Aký je vývojový proces od lupusovej nefritídy po fibrózu obličiek?
Mar 19, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Xuewei Ding1,2, Yi Ren1,2,3a Xiaojie He1,2*
Lupusová nefritída(LN) je častou komplikáciou systémového lupus erythematosus (SLE) a hlavným rizikovým faktorom morbidity a mortality. Hojné bezbunkové jadro (DNA/RNA) u pacientov so SLE, najmä dsDNA, je kľúčovou látkou v patogenéze SLE a LN. Ukladanie DNA/RNA-imunitných komplexov (DNA/RNA-IC) v glomeruloch spôsobuje sériu zápalových reakcií, ktoré vedú k rezidentnej poruche obličkových buniek a prípadne obličkám.fibróza. Bezbunková DNA/RNA je najúčinnejším induktorom interferónov typu I (IFN-I). Rezidentné obličkové bunky (skôr ako infiltrujúce imunitné bunky) sú hlavným zdrojom IFN-I vobličky. IFN-I zase poškodzuje rezidentné obličkové bunky. Nielenže sú obeťami obličkových buniek, ale aj účastníkmi tejto vojny o imunitu. Avšak mechanizmus tvorby IFN-I u rezidentobličkovébunky a patologický mechanizmus obličkových buniek podporujúcich IFN-Ifibrózaneboli úplne objasnené. Tento článok poskytuje prehľad najnovšej epidemiológie LN a proces jej vývoja diskutuje mechanizmus tvorby IFN-I v rezidenčných obličkových bunkách a úlohu IFN-I v patogenéze LN a môže otvoriť novú perspektívu liečby LN.
Kľúčové slová: fibróza, IFN-I, lupusová nefritída, senzory nukleových kyselín, patogenéza,obličkovérezidenčných buniek
Cistanche tubulosa zabraňuje ochoreniu obličiek, kliknite sem a získajte vzorku
ÚVOD
Systémový lupus erythematosus (SLE) je autoimunitné ochorenie, pri ktorom sa tvoria imunitné komplexy (IC) a ukladajú sa v mnohých orgánoch. Theobličkyje jedným z hlavných cieľových orgánov.Lupusová nefritída(LN) je prítomný u najmenej 30 percent až 60 percent pacientov so SLE a takmer všetci pacienti majú patologické postihnutie obličiek. Výskyt SLE a LN sa značne líši medzi regiónmi sveta a medzi etnickými skupinami (1). Hoci je SLE častejšia u žien ako u mužov vo všetkých vekových skupinách a populáciách, niekoľko štúdií ukázalo, že muži s lupusom častejšie dostávajú LN ako ženy s lupusom a pacienti s LN sú mladší, väčšinou africkej, ázijskej a hispánskej rasy/etnického pôvodu. (2–5). LN má úmrtnosť šesťkrát vyššiu ako u bežnej populácie (6). LN je hlavným rizikovým faktorom úmrtnosti na SLE, pričom u 10 percent pacientov s LN sa vyvinie konečné štádium renálneho ochorenia (ESRD) (1, 7). V porovnaní s pacientmi so SLE bez LN mali pacienti s LN vyššiu štandardnú mortalitu (6-6,8 oproti 2,4) v skoršom čase úmrtia (6, 8–10). V posledných rokoch skorá diagnostika, štandardizovaná liečba a nové imunosupresíva ako mykofenolát mofetil, anti-CD20 monoklonálna protilátka, belimumab a ďalšie lieky výrazne zlepšili prognózu LN. Avšak 5--ročná úmrtnosť u pacientov s ťažkou refraktérnou LN zostáva vysoká (1, 3, 11, 12). Preto objasnenie jeho patogenézy môže poskytnúť teoretický základ pre skríning účinných terapeutických cieľov pre LN.
IFN-I je ústredným faktorom pri výskyte a rozvoji SLE. Nedávne štúdie naznačujú, že IFN-I môže hrať úlohu na úrovni terminálnych orgánov pri SLE, najmä LN. IFN-I je odpoveďou na aktiváciu väčšiny imunitných buniek. V súčasnosti sa štúdie o vzťahu medzi IFN-I a LN zameriavajú najmä na imunitné bunky v sére aobličky. Rezidentné obličkové bunky majú tiež imunitné funkcie a sú zapojené do imunitnej vojny. Predchádzajúca literatúra ukázala, že rezidentné obličkové bunky (skôr ako infiltrujúce imunitné bunky) sú hlavným zdrojom IFN-I vobličkya že IFN-I môže spôsobiť poškodenie obličiek. Existuje však len málo štúdií o produkcii IFN-I v obličkách a poškodení IFN-I na rezidenčných obličkových bunkách. Tento článok skúma vzťah medzi IFN-I a obličkovými bunkami rezidentnými v LN a skúma súvisiace dráhy IFN-I podporujúce patogenézu LN.
PATOGENÉZA LN
Depozícia IC
Expozícia nukleovej kyseliny, produkcia nefrogénnych patogénnych protilátok a tvorba IC sú kľúčovými väzbami vedúcimi k LN. Boli navrhnuté tri mechanizmy tvorby alebo ukladania IC na glomerulus a zahŕňajú (1) ukladanie vopred vytvorených cirkulujúcich imunitných komplexov (CIC) v obličkách, (2) tvorbu in-situ IC v glomerule a ( 3) väzba anti-dsDNA protilátok na skrížene reaktívne antigény prítomné buď na povrchu rezidentných obličkových buniek alebo v extracelulárnom prostredí (13–17).
Cirkulujúce autoantigény a protilátky tvoria CIC, ktoré sa ukladajú v obličkách. V dôsledku nesprávneho klírensu nekrotických, apoptotických buniek a/alebo abnormálneho zvýšenia bunkovej smrti u pacientov so SLE sa do krvného obehu uvoľňujú nedegradované nukleozómy (komplexy DNA a histón obsahujúce páry histónových peptidov), čím sa zvyšujú cirkulujúce autoantigény a následné protilátky, ktoré formulára CIC. Vyhýbajú sa rozpoznávaniu imunitným systémom a ukladajú sa v obličkách.
IC môžu byť tiež vytvorené in situ. Elektrón-denzné štruktúry (EDS) spojené s glomerulárnou bazálnou membránou (GBM) a mezangiálnou matricou predstavujú hlavný cieľ pre protilátky na juh u myší aj u ľudí.lupusová nefritída. Nukleozómy a fragmenty chromatínu sa hromadia v dôsledku straty intrarenálnej a extrarenálnej aktivity deoxyribonukleázy 1 (Dnase{1}}). Potom nukleozómy a fragmenty chromatínu ľahko stimulujú TLR9 v infiltrujúcich makrofágoch a dendritických bunkách, čím spúšťajú sekréciu lokálnych MMP (18, 19). MMP degraduje membránovú bariéru, čo umožňuje nukleozómom a fragmentom chromatínu viazať sa na GBM (20, 21). Expozícia glomerulárnemu chromatínu in situ indukuje anti-chromatínové (anti-dsDNA a anti nukleozómové) protilátky, aby sa stali nefrogénnymi a patogénnymi, sekundárne k tvorbe in-situ IC (15).
