidové diuretiká sú bežne používané antihypertenzíva v bežnej populácii. Sú však nezvyčajné v manažmente príjemcov transplantovanej obličky kvôli ich metabolickým vedľajším účinkom, ktoré zahŕňajú hyperglykémiu, hyperurikémiu, hyperkalcémiu a hyponatriémiu (147, 148).

Tiazidy však môžu teoreticky kontrolovať HTN indukovanú CNI. Pretože HTN indukovaná CNI je citlivá na soľ (59, 149) prostredníctvom aktivácie dráhy WNK-SPAK-NCC (63 150), tiazidy, ktoré inhibujú kotransportér Na-Cl, by mali kontrolovať HTN indukovanú CNI. Randomizovaná non-inferioritná krížová štúdia porovnávajúca účinky chlórtalidónu a amlodipínu u príjemcov transplantátu obličky užívajúcich takrolimus ukázala, že chlórtalidón nebol horší ako amlodipín pri kontrole TK (147). Vzhľadom na vazodilatačný účinok blokátorov kalciových kanálov bežne používali antihypertenzíva u príjemcov transplantovanej obličky, ktoré mali pôsobiť proti systémovému a renálnemu vazokonstrikčnému účinku CNI prostredníctvom endotelínu I (151–153). Avšak ich vedľajšie účinky, vrátane periférneho edému a proteinúrie, môžu z tiazidov urobiť vhodnú alternatívu na kontrolu TK, najmä u jedincov s periférnym edémom (147).

Aj keď sú slučkové diuretiká vo všeobecnosti uprednostňované pred tiazidovými diuretikami na kontrolu objemu, môžu viesť k ďalšej renálnej strate horčíka. O tiazidoch možno uvažovať u pacientov po transplantácii, ktorí už majú iné dôvody na hypomagneziémiu a často s ňou zápasia. Keďže však CNI a slučkové diuretiká pôsobia na spoločný mechanizmus na zníženie luminálnej elektropozitivity, čím sa znižuje paracelulárna reabsorpcia horčíka, použitie slučkového diuretika v zhode s CNI nemusí spôsobiť ďalšie straty horčíka močom (154). Retrospektívna štúdia u príjemcov srdcového transplantátu užívajúcich CNI ukázala, že skupina, ktorá dostávala slučkové diuretiká, nemala nižšie hladiny horčíka v sére alebo si nevyžadovala vyššiu suplementáciu horčíka v porovnaní so skupinou, ktorá nedostávala slučkové diuretiká (154). Tiazidové diuretiká na druhej strane zvyšujú hladinu horčíka v sére pri použití s ​​CNI. U netransplantovaných pacientov bez CNI vedie akútne použitie tiazidových diuretík k zvýšenej reabsorpcii horčíka. Dlhodobé užívanie tiazidových diuretík však môže viesť k plytvaniu horčíka močom, ak sa súčasne vyskytne hypokaliémia (154). Príjemcovia transplantátu na CNI majú bežne hyperkaliémiu, a preto tiazidové diuretiká nemusia zhoršovať hypomagneziémiu z CNI, ale naopak zvyšovať hladiny horčíka. Vyššie uvedená štúdia preukázala, že príjemcovia transplantátu srdca, ktorí dostávali tiazidové diuretiká, mali vyššie hladiny horčíka v sére a vyžadovali menej náhrad horčíka v porovnaní s tými, ktorí neužívali tiazidy (154). Preto pri objemovom preťažení a súbežnej hypomagneziémii možno použiť tiazidové diuretikum na zmiernenie hypomagneziologického účinku terapie CNI (154).

Tiazidy možno zvážiť u príjemcov transplantátu obličky s HTN citlivou na soľ a hypomagneziémiou vyvolanou CNI.

Antagonisty mineralokortikoidných receptorov

Antagonisty mineralokortikoidných receptorov (MCRA) majú KV prínosy (155, 156) a antiproteinurické účinky, ale nie sú bežne používanými antihypertenzívami u príjemcov transplantovanej obličky, najmä u tých, ktorí majú poškodenú funkciu aloštepu obličiek. Hyperkaliémia je bežným vedľajším účinkom MCRA a môže byť horšia u príjemcov transplantovanej obličky, ktorí majú hyperkaliémiu vyvolanú CNI.