Okrem väzby na fragmenty DNA sa viažu aj na skrížene reaktívne antigény na povrchu obličkových buniek, čím aktivujú bunkovú proliferáciu, apoptózu, zápal afibrózacesty (13, 14, 17). Anti-dsDNA protilátky sa viažu na renálne mezangiálne bunky (RMC) prostredníctvom krížovej reakcie s anexínom II na bunkovom povrchu (22), a-aktinínom (23, 24) a ribozomálnym P proteínom (25). Protilátky anti-dsDNA sa viažu na glomerulárne endotelové bunky (GEC) prostredníctvom krížovej reakcie s membránovými proteínmi s molekulovou hmotnosťou 30–35, 44, 68, 110 a 180 kDa (26). Anti-dsDNA protilátky sa viažu na renálne tubulárne epitelové bunky (TEC) prostredníctvom krížovej reakcie s A a D SnRNP polypeptidmi (27). Polyreaktivita anti-dsDNA protilátok môže súvisieť so štrukturálnou/konformačnou podobnosťou molekulárnej simulácie (28). Po naviazaní na bunkový povrch migrujú anti-dsDNA protilátky do cytoplazmy a/alebo jadra, čím podporujú rast a proliferáciu buniek, alebo naopak vyvolávajú apoptózu (29). Nedávne štúdie uvádzajú, že extrakt RG2 z črevnej symbiotickej baktérie R. gnavus skrížene reaguje s protilátkami anti-dsDNA, čím spúšťa alebo zhoršuje imunitnú patogenézu LN (30, 31).
V závislosti od typu, trvania a závažnosti LN možno IC nájsť v subendoteliálnych, subepiteliálnych, mezangiálnych a tubulointersticiálnych oblastiach (obrázok 1). Distribúcia, množstvo a prozápalové vlastnosti IC v renálnom parenchýme určujú aktiváciu komplementu, zápal, bunkovú proliferáciu a závažnosť glomerulárnych a tubulointersticiálnych poranení (3, 5, 32, 33).
Strata glomerulu
IC sa ukladajú hlavne v glomeruloch. Hlavným mediátorom glomerulárneho poškodenia vyvolaného IC je systém komplementu, najmä tvorba komplexu C5b-9 membránového útoku. C5b-9 je vložený do glomerulárnej membrány v extrémne malých množstvách, čím sa normálne bunky transformujú na zápalové efektorové bunky (34). Imunostimulačné glomerulárne bunky produkujú veľké množstvo prozápalových cytokínov (35, 36), urýchľujúce poškodenie/starnutie buniek, čo môže byť jedným z mechanizmov poškodenia glomerulov pri LN (37).
Počiatočné IC-sprostredkované glomerulárne poškodenie sa mení podľa miesta uloženia IC. Subendoteliálna depozícia IC vedie k akumulácii prozápalových buniek, čo spôsobuje proliferatívne ochorenie a glomerulárny polmesiac (38). GEC a povrchová vrstva GEC (známa aj ako glykokalyx) sú prvými bodmi kontaktu so zložkami cirkulujúceho imunitného systému. T bunky sa získavajú do glomerulu prostredníctvom priamej väzby ich CD44 na zložku kyseliny hyalurónovej (HA) GEC glykokalyxu (39). IC menia morfológiu buniek, upregulujú expresiu aktívnej kaspázy{6}}, inhibujú angiogenézu a zvyšujú produkciu NO v GEC (40). Autofágia je konzervovaný metabolizmus, ktorý hrá ochrannú úlohu pri mnohých typoch buniek a ochoreniach. IC inhibujú autofágovú aktivitu GEC prostredníctvom Akt/mTOR-dependentnej dráhy (41). LN protilátky podporujú zvýšenú sekréciu endotelínu{10}} pomocou GEC, čo vedie k narušeniu tesných medzibunkových spojení (42). Subepiteliálna depozícia IC vedie k poškodeniu podocytov a rôznym stupňom proteinúrie. Poranenie podocytov je charakterizované vymazaním procesu chodidla (FPE), stratou markerov špecifických pre podocyty a oddelením buniek (43). Podocyty tiež prispievajú k tvorbe glomerulárneho polmesiaca. Dediferencované podocyty migrujú do bunkových mesiačikov. Poškodenie podocytov v konečnom dôsledku vedie k aktivácii a proliferácii parietálnych epitelových buniek (PEC) prostredníctvom JAK/STAT dráhy, produkcii HB EGF a IL-6 a/alebo absencii (CXC motív) ligandu (CXCL) 12 , spoločne prispievajúce k tvorbe glomerulárneho polmesiaca (43). LN IgG stimuluje preskupenie bunkového cytoskeletu a znižuje hladiny vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) v podocytoch (42). Mesangiálna depozícia IC vedie k proliferácii RMC a zvýšeniu mezangiálnej matrice. Zápalové prostredie LN indukuje RMC k produkcii prozápalových cytokínov, ktoré získavajú leukocyty (44); podporuje RMC, aby exprimovali vyššie hladiny matricových proteínov a regulovali enzýmy degradácie matrice, čo vedie k ukladaniu mezangiálnej matrice (44, 45); regulujú bunkový cyklus a podporujú proliferáciu RMC (46).
Podocyty, GEC a RMC v glomerulus interagujú a navzájom sa podporujú. Podocyty produkujú VEGF potrebný na prežitie GEC (47, 48); GEC produkujú rastový faktor odvodený od krvných doštičiek (PDGF) potrebný na prežitie RMC; RMC izolujú potenciálny transformujúci rastový faktor-b (TGF-b), čím chránia GEC pred apoptózou (49). Progresívne poškodenie jedného bunkového typu môže nakoniec viesť k poškodeniu iných bunkových typov. Aktivácia, dediferenciácia alebo proliferácia glomerulárnych buniek vedie k strate štrukturálnej integrity glomerulárneho zhluku a nakoniec k glomerulárnej smrti.
Tubulointersticiálna fibróza
Renálne tubulointerstícia krvné zásobenie je zabezpečené glomerulárnym odtokom. Glomerulárna strata ovplyvňuje tubulointersticiálne prežívanie. Zmeny vyplývajúce zo straty tubulárnej intersticiálnej životaschopnosti, ako je tubulárna atrofia,fibrózaa intersticiálna infiltrácia. Poranenie renálnych tubulárnych epiteliálnych buniek (TEC) je dôležitou príčinou renálnych ochorenífibróza(50, 51). Závažnosť a frekvencia poškodenia TEC určuje, či tento opravný mechanizmus vedie k zotaveniu alebo progresii do fibrózy (52). TEC vykonávajú opravný mechanizmus na obnovenie normálnej funkcie, keď je zranenie menšie alebo na krátky čas. TEC zažívajú maladaptívnu opravu, keď vážne a pretrvávajúce poškodenie presiahne normálny mechanizmus opravy. Maladaptívna oprava sa prejavuje v dvoch aspektoch: zastavenie bunkového cyklu vo fáze G2/M, ktorá je charakterizovaná expresiou p53, p21 a p16INK4a; sekrečné fenotypy súvisiace so starnutím, ktoré sa vyznačujú sekréciou prozápalových faktorov a profibróznych faktorov vrátane TGF-b1, rastového faktora spojivového tkaniva (CTGF), CXCL1, IL-6, IL{{15} } (50, 53–56). Tieto faktory podporujú chronické zápalové mikroprostredie vedúce k vláknitému tkanivu (53). TEC vylučujú prozápalové cytokíny na získavanie a aktiváciu rôznych zápalových buniek. A tieto regrutované bunky ďalej produkujú cytokíny, ktoré riadia transformáciu TEC, fibroblastov a pericytov na typ myofibroblastov (50, 57, 58). Nakoniec TEC, fibroblasty a pericyty exprimujú a-aktín hladkého svalstva (a-SMA) a podporujú ukladanie extracelulárnej matrice (ECM), čo prispieva ku konečnému procesu renálnej fibrózy.
Aj keď sú IC detegované prevažne v glomerule ovplyvňujúcom glomerulárnu a tubulointersticiálnu kapacitu, asi 70 percent pacientov s LN má tiež agregáty IC pozdĺž tubulárnej bazálnej membrány, čo vedie k tubulointersticiálnemu zápalu afibróza. Štúdia biopsie LN zistila, že tubulárne IC sú nezávislé od obehových a glomerulárnych IC (59). Ukázalo sa, že anti-dsDNA protilátky viažu A a D SnRNP v TEC, čo spôsobuje, že sú internalizované a transportované do cytoplazmatických a jadrových subcelulárnych kompartmentov, alebo môžu zostať na bunkovom povrchu, kde interakcia s komplementom vedie k bunkovej lýze (27). . Väzba anti-dsDNA protilátok na TEC indukuje fenotypové zmeny v TEC, ktoré môžu podporovať prechod z epitelu na mezenchym (EMT) (60). Ďalšia štúdia ukázala, že anti-dsDNA protilátky indukujú TEC sekréciu rozpustného fibronektínu a zvyšujú downstream syntézu TGF-b1 a kolagénu predchádzajúcou aktiváciou ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a a PKC-bII (61).
Pericyty sú potenciálnymi zdrojmi myofibroblastov (50, 57, 58). Strata pericytov vedie k rednutiu kapilár. Kapilárne riedenie vyvolalo anoxiu v TEC, čo zvyšuje intersticiálny oxidačný stres. Poškodené alebo hypoxické TEC vylučujú hypoxiu vyvolávajúci faktor-1a (HIF- 1a) a následný VEGF na podporu prežitia a proliferácie endotelových buniek (ECs), čím sa zvyšuje hustota perivaskulárnych kapilár (62, 63). Nadmerná produkcia VEGF však podporuje tvorbu netesných a nefunkčných ciev, čo má za následok hypoxické a vysoko oxidačné prostredie (64). Okrem toho sa VEGF môže použiť ako prozápalový faktor na zhoršeniefibrózaodpoveď (64). Ukázalo sa, že hypoxia podporuje EMT ako dôležitý mikroenvironmentálny faktor (65–68). Zvýšená sila matrice tiež zhoršuje tubulárnu hypoxiu a progresiu EMT. Vyššie uvedené faktory tvoria začarovaný kruh.
Renálne mikrovaskulárne lézie
Renálne mikrovaskulárne lézie sú pri LN bežné a čoraz viac sa uznávajú ako marker LN. Bolo navrhnutých päť patologických typov renálnych mikrovaskulárnych lézií LN a sú to depozity vaskulárnych imunitných komplexov (ICD), artérioskleróza (AS), trombotická mikroangiopatia (TMA), nezápalová nekrotizujúca vaskulopatia (NNV) a pravá renálna vaskulitída (TRV) ( 69). Až jedna tretina pacientov s LN má dve alebo viac vaskulárnych lézií súčasne. Hoci každý typ lézie môže vykazovať svoje jedinečné faktory, medzi rôznymi vaskulárnymi léziami existuje niekoľko spoločných mechanizmov. Poškodené TEC indukujú stratu pericytov, čo vedie k rednutiu kapilár (50, 57, 58, 62–64). Aktivácia a dysfunkcia vaskulárnych EC, ako aj dysfunkcia imunitného systému, sú kľúčovými mechanizmami renálnych mikrovaskulárnych lézií LN, najmä IC-indukovaného vaskulárneho zápalu a trombotických príhod súvisiacich s antifosfolipidovými protilátkami (APL) (69). Väzba autoprotilátok na vaskulárne EC a ukladanie CIC na mikrocievy vedie k zmenám vo väzbách medzi EC, čím sa aktivuje komplement, zvyšuje sa expresia adhéznych molekúl, zápalových cytokínov a chemokínov a zvyšuje sa permeabilita EC. Aktivácia a dysfunkcia EC ďalej získava monocyty prostredníctvom adhéznych molekúl a chemokínov, ktoré indukujú agregáciu krvných doštičiek, čo vedie k prokoagulačnej aktivite a mikrotrombóze (70, 71). Trombotické príhody vyvolané APL sú dôležitým mechanizmom renálnej LN TMA (72). Pacienti s TMA mali najhoršie renálne výsledky (73). Renálne mikrovaskulárne lézie nepriaznivo ovplyvňujú dlhodobé renálne výsledky a môžu určovať výber liečebných stratégií (73, 74) (obrázok 2).
MECHANIZMY NA GENEROVANIE IFN-I V OBLIČKE
Klinické štúdie zistili, že pacienti s LN nadmerne exprimujú IFN-I a aktivita IFN-I úzko súvisí so zápalom LN (75–77). Experimentálne štúdie na zvieratách ukázali, že expozícia IFN-I u myší NZB/W alebo C57BL/6J urýchľuje glomerulonefritídu, glomerulárny polmesiac a renálnu tubulárnu intersticiálnu nefritídu (78–80); zníženie biologickej aktivity IFN-I u myší NZB/W zmiernilo renálnu patológiu a zlepšilo mieru prežitia (81). Hoci štúdia ukázala, že LN sprostredkovaná Toll-like receptorom 7 (TLR7) je nezávislá od signalizácie IFN-I, nestačí to na maskovanie konečnej úlohy IFN-I pri akcelerácii nefritídy (82). IFN-I zahŕňa IFN-a a IFN-b, ktoré hrajú biologickú úlohu väzbou na interferónové receptory typu I (IFNAR).