One pilot study evaluating the antiproteinuric effect of spironolactone 25 mg/day given to 11 kidney transplant recipients whose mean proteinuria was 4.4 1.4 g/day on both ACEI and ARB. Proteinuria was decreased more than 50% with a mean reduction of 85% in nine patients after 6 months on spironolactone. Renal allograft function slightly decreased with GFR, changing from 52 12.7 to 48 14.2 mg/dL, and serum potassium did not significantly increase (4.6 0.4–5 0.62 mEq/L) (157). Another study looked at the safety of eplerenone in kidney transplant recipients with eGFR between 30 and 50 mL/min/ 1.73 m2. After 8 weeks of eplerenone 25 mg/d, nine out of 31 patients had serum potassium of >5 mmol/l, and one patient had serum potassium of >5.5 mmol/l. Mean baseline eGFR was 41 (26–59) ml/min/1.73 m2 after 8 weeks of eplerenone therapy and was not significantly different between patients who did and did not develop hyperkalemia (36.0 [95% CI 26.0–53.0] vs. 44.5 [95% CI 26.0–59.0], p = 0.17). Having a baseline serum potassium >4.35 mmol/l was associated with increased serum potassium of >5 mmol/l po začatí liečby eplerenónom (158).

CNI môžu spôsobiť vaskulárnu vazokonstrikciu prostredníctvom aktivácie mineralokortikoidného receptora v hladkom svale, čo vedie k zhoršenej funkcii renálneho aloštepu. MCRA sa viažu na mineralokortikoidné receptory v zásade bunky zberných kanálikov a sú potenciálne renoprotektívne tým, že tlmia renálnu vaskulárnu rezistenciu vyvolanú terapiou CNI (159).

Spironolaktón znižuje objem a hmotu ľavej komory srdca, ale na stanovenie jeho účinku u príjemcov transplantovanej obličky sú potrebné štúdie (160). Okrem toho je nedostatok dôkazov o prínosoch KV a úmrtnosti u príjemcov transplantovanej obličky.

S určitými dôkazmi o antiproteinurickom účinku a ich preukázanej bezpečnosti u príjemcov transplantátu, aj keď v kombinácii s ACEI alebo ARB, môže byť MCRA novou možnosťou kontroly TK u jedincov s HTN a proteinúriou vyvolanou CNI.

Beta-blokátory

Kardioprotektívne účinky a prínos betablokátorov na prežitie z nich robí obľúbený liek vo všeobecnej (161) a ESRD populácii (162–165). U príjemcov transplantovanej obličky nedávna retrospektívna štúdia z rokov 2001 až 2014 ukázala, že beta-blokátory sú najčastejšie používanou antihypertenzívnou medikáciou (135). Okrem toho Aftab a spol. (166) vykonali retrospektívnu štúdiu v jednom centre s 321 príjemcami transplantovanej obličky počas 10 4-ročného obdobia sledovania a zistili, že tí, ktorí užívali betablokátory, mali významnú výhodu v prežití v porovnaní s tými, ktorí ich neužívali. Okrem toho autori ukázali, že beta-blokátor má aditívny účinok na ACEI alebo ARB s väčším prežitím u pacientov po transplantácii obličky na tejto kombinácii v porovnaní s tými, ktorí dostávali buď iba lieky, alebo žiadne. Možný ochranný mechanizmus beta-blokátora je prostredníctvom zmiernenia sympatického nervového systému, ktorý je stimulovaný v zlyhaných natívnych obličkách (167–169). Okrem toho betablokátory znižujú prozápalové cytokíny, o ktorých je známe, že zvyšujú riziko aterosklerózy (170).

Hoci betablokátory poskytujú príjemcom transplantovanej obličky výhodu prežitia, môžu spôsobiť metabolické vedľajšie účinky, vrátane proteinúrie, hyperkaliémie a maskovania symptómov hypoglykémie. Preto je potrebná opatrnosť pri používaní betablokátorov u príjemcov transplantovanej obličky, u ktorých existuje riziko vzniku týchto vedľajších účinkov.

Blokátory vápnikových kanálov

Blokátory kalciových kanálov inhibujú vstup vápnika do buniek hladkého svalstva ciev, čo vedie k vaskulárnej vazodilatácii (171). Keďže vazokonstrikčný účinok CNI vedie k potransplantačnej HTN (172), blokátory kalciového kanála sa považujú za vhodné činidlo pre posttransplantačnú HTN. Teoreticky môže ich vazodilatačný účinok pôsobiť proti vazokonstrikčnému účinku CNI a zlepšiť kontrolu TK (171,173,174).