Mechanizmy na generovanie IFN-I
Bezbunková nukleová kyselina (DNA/RNA) je najúčinnejším induktorom IFN-I. Rozpoznávajú ich intracelulárne senzory nukleových kyselín, ktoré aktivujú signálnu dráhu, ktorá produkuje IFN-I (obrázok 3). DNA senzory zahŕňajú endozóm TLR9, DNA-dependentný aktivátor IFN-regulačných faktorov (DAI), interferónom indukovateľný proteín 16 (IFI16) a cyklickú GMP-AMP (cGAMP) syntázu (cGAS). RNA senzory zahŕňajú TLR3, TLR7, TLR8, gén I indukovateľný kyselinou retinovou (RIG-I) a proteín 5 spojený s diferenciáciou melanómu (MDA5). Väzba TLR7/8 s ssRNA a väzba TLR9 s CpG DNA aktivuje downstream signálne dráhy – adaptérový proteín MyD88 a transkripčné faktory, ako sú IRAK, TRAF6 a IRF7, čo potom vedie k sekrécii IFN-a (83, 84). Väzba TLR3 s dsRNA indukuje IFN-b hlavne prostredníctvom TRIF-TBK1-IRF3 signálnej dráhy. cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) rozpoznajú dsDNA a potom aktivujú stimulátor interferónových génov (STING) – TANK-binding kinase 1 (TBK1) – IRF3 signálnu dráhu na reguláciu transkripcie IFN-b a IFN-indukované gény. RIG-I a MDA5 rozpoznávajú dsRNA a podstupujú konformačné zmeny na vyvolanie mitochondriálnej antivírusovej signalizácie (MAVS), potom aktivujú IRF3/7 pomocou TRAF6/3, čo vedie k produkcii IFN-I (89).
Pacienti so SLE sú bohatí na chromatín alebo bezbunkové nukleové kyseliny, najmä dsDNA, v dôsledku defektného klírensu apoptotických buniek a nekrotických buniek a zvýšeného množstva neutrofilných extracelulárnych pascí (NET). Tieto bezbunkové DNA/RNA kyseliny sa aktivujú nad signálnymi dráhami cez vnútrobunkové DNA/RNA senzory, aby spustili produkciu IFN-I (90). Štúdie ukázali, že vo vyššie uvedených signálnych dráhach existuje niekoľko génových lokusov súvisiacich so SLE a ich génové varianty prispievajú k produkcii IFN-I a progresii LN (tabuľka 1).
Hlavní producenti IFN-I v obličkách
Systém IFN-I pri SLE je v dlhodobom aktivačnom stave. Všetky typy buniek s jadrom môžu produkovať IFN-I počas patogénnej infekcie. Na pozadí SLE sú imunitné bunky abnormálne aktivované. Napríklad plazmocytoidné dendritické bunky (pDC) masívne produkujú IFN-a (103); neutrofily vylučujú IFN-I v skorých štádiách ochorenia (104). Včasné T1 B bunky v SLE produkujú IFN-I, najmä IFN-b (105). Predchádzajúca štúdia ukázala, že obličkové rezidentné bunky (skôr ako infiltrujúce imunitné bunky) boli hlavným zdrojom IFN-I vobličky(80). Okrem cirkulujúcej bezbunkovej nukleovej kyseliny a nukleokyselinovej zložky CIC sú dôležitým zdrojom patogénnej nukleovej kyseliny renálne imunostimulačné nukleové kyseliny. Veľké fragmenty chromatínu vobličkysú vystavené v dôsledku selektívnej down-regulácie aktivity Dnase1 v obličkách (16, 106, 107). Lupusové nefrogénne autoprotilátky vstupujú do obličkových buniek, poškodzujú bunkovú štruktúru, zlepšujú štiepenie DNA a vyvolávajú bunkovú smrť (29, 108). Ďalším potenciálnym zdrojom renálnych imunostimulačných nukleových kyselín sú NET uvoľňované neutrofilmi v glomeruloch a obličkových tubuloch, ktoré nie sú úplne degradované a sú vyrobené z DNA, histónov a proteínov neutrofilov (109–111). NET aktivujú dráhu cGAS-STING alebo dráhu TLR9 na produkciu IFN-I (111, 112). IFN-I subtyp vylučovaný obličkovými rezidentnými bunkami a expresia DNA/RNA receptorov v obličkových rezidentných bunkách sa líšila (tabuľka 2).
Podocyt
DNA/RNA-IC indukujú produkciu IFN-b v podocytoch. Podocyty ošetrené TLR3 ligandom - polyIC - exprimovali IFN-I. A podocyty exprimujú TLR1-6 a TLR9 (113). Masum MA a kol. zistili, že TLR9 je nadmerne exprimovaný v podocytoch u myší s autoimunitnou glomerulonefritídou (AGN), ktorá je spojená s poškodením glomerulárnych podocytov (114). Machida H a spol. zistili, že TLR9 bol exprimovaný iba v podocytoch od aktívnych pacientov s LN a zmizol počas remisie (115). cGAS a IFI16 sú hlavné DNA senzory v podocytoch a spúšťajú expresiu IFN-b aktiváciou cGAS/IFI16-STING dráhy, čím podporujú progresiu LN u pacientov so SLE (116). Okrem toho Kimura J a kol. analyzovali model myší s lupusom BXSB/MPJ-YAa a zistili, že expresia TLR8 a jeho downstream cytokínov bola významne zvýšená u myší s lupusom a TLR8 bol lokalizovaný v podocytoch (117).
RMC
DNA/RNA-IC indukujú produkciu IFN-b v RMC. V kontexte SLE, RMC exprimujú TLR1-4 a TLR6, obzvlášť vysoko exprimujú TLR3 (118). TLR3 patrí do podskupiny TLR špecifickej pre nukleovú kyselinu, ktorá aktivuje produkciu IFN-b rozpoznaním dsRNA (119). RMC však nevyjadrujú ostatných členov podskupiny TLR – TLR{10}} (118, 119). Okrem toho RMC pacientov s LN vykazujú vysoké hladiny expresie MDA5 (120). dsRNA indukuje RMC, aby uvoľnili IFN-a/b prostredníctvom MDA5 (skôr ako RIG-I); IFN-a/b môže aktivovať RMC v autokrinno-parakrinnej slučke (121). Hoci RMC neexprimujú TLR9 (118, 119), DNA-IC tiež indukujú aktiváciu RMC. Qing X a kol. zistili, že IgG anti-dsDNA protilátky up-regulujú RMC prozápalové gény u MRL/LPR myší (122). Allam R a kol. zistili, že vírusová dsDNA stimulovala RMC k produkcii IFN-b a IFN-indukovaných génov, ktoré sú nezávislé od DAI (123).