Okrem kontroly krvného tlaku blokátory vápnikových kanálov tiež zabraňujú posttransplantačnému akútnemu tubulárnemu poškodeniu (ATI) alebo DGF. Jedna prospektívna štúdia sa zamerala na použitie diltiazemu u pacientov, ktorí dostali transplantáciu obličky od mŕtveho darcu (DDRT). Účastníci boli randomizovaní do obličiek, ktorým bol podaný diltiazem (Euro-collinov roztok (20 mg/l) v čase nefrektómie darcu; medzitým príjemcovia dostali bolusovú injekciu diltiazemu (0,28 mg /kg) predoperačne s následnou infúziou 0,0022 mg/min/kg počas 2 dní pred prechodom na perorálny diltiazem oproti kontrolnej skupine, ktorá nedostávala diltiazem, ale inak dostávala rovnaký indukčný imunosupresívny režim s CsA. Skupina s diltiazemom mala nižší výskyt ATI, vyššia GFR s primárnou funkciou a nižší výskyt rejekcie 1 mesiac po transplantácii. Mali však vyššiu hladinu CsA v porovnaní s kontrolnou skupinou. Celkový požadovaný CsA bol nižší v skupine s diltiazemom, ako sa dalo očakávať, Na dosiahnutie porovnateľných hladín CsA medzi týmito dvoma skupinami sa predpokladalo, že nižšia posttransplantačná ATI v skupine s diltiazemom je sekundárna v dôsledku nižšieho ischemického poškodenia renálneho aloštepu a zníženej nefrotoxicity CNI (175). celkovo 724 účastníkov tiež dospelo k záveru, že perioperačný blokátor kalciového kanála významne znížil výskyt potransplantačných ATI a DGF. Neexistoval žiadny rozdiel v strate štepu, mortalite alebo požiadavke na hemodialýzu, ale neexistovali dostatočné dôkazy na vyvodenie záverov týkajúcich sa nežiaducich reakcií na liek (176). Uskutočnila sa ďalšia randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia porovnávajúca výsledky renálneho aloštepu medzi pacientmi, ktorí dostávali pred transplantáciou isradipín, a tými, ktorí dostávali placebo. Prvá skupina mala väčšiu funkciu renálneho aloštepu v porovnaní s druhou skupinou. Miera akútnej rejekcie potvrdenej DGF a biopsiou sa však v tejto štúdii nelíšila (177).

Hoci blokátory kalciových kanálov poskytujú lepšiu funkciu renálneho aloštepu, niekoľko štúdií nepreukázalo žiadny rozdiel v kontrole BP pri použití verapamilu v porovnaní s enalaprilom alebo doxazosínom (178). Žiadny rozdiel v GFR, hladine kreatinínu v sére, vylučovaní proteínov alebo TK pri porovnaní nitrendipínu alebo nifedipínu s placebom (179). Jedna retrospektívna štúdia navyše ukázala 2,26-krát vyššie riziko ischemickej choroby srdca u príjemcov transplantovanej obličky, ktorí dostávali dihydropyridínové blokátory kalciového kanála (180).

Dôkazy o výhodách blokátorov kalciových kanálov sa zdajú byť nekonzistentné; nedávny systematický prehľad a metaanalýza 60 štúdií zahŕňajúcich 3,802 pacientov však ukázali, že v porovnaní s placebom alebo žiadnou liečbou blokátory kalciového kanála znížili stratu štepu [pomer rizika (RR ) z 0,75, 95-percentný interval spoľahlivosti (CI) 0,57–0,99] a zvýšená GFR [priemerný rozdiel (MD) 4,5 ml/min, 95-percentný interval spoľahlivosti 2,2–6,7]. V porovnaní s ACEI majú pacienti liečení blokátormi kalciových kanálov tendenciu mať

vyššia GFR; aj keď existujú nepresvedčivé údaje týkajúce sa straty štepu medzi týmito dvoma skupinami (181). Vzhľadom na dostupné informácie zostávajú blokátory kalciového kanála preferovaným antihypertenzívom pre príjemcov transplantovanej obličky, okrem toho, že neexistujú žiadne špecifické indikácie pre iné antihypertenzíva alebo kontraindikácie blokátorov kalciového kanála.

Je potrebné vziať do úvahy nežiaduce liekové reakcie a liekovú interakciu medzi blokátormi vápnikových kanálov a inými bežne používanými liekmi. Blokátory kalciových kanálov môžu viesť k periférnemu edému a svalovej slabosti, najmä ak sa používajú v kombinácii so steroidmi. Hyperplázia ďasien je tiež bežnejšia, keď sa s CsA používajú blokátory vápnikových kanálov (171). Hoci blokátory dihydropyridínových kalciových kanálov neinhibujú izoenzým cytochrómu P450 (CYP) 3A4, sú metabolizované izoenzýmom CYP3A4 a môžu súťažiť s CNI.

To vedie k zvýšeniu hladín expozície blokátorom vápnikových kanálov a CNI. Nedihydropyridínové blokátory kalciových kanálov inhibujú izoenzým CYP3A4 a významne zvyšujú hladinu CNI.

Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín

(ACEI) a receptor angiotenzínu II

blokátory (ARB)

Keďže proteinúria je náhradným markerom ochorenia obličiek, zníženie proteinúrie je jednou stratégiou na spomalenie progresie CKD. ACEI a ARB sú antihypertenzíva so známymi antiproteinurickými účinkami. ACEI inhibujú enzým konvertujúci angiotenzín, ktorý premieňa renín na angiotenzín. ARB pôsobia na receptory angiotenzínu II a následne inhibujú dráhu RAAS.

Systematický prehľad a metaanalýza 21 klinických štúdií vrátane 1 549 pacientov neodhalili žiadny rozdiel v zmene MAP medzi ACEI alebo ARB skupinou a kontrolnou skupinou. Sérový draslík sa medzi týmito dvoma skupinami tiež nelíšil. Avšak skupina s ACEI alebo ARB mala v porovnaní s kontrolnou skupinou zníženie proteinúrie, eGFR a hematokritu. Neexistovali dostatočné údaje týkajúce sa prínosov liečby ACEI alebo ARB z hľadiska prežitia pacientov alebo renálneho aloštepu (182). Vo vyššie uvedenom systematickom prehľade a metaanalýze sa eGFR v skupine s ACEI nelíšila od skupiny s placebom, ale bola nižšia ako v skupine s blokátorom kalciového kanála. Porovnanie údajov týkajúcich sa straty štepu medzi ACEI a liečbou blokátormi kalciových kanálov bolo nepresvedčivé (181).

Aktivácia RAAS je spojená s intersticiálnou fibrózou a tubulárnou atrofiou (IF/TA), jednou z najčastejších príčin straty renálneho aloštepu (183, 184). Ukázalo sa, že ACEI perindopril zabraňuje kortikálnej intersticiálnej expanzii, markeru fibrózy u pacientov s CKD s biopsiou potvrdenou diabetickou nefropatiou (185). Jedna RCT u príjemcov transplantovanej obličky, ktorí dostávali 100 mg losartanu denne v priebehu 3 mesiacov po transplantácii a pokračovali v nej počas 5 rokov v porovnaní so zodpovedajúcimi placebo kontrolami, nepreukázala výhodu liečby ARB v zmysle zníženia zloženej intersticiálnej expanzie alebo ESRD z IF/ TA (186).

ACEI a ARB môžu viesť k regresii LVH u príjemcov transplantovanej obličky (187, 188), ale tie isté štúdie nepreukázali zlepšenie mortality zo všetkých príčin (189). Nedávny systematický prehľad a metaanalýza preukázali výhodu prežitia pri liečbe ACEI alebo ARB u príjemcov transplantovanej obličky, ale iba zo združených kohortových štúdií a nie z RCT (190).

Hoci ACEI a ARB poskytujú antiproteinurické účinky, vo všeobecnosti nie sú liekmi voľby počas bezprostredného a skorého potransplantačného obdobia. Je to hlavne preto, že je známe, že znižujú GFR. Tento vedľajší účinok je reverzibilný, ale vedie k zmätku pri včasnom odlíšení ich úlohy od iných príčin dysfunkcie renálneho aloštepu a môže viesť k zbytočným prácam, vrátane invazívneho vyšetrenia, napr. transplantačnej obličkovej biopsie.

Hoci neexistujú spoľahlivé dôkazy o výhodách CV alebo prežitia pri použití ACEI, ARB a MCRA, tieto antihypertenzívne lieky možno zvážiť. Možno ich zvážiť u príjemcov transplantátu, najmä u pacientov s LVH, kongestívnym srdcovým zlyhaním a proteinúriou.

Alfa1-antagonisti

Alfa1-antagonisty sa zriedkavo používajú ako iniciálne alebo ako samostatné antihypertenzíva u príjemcov transplantovanej obličky. Hoci znižujú krvný tlak znížením periférnej vazokonstrikcie a teoreticky by mali pôsobiť proti vazokonstrikčnému účinku CNI, neexistuje dôkaz, že alfa1-antagonisti poskytujú lepší antihypertenzívny účinok alebo spomaľujú progresiu dysfunkcie renálneho aloštepu v porovnaní s inými antihypertenzívami . Štúdia s dlhodobým sledovaním u 88 príjemcov transplantovanej obličky s hypertenziou, ktorí boli rozdelení do troch skupín, verapamil, enalapril a doxazosín, preukázala, že doxazosín poskytuje rovnakú presnú kontrolu BP v porovnaní s ostatnými pri zachovaní vynikajúceho bezpečnostného profilu. Až 38 percent pacientov v skupine s doxazosínom však potrebovalo ďalšie antihypertenzívne lieky v porovnaní s iba 8 a 13 percentami v skupine s verapamilom a enalaprilom (178). Alfa1-antagonista môže u príjemcov transplantátu zohrávať úlohu skôr ako doplnková terapia než ako antihypertenzívum prvej línie.