GEC
DNA/RNA-IC indukujú produkciu IFN-b v GEC. GEC vyjadrujú TLR1-6 (124). dsRNA aktivuje TLR3 a indukuje GEC na expresiu IFN-b (125, 126). Liu Q a kol. zistili, že dsRNA indukovala expresiu GEC RIG-I a MDA5 prostredníctvom signálnej dráhy TLR3/IFN-b (127). Súčasne dsRNA aktivuje GEC prostredníctvom RIG-I, aby vylučoval IFN-a/b, zatiaľ čo IFN-a/b nemôže aktivovať GEC v autokrinno-parakrinnej slučke (128). GEC nemajú jedinečný DNA-špecifický TLR-TLR9 (124). Avšak Hagele H a kol. stimulovali GEC vírusovou dsDNA a zistili, že vírusová dsDNA vstúpila do GEC endocytózou a potom aktivovala GEC na produkciu IFN-a/b spôsobom nezávislým od TLR (129). IFN-b môže indukovať expresiu DAI a fosforyláciu IRF3, ale IFN-b nemôže aktivovať GEC v autokrinno-parakrinnej slučke (129).
Iní
Rezidentné obličkové bunky tiež zahŕňajú TEC, renálne intersticiálne fibroblasty a peritubulárne kapilárne endotelové bunky (PTC EC). Castellano G a kol. zistili, že TEC bol hlavným výrobcom IFN-a (130). Nedávne štúdie zistili, že TEC exprimujú RIG-I, intracelulárny receptor rozpoznávajúci vzor, ktorý sa podieľa na produkcii IFN-b rozpoznávaním RNA (131). Nie je známe, či renálne intersticiálne fibroblasty produkujú IFN-I a ich intracelulárnu expresiu receptora DNA/RNA. Hladina expresie TLR9 bola významne zvýšená v PTC EC u myší s modelom AGN náchylným na lupus a bola spojená s peritubulárnym kapilárnym a renálnym tubulárnym intersticiálnym poškodením (132).
NÁSLEDKY POŠKODENIA IFN-I V LN
Renálne rezidentné bunky sú hlavným zdrojom IFN-I vobličky(80). IFN-I indukovaný rezidentnými bunkami obličiek zase podporuje zápalový stav glomerulárnych buniek, čo vedie kfibróza, zjazvenie a strata obličiek (80). Poškodenie IFN-I sa prejavuje v troch aspektoch: (1) IFN-I indukuje produkciu jadrového antigénu a autoprotilátok, čím podporuje tvorbu IC; (2) IFN-I získava leukocyty na podporu proliferatívnych lézií; (3) IFN-I pôsobí na rezidentné obličkové bunky, čo vedie k bunkovej aktivácii, poraneniu, apoptóze a progresii do obličkových buniekfibróza(Obrázok 4).
IFN-I podporuje tvorbu jadrových antigénov a autoprotilátok
IFN-I podporuje tvorbu jadrových antigénov. IFN-I môže indukovať expresiu a mobilizáciu B bunkového aktivačného faktora (BAFF) (133, 134). BAFF podporuje aktiváciu T buniek (135) a produkciu NET (136). Nadmerná aktivita SLE T buniek vedie k mitochondriálnej hyperpolarizácii, čo v konečnom dôsledku vedie k zvýšenej produkcii reaktívnych foriem kyslíka (ROS) (137). ROS môže modifikovať bunkové zložky a metabolity, čím im dáva imunogenicitu (138). ROS prispieva k tvorbe NET (112). NET spúšťajú koordinovanú aktiváciu TLR9 a receptora B-buniek (BCR), čo vedie k produkcii autoprotilátok pri lupuse (139). Folikulárne pomocné T bunky (TFH) (140, 141), CXCR5-CXCR3 plus PD1hiCD4 plus T pomocné bunky (142) a periférne pomocné T bunky (TPH) (143) podporujú diferenciáciu B buniek a produkciu protilátok v rôznych spôsoby.
IFN-I podporuje tvorbu autoprotilátok. BAFF je kľúčovým faktorom v dozrievaní, prežívaní a funkcii SLE patogénnych B buniek (144, 145), ktoré sú zodpovedné za produkciu autoprotilátok. IFN-I nielen priamo mobilizoval BAFF (133, 134), ale aj nepriamo reguloval dráhu BAFF podporou produkcie makrofágových inhibičných faktorov (MIF) (146–148). BAFF tiež podporuje aktiváciu B buniek prostredníctvom IFN (149). Okrem toho môžu autoprotilátky a IC súvisiace so SLE indukovať silné uvoľňovanie NET (150), čím sa zvyšuje expozícia nukleovej kyseliny.
Potom zvýšené jadrové antigény a autoprotilátky indukované IFN-I zvyšujú možnosť tvorby IC a spúšťajú LN.
IFN-I podporuje infiltráciu leukocytov
IFN-I silne indukuje chemokín CXCL9/10/11, potom získava leukocyty do zápalového miesta prostredníctvom signálnej dráhy CXCR3A-Gi PI3K-MAPK (151, 152). Niekoľko štúdií zistilo, že renálny IFN-I indukoval leukocyty do obličiek u pacientov s LN. Zvýšený nábor leukocytov môže byť operatívnym mechanizmom, ktorým IFN-I riadi imunitne sprostredkovanú nefritídu (80). Triantafyllopoulou A a kol. indukovali nadmernú expresiu IFN-b u myší NZB/W pomocou ligandu TLR3 poly (I:C) a zistili, že IFN-b indukoval makrofágovú infiltráciu v obličkovom tkanive (78). Yoshikawa M a kol. zistili, že IFN-b down-reguluje expresiu CXCR5 v B bunkách a IFN-g upreguluje expresiu CXCR3 v B bunkách, čo indukuje infiltráciu B buniek v obličkovom tkanive pacientov s LN (153). Okrem toho IFN-I reguluje tieto imunitné bunky. Kishimoto D a kol. zistili, že IFN-I inhiboval protizápalové vlastnosti makrofágov podobných M2- v glomerulus up-reguláciou Bach1 a down-reguláciou expresie ho{31}}, čím podporil glomerulárny zápal (154).