Alfa2 agonisti

Centrálne pôsobiace alfa2 agonisty pôsobia na presynaptické alfa2 adrenoceptory v centrálnom nervovom systéme a potláčajú centrálnu sympatickú aktivitu (191). Konkrétne, aktivácia alfa2A receptorov spôsobuje sympatie-inhibičný účinok a znižuje BP. Stimulácia alfa2A receptorov v krvných cievach však spôsobuje periférnu vazokonstrikciu (192). Na druhej strane, aktivácia alfa2B receptora vedie k sympato-excitačnému účinku (192).

Dvaja z najstarších alfa2 agonistov, metyldopa a klonidín, sa už dlho používajú na kontrolu BP (193). Klonidín je v súčasnosti najčastejšie používaným alfa2 agonistom. Pri použití v monoterapii je metyldopa spojená s antihypertenzívnou toleranciou, edémom a prírastkom hmotnosti. Klonidín je tiež spojený s prírastkom hmotnosti a progresívnou rezistenciou pri pokračujúcom používaní. Chronické užívanie nie je spojené s retenciou sodíka a vody alebo zväčšením objemu telovej tekutiny (193). Namiesto toho spôsobuje zníženie objemu vymeniteľného telesného sodíka a plazmy, čo môže byť ďalší antihypertenzný mechanizmus klonidínu (194).

Podobne ako iné skupiny antihypertenzív, klonidín má vplyv na renálnu hemodynamiku a znižuje renálnu vaskulárnu rezistenciu. Štúdia u 13 pacientov s esenciálnou hypertenziou, ktorí dostávali dlhodobo klonidín, ukázala, že znižuje aktivitu plazmatického renínu, moduluje renálnu vaskulárnu rezistenciu a následne znižuje MAP (195). Štúdia účinku klonidínu na renálnu hemodynamiku bola vykonaná v šiestich

príjemcovia transplantátu obličky, ktorí pôvodne dostávali furosemid 2 týždne pred pridaním klonidínu titrovaného na kontrolu BP, zistili, že GFR a účinný prietok obličkovej plazmy meraný klírensom inulínu a amino-hippurátu sodného sa nezmenili (196).

Klonidín je účinný antihypertenzívny liek. Mnohí pacienti s ESRD, ktorí sú na čakacej listine na transplantáciu obličky, majú nekontrolovanú HTN a okrem iných antihypertenzív užívajú klonidín. Avšak, ako už bolo diskutované vyššie, rebound HTN je bežná po vysadení klonidínu a pacienti, ktorí sú na klonidíne pred transplantáciou obličky, majú tendenciu mať nekontrolovanú HTN v dôsledku tohto rebound fenoménu. U týchto pacientov sa klonidín často znovu nasadí a zníži sa počas skorého potransplantačného obdobia. Preto sa klonidín len zriedkavo používa ako samostatné antihypertenzívum po transplantácii obličky.

Stručne povedané, neexistuje žiadny liek voľby na kontrolu TK po transplantácii obličky. Pri výbere vhodných antihypertenzív sa podieľa niekoľko faktorov vrátane imunologických a neimunologických faktorov, ako aj času po transplantácii obličky.

Na rozdiel od netransplantovanej populácie CKD sú betablokátory a blokátory kalciových kanálov najčastejšie používanou kombináciou u príjemcov transplantovanej obličky. Betablokátory poskytujú kardioprotektívny účinok u pacientov po transplantácii obličky, ktorí majú pravdepodobne základnú ICHS (166). Blokátory kalciových kanálov majú vazodilatačný účinok, ktorý pôsobí proti vazokonstrikčnému účinku CNI (197). Na druhej strane ACEI a ARB nie sú rutinne používané antihypertenzívne lieky u príjemcov transplantovanej obličky. To platí najmä počas skorého potransplantačného obdobia, keď nie je dobre stanovená základná funkcia renálneho aloštepu. Možno ich však zvážiť, ak existuje špecifická indikácia na ich použitie, ako je proteinúria a posttransplantačná erytrocytóza. Zvyšovanie sérového kreatinínu z liečby ACEI alebo ARB, aj keď je reverzibilné, je hlavným dôvodom, prečo sa im vyhýbať. Túto zmenu sérového kreatinínu môže byť ťažké odlíšiť od iných príčin zhoršenia funkcie obličkového aloštepu, najmä akútneho odmietnutia obličkového aloštepu, čo vedie k zbytočným prácam a možno aj zbytočným biopsiám obličkového aloštepu. Podobne ako ACEI a ARB, diuretiká sa vo všeobecnosti nepoužívajú ako prvá línia na kontrolu TK u príjemcov transplantovanej obličky. Môže sa použiť na kontrolu objemu bezprostredne alebo skoro po transplantácii.