IFN-I podporuje poškodenie obličkového tkaniva
IFN-I podporuje glomerulárnu sklerózu
Podocyt
Porucha štruktúry podocytov je jedným zo skorých symptómov glomerulárneho poškodenia a je charakteristická pre LN (155–157). Podocyty sú vysoko diferencované epitelové bunky, ktoré sú fixované na bazálnej membráne predĺžením výbežku chodidla a interagujú s okolitými podocytmi za vzniku štrbinovej diafragmy a prípadne filtračnej bariéry. Štrbinová membrána je jedinečné bunkové spojenie tvorené proteínmi špecifickými pre podocin, ako je nefrín a podocin, ktoré interagujú s aktínovým cytoskeletom (158). Aktínový cytoskelet je hlavnou štruktúrou podocytov. Poruchy aktínového cytoskeletu hrajú hlavnú úlohu pri FPE a mitotickej katastrofe, čo vedie k oddeleniu podocytov a proteinúrii (159–161).
Bunky podocytov sú indukované k produkcii IFN-b, ktorý následne stimuluje expresiu podocytov B7-1 a remodeláciu aktínu (162). IFN-b špecificky podporuje oddelenie alebo smrť podocytov vyvolaním mitotickej katastrofy v podocytoch. IFN-a zabraňuje oprave podocytov tým, že spôsobuje zastavenie bunkového cyklu a inhibuje proliferáciu a migráciu PEC. A oba vyššie uvedené IFN potláčajú diferenciáciu renálnych progenitorov na zrelé podocyty, ktoré prispievajú k tvorbe fokálnych jaziev, ale nie k oprave glomerulov (163). dsDNA indukuje podocyty sekréciu IFN-b. Expresia IFN-b aktivuje IFNAR. Kinázy JAK1 a TYK2 spojené s IFNAR potom fosforylujú STAT1, ktorý podporuje transkripciu apolipoproteínu L1 (APOL1). A aktivovaný STAT1 up-reguluje IFI16, čo spúšťa mechanizmus pozitívnej spätnej väzby podporujúci expresiu APOL1 (116). Nadmerná expresia APOL1 v podocytoch je vysoko toxická. Alely G1 a G2 APOL1 sú rizikovými faktormi pre LN a konečné štádium ochorenia obličiek spojeného slupusová nefritída(LN-ESRD) u Afroameričanov (164, 165). Pozorované poškodenie glomerulárnych podocytov v LN naznačuje, že zvýšenie rizikového variantu APOL1 v podocytoch pacientov so SLE môže podporiť rýchlejšiu progresiu LN a LN-ESRD (155–157). Nedávne štúdie ukázali, že IFN-a je tiež spojený s poškodením štruktúry a funkcie podocytov. IFN-a má významný vplyv na funkciu filtračnej bariéry podocytov. Súčasne IFN-a zoslabuje signál mTORC1 a indukuje autofágiu podocytov. Zvýšená autofágia však zlepšuje poškodenie podocytov indukované IFN-a (166). Zdá sa, že to ukazuje ochrannú reguláciu negatívnej spätnej väzby.
GEC
GEC sú tiež zložkou glomerulárnej filtračnej bariéry. Predchádzajúce štúdie ukázali, že IFN-I, najmä IFN-a, sprostredkoval endoteliálnu dysfunkciu a spôsobil apoptózu EC (167), čo zvyšuje permeabilitu GEC a vedie k strate bariérovej funkcie glomerulárnej filtrácie.
RMC
RMC sú kľúčovým faktorom v glomerulárnom LNfibrózav LN. Hrajú dôležitú úlohu v homeostáze udržiavaním glomerulárnej štruktúry, produkciou a udržiavaním mezangiálnej matrice, reguláciou filtračnej plochy a fagocytovaním apoptotických buniek alebo IC (49). V reakcii na ukladanie IC a poškodenie vyvolané cytokínmi podporujú RMC glomerulárnefibrózaprostredníctvom hypertrofie a proliferácie (168). PDGF-B je rastový faktor indukujúci proliferáciu/migráciu, ktorý indukuje proliferáciu RMC pri glomerulonefritíde (169). TGF-b1 aktivuje downstream signálnu dráhu Smads autokrinným/parakrinným spôsobom, čím indukuje produkciu PDGF-B. Autokrinná/parakrinná slučka IFN-b aktivuje Smad7, ktorý inhibuje aktiváciu Smad3/4 a zabraňuje indukcii PDGF-B (170). Štúdie však ukázali, že stimulácia IFN-a/b zvyšuje expresiu TGF-b1 (44, 78), čo môže zvýšiť expresiu PDGF-B a podporovať proliferáciu RMC. Okrem toho CXCL10 indukovaný IFN-I nielenže získava leukocyty, ale tiež zhoršuje proliferáciu RMC aktiváciou signálnej dráhy ERK (171).
Okrem nadmernej proliferácie sú RMC jednou z hlavných stromálnych generujúcich buniek, ktoré vylučujú zložky mezangiálnej matrice, ako je kolagén typu I (COL I), kolagén typu III (COL III) a fibronektín (FN). Signálna dráha TGF-b1/Smads hrá hlavnú úlohu v nadbytku extracelulárnej matrice (ECM) (172, 173). Po prvé, signálna dráha TGF-b1/Smad up-regulovala syntézu matricového proteínu, vrátane COL I a COL III. Po druhé, signálna dráha TGF-b1/Smad inhibuje degradáciu matrice. Pridanie TGF-b1 do normálneho glomerulu významne znížilo aktivitu aktivátora plazminogénu (PA) a zvýšilo syntézu inhibítora aktivátora plazminogénu 1 (PAI-1) (174). TGF-b1 reguluje expresiu MMP-9 (44); hlavnou funkciou MMP je degradovať zložky ECM, takže sa zdá, že TGF-b1 zvyšuje degradáciu matrice. Veľký počet štúdií však ukázal, že hladiny MMP a tkanivových inhibítorov metaloproteináz (TIMP) v sére, moči a glomeruloch pacientov s LN sú zvýšené, sprevádzané ukladaním mezangiálnej matrice (78, 175–179) . Nadmerne exprimované MMP interagujú s TIMP a menia zloženie matrice, aby podporili expanziu mezangiálnej matrice (178). IFN-a/b indukuje vysokú expresiu MMP-9 a TIMP-1 v obličkách (78). Okrem toho TGF-b1 mení expresiu mezangiálnych integrínov a1b1 a a5b1 a ich ligandov (ako je laminín, kolagén a FN), čím podporuje adhéziu matrice (180).