Z charakteristík, klinických výsledkov a vedľajších účinkov antihypertenzív bežne používame dihydropyridínové blokátory kalciového kanála a/alebo betablokátory ako antihypertenzívnu medikáciu prvej línie. Keďže väčšina pacientov nedosiahne kontrolu TK v období bezprostredne alebo skoro po transplantácii, v našom transplantačnom centre sa bežne používa kombinácia blokátorov dihydropyridínových kanálov s betablokátormi. Keď je funkcia renálneho aloštepu stanovená a stabilná, zvažujeme pridanie alebo nahradenie ACEI alebo ARB za blokátory dihydropyridínových kanálov a betablokátory, ak existujú vhodné indikácie, ako je proteinúria alebo posttransplantačná polycytémia.

Tabuľka 3 sumarizuje charakteristiky najbežnejšie používaných antihypertenzív a zdôvodnenie výberu každého lieku na BP u príjemcov transplantovanej obličky (154, 175, 176, 198 – 204).

POKYN PRE KRVNÝ TLAK PREPRÍJEMCI TRANSPLANTÁCIE OBLIČIEK

Ciele BP boli kontroverznou témou nielen u netransplantovanej populácie, ale aj u príjemcov transplantovanej obličky. Niekoľko odborných spoločností z rôznych krajín vytvorilo usmernenia pre klinickú prax s určitými podobnosťami a rozdielmi (tabuľka 4) (26, 27, 205–212).

Kým nebudú existovať silné klinické výsledky, pokiaľ ide o KV, pacientov alebo prežívanie renálneho aloštepu, ciele BP by sa mali individualizovať, berúc do úvahy imunologické a neimunologické faktory, ktoré prispievajú k HTN u každého príjemcu transplantátu obličky.

INÝ MANAŽMENT PRE KRVTLAK

Natívna nefrektómia

U pacientov s ESRD s rezistentnou HTN, definovanou ako nekontrolovaný BP s najmenej tromi antihypertenzívnymi liekmi, z ktorých jedno je diuretikum, by sa mala zvážiť sekundárna HTN. Okrem renovaskulárnych a hormonálnych príčin sekundárnej HTN môžu zlyhanie obličiek prispievať k HTN alebo byť príčinou nekontrolovanej HTN u pacientov s ESRD. Pri ESRD sekundárnom k ​​ADPKD súvisí mechanizmus HTN zo zlyhaných obličiek s intrarenálnym renínom namiesto systémového renínu (213, 214). Pri transplantácii obličky je prítomnosť zlyhaných natívnych obličiek spojená s posttransplantačnou rezistenciou HTN. Predpokladá sa, že to čiastočne súvisí s účinkom angiotenzínu II (215). U týchto príjemcov transplantovanej obličky s rezistentnou HTN môže byť potrebné zvážiť ACEI a natívnu nefrektómiu.

Existujú dôkazy, že príjemcovia transplantátu obličky s natívnou nefrektómiou pred alebo po transplantácii majú znížený TK v porovnaní s príjemcami bez natívnej nefrektómie (tabuľka 5) (216–221). Väčšina týchto štúdií sa uskutočnila najmä u pacientov s ADPKD ako príčinou ESRD.

Natívna renálna sympatická denervácia

Okrem dráhy angiotenzínu II je hyperaktivita sympatiku zo zlyhaných natívnych obličiek ďalším mechanizmom, ktorý vedie k rezistentnej HTN. Renálna a systémová hyperaktivita sympatiku prispieva k patofyziológii rezistentných HTN. Zistil sa vplyv RDN na kontrolu TK (222). U príjemcov transplantátu obličky s natívnymi nefunkčnými obličkami sa zachovala aktivácia sympatického nervového systému z nepriameho signálu natívnych obličiek (223).

Chirurgická denervácia obličiek bilaterálne

Natívna nefrektómia

Kompletnú RDN možno vykonať obojstrannou natívnou nefrektómiou. Retrospektívna štúdia u 32 transplantácií obličky

príjemcovia podstupujúci predtransplantačnú bilaterálnu natívnu nefrektómiu odhalili nižší SBP, množstvo antihypertenzív, index hmotnosti ľavej komory a index objemu ľavej predsiene, ale vyššiu diastolickú dysfunkciu ľavej komory v porovnaní so zodpovedajúcimi (vek, pohlavie, hladiny kreatinínu, eGFR, imunosupresívna liečba, a čas renálnej substitučnej terapie) kontrolná skupina (221). Tieto údaje podporujú účinok RDN ako možnosti liečby HTN v tejto populácii.