IFN-I môže nepriamo indukovať expresiu TGF-b1 v RMC. Okrem CXCL10, IFN-I indukoval RMCs expresiu monocytových chemotaxických proteínov 1 (MCP-1/CCL2) a IL6. Zvýšené hladiny MCP-1 stimulujú tvorbu TGF-b1 v obličkových rezidentných bunkách (181) a indukujú expresiu mRNA Col IV, ukladanie kolagénu a expresiu FN (182). Úloha IL-6 v obličkáchfibrózazostáva kontroverzná. Predchádzajúce štúdie ukázali, že IL-6 nehrá dôležitú úlohu vo vývoji obličiekfibróza(183). Nedávne štúdie ukázali, že nadmerná expresia IL-6 a jeho receptora znižuje množstvo FN a Col IV v RMC (184); Transdukcia transsignálu IL-6 sa môže podieľať na výskyte a rozvoji renálnej fibrózy (185). To je v súlade s teóriou, že IL-6 signalizácia je sprostredkovaná dvoma hlavnými cestami. Protizápalová aktivita IL-6 je sprostredkovaná klasickými signálnymi dráhami, zatiaľ čo prozápalová vlastnosť je sprostredkovaná trans-signalizačnými dráhami (186). Okrem toho IFN-I autokrinné/parakrinné slučky vo veľkej miere indukujú smrť RMC (121). Celkovo IFN-I vykazuje významný škodlivý účinok na RMC (187, 188).
IFN-I podporuje renálnu intersticiálnu fibrózu
Renálna intersticiálnafibrózaje výsledkom chronického zápalového procesu. Počas chronického zápalu interagujú rôzne bunkové zložky a komplexné signálne siete, čo vedie k rozvoju renálnych myofibroblastov, čo vedie k nadmernej akumulácii ECM, čo je hlavný a spoločný znak rôznych chronických ochorení obličiek. Možný pôvod myofibroblastov z renálnych epiteliálnych/endotelových buniek, fibroblastov alebo pericytov zostáva predmetom diskusie (189–195). LeBleu VS a kol. ukázali, že proliferatívne myofibroblasty tvoria 50 percent, pochádzajúce z rezidentných fibroblastov; neproliferatívne myofibroblasty sa získavajú diferenciáciou z kostnej drene (35 percent), programom prechodu z endotelu na mezenchymálny (EndMT) (10 percent) a programom prechodu z epitelu na mezenchym (EMT) (5 percent) (193) . TGF-b1 stále hrá ústrednú úlohu v mnohých fibrotických faktoroch (196). Po prvé, TGF-b1 podporuje proliferáciu fibroblastov. fibroblastový rastový faktor 2 (FGF-2) je silný mitogén fibroblastov, ktorý podporuje autokrinný rast fibroblastov (197). TGF-b1, PDGF-B a FGF-2 spoločne podporujú proliferáciu fibroblastov (197–199). Po druhé, TGF-b1 podporuje transformáciu iných buniek na myofibroblasty. TGF-b1 indukuje funkčnú transformáciu TEC a GEC na myofibroblasty, ktoré sú zodpovedné za ukladanie ECM (193, 200–204). MMP-9 sa podieľa na EndMT a EMT prostredníctvom regulácie signalizácie Notch a jej aktivácia sa nachádza po smere od TGF-b1 (205, 206). FGF-2 tiež hrá dôležitú úlohu v EMT (207–209). TGF-b1 sa tiež podieľa na transformácii fibroblastov a myofibroblastov prostredníctvom fosforylácie TGFR1 a následnej dráhy Smad2/3 sprostredkujúcej transkripciu a-SMA a diferenciáciu myofibroblastov (210). TGF-b1 a PDGF transformujú fibroblasty na myofibroblasty (211, 212), ktoré spolu s fibroblastmi produkujú ECM (213, 214). Okrem signálnej dráhy TGF-b1 signalizácia PDGF indukuje proliferáciu pericytov a diferenciáciu na myofibroblasty (64, 215–218). Okrem toho TGF-b1 reguluje PA, PAI-1, MMP-9 a integrín s cieľom inhibovať degradáciu matrice a podporovať akumuláciu ECM a intersticiálnefibróza(44, 174, 178, 180).
TGF-b1 je produkovaný hlavne TEC. Zostáva vidieť, či IFN-I indukuje TEC k sekrécii TGF-b1. IFN-a indukuje nestabilitu bariéry a apoptózu TEC (219–221), čo môže aktivovať TEC. V nedávnych štúdiách sekvenovania jednobunkovej RNA obličkových biopsií od pacientov s LN bola expresia génov odozvy na IFN-I v TEC od pacientov s LN významne vyššia ako u zdravých kontrolných jedincov (222) a koreluje s klinickým skóre a odpoveďou. na liečbu (223). Aktivované TEC vylučujú rad prozápalových mediátorov a absorbujú viac cirkulujúcich monocytov do renálneho tubulointerstícia; infiltrované monocyty sa stávajú aktivovanými makrofágmi (224). IFN-I tiež získal makrofágy na infiltráciu (78). Aktivované makrofágy vylučujú PDGF, TGF-b1, MMP a TIMP, ktoré sa podieľajú na regulácii tkanivafibróza(224). Podobne IFN-I môže zlepšiť proces renálnej intersticiálnejfibrózacez MCP-1/CCl2 a IL-6 (181, 184, 185).
IFN-I podporuje renálne mikrovaskulárne lézie
Nerovnováha medzi poranením a reparáciou cievneho endotelu je kľúčovou udalosťou pri vaskulárnych léziách. IFN-I narúša túto rovnováhu (225). Endotelové progenitorové bunky (EPC) sú hlavným opravným mechanizmom. IFN-I indukuje expresiu CXCL9/10/11. CXCL9/ 10/11 aktivuje signálne dráhy chemokín-receptor-3B (CXCR3B)-Gs-adenylylcykláza (AC)-cyklická adenozínmonofosfát (cAMP)-proteínkináza A (PKA), priamo podporuje dysfunkciu EC a EPC ( 225). Tiež upreguluje funkciu iných pro-EPC dysfunkčných faktorov (IL-18 (226), BAFF (133, 134, 227)) a downreguluje funkciu proangiogénnych molekúl (IL{{26 }}b a VEGF (167)), čo nepriamo vedie k dysfunkcii EPC.
IFN-I podporuje vaskulárnu nedokonalosť tým, že ovplyvňuje pericyty. IFN-I reguluje expresiu TGF-b1 a PDGF (44, 78, 170). Signálne dráhy TGF-b1 a PDGF indukujú proliferáciu pericytov a diferenciáciu na myofibroblasty (64, 215–218). Pericyty sú pripojené k povrchu kapilárnej steny a majú spoločný vývojový pôvod s fibroblastmi. Normálne pericyty stabilizujú steny krvných ciev a udržiavajú pokoj a integritu ciev. Aktivované pericyty sa vylučujú z cievnej steny a transformujú sa na myofibroblasty (195, 228–232). Strata pericytov vedie k tvorbe krehkých kapilár a nestabilných, patologických krvných ciev, čo v konečnom dôsledku vedie k stenčovaniu obličkových ciev (233). Strata kapilár okolo renálnych tubulov úzko súvisí s obličkamifibróza.