Aj keď natívna nefrektómia môže zlepšiť transplantovanú HTN, tak predtransplantačná, ako aj post-natívna nefrektómia môže viesť k chirurgickým komplikáciám, ktoré môžu spôsobiť zhoršenú funkciu renálneho aloštepu. Preto by sa natívna nefrektómia na účely kontroly TK u príjemcov transplantátu obličky mala vykonávať u vybraných pacientov so závažne nekontrolovanou posttransplantačnou HTN, u ktorých by bez liečby došlo k zhoršeniu funkcie renálneho aloštepu alebo by boli vystavení zvýšenému riziku KV komplikácií. Pacienti, ktorí podstúpia obojstrannú natívnu nefrektómiu z alternatívnych indikácií, ako je recidivujúca infekcia, diskomfort z veľkých polycystických obličiek alebo podozrivé natívne obličkové nádory, môžu mať ďalšiu výhodu zlepšenej kontroly TK.

Katéterová ablatívna denervácia obličiek

Histologicky bola preukázaná čiastočná reinervácia ľudskej transplantovanej obličky. Axonálna regenerácia v ľudskej transplantovanej obličke začala 28 dní až 5 mesiacov po transplantácii obličky a bola dokončená v priebehu 8–12 mesiacov až 2 rokov (224, 225). Funkcia eferentných renálnych nervov, ktoré reinervujú transplantované renálne artérie, však nemusí byť rovnaká ako v natívnych renálnych nervoch (226, 227). Jedna štúdia renálnej hemodynamiky, vylučovania sodíka a tubulárnej funkcie po infúzii noradrenalínu (2 µg h 1 kg 1) a dolnom telesnom negatívnom tlaku (27 mmHg) u 25 príjemcov transplantovanej obličky a 10 normálnych jedincov dospela k záveru, že reinervované eferentné obličkové nervy v ľudské transplantované obličky sú stále v podstate funkčne denervované (228). Keďže kompletná RDN bilaterálnou natívnou nefrektómiou u príjemcov transplantovanej obličky je invazívna a nesie so sebou riziko ďalšej operácie, natívna RDN je ďalšou možnosťou a mala by byť vyhradená pre vybraných pacientov.

Dvaja hlásení príjemcovia transplantátu obličky s rezistentnou HTN mali zlepšenú kontrolu BP po RDN natívnych obličiek (229, 230). Prospektívna, jednocentrová RCT iniciovaná skúšajúcim s 6-mesačným sledovaním 18 príjemcov transplantovanej obličky s rezistentnou HTN porovnávala uskutočniteľnosť a účinnosť renálnej sympatickej denervácie v porovnaní so samotnou medikamentóznou terapiou. Prvá skupina mala signifikantne znížený jedenkrát SBP na 23.3 14,5 mmHg a vyšší podiel pacientov, ktorí prešli z nedipperov na dipperov. Nočný TK zaznamenaný s 24-h ABPM, ale nie denný TK, bol tiež nižší o 10.{13}},8 mmHg v skupine RDN, hoci to nebolo štatisticky významné. Koncové ukazovatele bezpečnosti vrátane zmien vo funkcii renálneho aloštepu a renovaskulárnych komplikácií sa medzi týmito 2 skupinami nelíšili (231). Hoci natívna RDN je účinná pri kontrole BP, sú potrebné väčšie RCT s falošnou kontrolou.

ZÁVERY

HTN je veľmi časté ochorenie pri CKD a ESRD a pretrváva aj po transplantácii obličky. Patogenéza potransplantačnej HTN je komplexná. Meranie TK je stále hlavnou prekážkou presnej diagnostiky a sledovania v manažmente HTN. 24-h ABPM, hoci je zlatým štandardom, je nepohodlné a nie je príliš využívané. Výber antihypertenzívnej medikácie vyžaduje, aby lekár vzal do úvahy transplantačné a imunologické faktory. Manažment OSA a intervencie pre rezistentnú HTN, ako je stentovanie transplantovanej renálnej artérie, angioplastika, bilaterálna natívna nefrektómia a natívna RDN, zostávajú možnosťami pre rezistentnú HTN u vybraných príjemcov transplantovanej obličky. Pre túto populáciu neexistuje žiadny presvedčivý cieľ BP a ciele terapie je potrebné individualizovať. Ďalší výskum s cieľom vyvinúť silnejší súbor dôkazov o patogenéze potransplantačnej HTN a usmerniť lekárov o vhodnej metóde merania TK, používaní antihypertenzív, chirurgických alebo procedurálnych intervenciách a stanoviť ciele BP pre príjemcov transplantovanej obličky.

LITERATÚRA

1. Suthanthiran M, Strom TB. Transplantácia obličiek. N Engl J Med. (1994) 331:365-76. doi:10.1056/NEJM199408113310606

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Dlhodobé prežitie renálneho aloštepu v Spojených štátoch: kritické prehodnotenie. Am J Transplant. (2011) 11:450–

62. doi:10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x

3. Molnar-Varga M, Molnar MZ, Seifert L, Kovacs AZ, Kelemen A, Becze A, et al. Kvalita života súvisiaca so zdravím a klinické výsledky u príjemcov transplantovanej obličky. Am J Kidney Dis. (2011) 58:444–

52. doi:10.1053/j.ajkd.2011.03.028

4. Briggs JD. Príčiny smrti po transplantácii obličky. Transplantácia nefrolového číselníka. (2001) 16:1545-9. doi:10.1093/ndt/16.8.1545

5. Kasiske BL, Anjum S, Shah R, Skogen J, Kandaswamy C, Danielson B a kol. Hypertenzia po transplantácii obličky. Am J Kidney Dis. (2004) 43:1071-81. doi:10.1053/j.ajkd.2004.03.013

6. Tantisattamo E, Molnar MZ, Ho BT, Reddy UG, Dafoe DC, Ichii H. Cyklosporín pri kadaveróznej transplantácii obličky: jednoročné sledovanie multicentrickej štúdie. Lancet. (1983) 2:986–

9. doi:10.1016/S0140-6736(83)90978-9

7. The Canadian Multicentre Transplant Study Group. Randomizovaná klinická štúdia cyklosporínu pri kadaveróznej transplantácii obličky. Analýza po troch rokoch. N Engl J Med. (1986) 314:1219–

25. doi:10.1056/NEJM198605083141904

8. Zeier M, Mandelbaum A, Ritz E. Hypertenzia u transplantovaného pacienta. Nephron. (1998) 80:257-68. doi:10.1159/000045184

9. Campistol JM, Romero R, Paul J, Gutierrez-Dalmau A. Epidemiológia arteriálnej hypertenzie u pacientov po transplantácii obličky: zmeny za posledné desaťročie. Transplantácia nefrolového číselníka. (2004) 19(Suppl. 3):iii62–

6. doi:10.1093/ndt/gfh1018

10. Curtis JJ, Galla JH, Kotchen TA, Lucas B, McRoberts JW, Luke RG. Prevalencia hypertenzie v populácii s transplantovanou obličkou pri liečbe steroidmi každý druhý deň. Clin Nephrol. (1976) 5:123-7.

11. Lukáš RG. Hypertenzia u príjemcov obličkového transplantátu. Kidney Int. (1987) 31:1024-37. doi:10.1038/ki.1987.102

12. Ponticelli C, Montagnino G, Aroldi A, Angelini C, Braga M, Tarantino A. Hypertenzia po transplantácii obličky. Am J Kidney Dis. (1993) 21:73–

8. doi:10.1016/0272-6386(93)70098-J

13. Vianello A, Mastrosimone S, Calconi G, Gatti PL, Calzavara P, Maresca

MC. Úloha hypertenzie ako škodlivého faktora pre obličkové štepy pri liečbe cyklosporínom. Am J Kidney Dis. (1993) 21:79–

83. doi:10.1016/0272-6386(93)70099-K

14. Raine AE. Ovplyvňuje antihypertenzívna liečba chronické zlyhanie aloštepu? Kidney Int Suppl. (1995) 52:S107-11.

15. Sanders CE Jr., Curtis JJ. Úloha hypertenzie pri chronickej dysfunkcii renálneho aloštepu. Kidney Int Suppl. (1995) 52:S43-7.

16. Budde K, Waiser J, Fritsche L, Zitzmann J, Schreiber M, Kunz R a kol. Hypertenzia u pacientov po transplantácii obličky. Transplant Proc. (1997) 29:209-11. doi:10.1016/S0041-1345(96)00066-8

17. Malek-Hosseini SA, Ghahramani N, Behzadi S, Rais-Jalali GA, Ahmad E, Salahi H, et al. Výskyt posttransplantačnej hypertenzie medzi príjemcami renálneho aloštepu. Transplant Proc. (1998) 30:775-6. doi:10.1016/S0041-1345(98)00043-8

18. Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, Brown RS, Danovitch GM, Gaston RS a kol. Odporúčania pre ambulantný dohľad nad príjemcami obličkových transplantátov. Americká transplantačná spoločnosť. J Am Soc Nephrol. (2000) 11(Suppl. 15):S1–86. Prevzaté z: https://jasn.

asnjournals.org

19. Weir MR, Burgess ED, Cooper JE, Fenves AZ, Goldsmith D, McKay D a kol. Hodnotenie a manažment hypertenzie u pacientov po transplantácii. J Am Soc Nephrol. (2015) 26:1248–60. doi:10.1681/ASN.2014080834

20. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M a kol. Pokyny ESH/ESC pre manažment arteriálnej hypertenzie z roku 2013: Pracovná skupina pre manažment arteriálnej hypertenzie Európskej spoločnosti pre hypertenziu (ESH) a Európskej spoločnosti pre hypertenziu

Kardiológia (ESC). Eur Heart J. (2013) 34:2159–219. doi: 10.1093/eurheartj/ eht151