ZÁVER
Akumulácia DNA/RNA bez buniek je počiatočným krokom lupusu a LN. Bezbunková DNA/RNA a zložky nukleovej kyseliny IC spúšťajú senzory DNA/RNA v obličkových rezidentných bunkách, čím sa aktivuje signálna dráha produkcie IFN-I. IFN-I zase indukuje expozíciu nukleovej kyseliny a tvorbu autoprotilátok. IFN-I pôsobí na obličkové rezidentné bunky a podieľa sa na celom procese poškodenia obličiek, najmä na aktivácii signálnej dráhy TGF-b1/Smads. IFN-I tiež získava leukocyty do obličkových tkanív prostredníctvom signálnej dráhy CXCL9/10/11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK, čím sa zlepšuje funkcia obličiekfibrózaodpoveď. Okrem toho IFN-I podporuje renálne mikrovaskulárne lézie, čím ďalej poškodzuje funkciu obličiek. IFN-I sa nachádza takmer v každom článku patogenézy LN. Preto IFN-I hrá dôležitú úlohu v patogenéze LN. Zacielenie na systémy IFN-I v obličkách má potenciálne terapeutické účinky na predčasný vznik LN u pacientov so SLE. To tiež naznačuje, že imunitná funkcia obličkových rezidentných buniek je väčšia ako imunitná funkcia obličkových imunitných buniek v LN a obličkové rezidentné bunky sú dominantným hráčom a akceptorom vo výskyte a vývoji LN. Štúdia na obličkových rezidentných bunkách ďalej prehĺbi pochopenie LN a prispeje k cielenej liečbe LN v budúcnosti.
AUTORSKÉ PRÍSPEVKY
XD a YR urobili rešerš v literatúre a navrhli článok. XH dal prehľad. XH revidoval článok. Všetci autori prispeli k článku a schválili predloženú verziu.
FINANCOVANIE
Túto prácu podporila Národná nadácia pre prírodné vedy Číny (č. 61562021 a č. 81560275, č. 81960885, č. 81260139, č. 81060073, č. 30560161), Hainan Major Science and Technology Association Projects (09Z Hainan Major Science and Technology Association Projects 0303 za akademickú excelentnosť Program inovácií vedy a techniky mládeže (201515), špeciálne projekty sociálneho rozvoja Hainan (ZDYF2018103 a 2015SF39).
POĎAKOVANIE
Autori poďakovali Xiayang Chenovi za preskúmanie a prepracovanie tohto dokumentu.
LITERATÚRA
1. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Aktualizácia zapnutáLupusová nefritída. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12:825–35.
2. Hanly JG, O'Keeffe AG, Su L, Urowitz MB, Romero-Diaz J, Gordon C a kol. Frekvencia a výsledok lupusovej nefritídy: výsledky z internacionálnej kohortovej štúdie. Rheumatol (Oxford) (2016) 55:252–62.
3. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Aktualizácia zapnutáLupusová nefritída: Core Curriculum 2020. Am J Kidney Dis (2020) 76:265–81.
4. Maningding E, Dall'Era M, Trupin L, Murphy LB, Yazdany J. Rasové a etnické rozdiely v prevalencii a čase nástupu prejavov systémového lupus erythematosus: California Lupus Surveillance Project. Arthritis Care Res (Hoboken) (2020) 72:622–9.
5. Pinheiro S, Dias RF, Fabiano R, Araujo SA, Silva A. PediatrLupusová nefritída. J Bras Nefrol (2019) 41:252–65. doi
6. Yap DY, Tang CS, Ma MK, Lam MF, Chan TM. Analýza prežitia a príčiny úmrtnosti u pacientov s lupusovou nefritídou. Transplantácia nefrolových čísel (2012) 27:3248–54.
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. Riziko konečného štádia ochorenia obličiek u pacientov sLupusová nefritída, 1971-2015: Systematic Review and Bayesian Meta-analysis. Arthritis Rheumatol (2016) 68:1432–41.
8. FaurschouM,DreyerL,KamperAL, StarklintH,JacobsenS. Dlhodobá úmrtnosť a renálny výsledok v kohorte 100 pacientov sLupusová nefritída. Arthritis Care Res (Hoboken) (2010) 62:873–80.
9. Lerang K, Gilboe IM, Steinar TD, Gran JT. Úmrtnosť a roky potenciálneho strateného života pri systémovom lupus erythematosus: kohortová štúdia založená na populácii. Lupus (2014) 23:1546–52. doi:
10. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, Ginzler E, Gladman DD a kol. Úmrtnosť pri systémovom lupus erythematosus. Arthritis Rheum (2006) 54:2550–7.
11. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng Y, Contreras G a kol. Dvojročná, randomizovaná, kontrolovaná štúdia belimumabu pri lupusovej nefritíde. N Engl J Med (2020) 383:1117–28.
12. Zhang H, Zhou M, Han X, Yang Y, Yu X. Mykofenolátmofetil v liečbe čínskych pacientov sLupusová nefritída: Metaanalýza v súlade s APRISMA. Med (Baltimore) (2020) 99:e21121.
13. Yung S, Chan TM. Autoprotilátky a rezidentné obličkové bunky v patogenézeLupusová nefritída: Spoznávanie neznámeho. Clin Dev Immunol (2012) 2012:139365.
14. Lech M, Anders HJ. PatogenézaLupusová nefritída. J Am Soc Nephrol (2013) 24:1357–66.
15. Mortensen ES, Rekvig OP. Nefritogénny potenciál anti-DNA protilátok proti nekrotickým nukleozómom. J Am Soc Nephrol (2009) 20:696–704.
16. Fismen S, Mortensen ES, Rekvig OP. Nukleázové nedostatky podporujú koncovú fázuLupusová nefritídaAle nie nefritogénna autoimunita u (NZB × NZW) myší F1. Immunol Cell Biol (2011) 89:90 – 9.
17. Yung S, Chan TM. Anti-Dsdna protilátky a rezidentné obličkové bunky - ich predpokladaná úloha Inpatogenéza renálnych lézií vLupusová nefritída. Clin Immunol (2017) 185:40–50.
18. Lim EJ, Lee SH, Lee JG, Kim JR, Yun SS, Baek SH a kol. Na expresiu matricovej metaloproteinázy-9 indukovanej Cpgodn je potrebná aktivácia MAPK a NF-Kb závislá od Toll-like receptora 9. Exp Mol Med (2007) 39:239-45.
19. Merrell MA, Ilvesaro JM, Lehtonen N, Sorsa T, Gehrs B, Rosenthal E, a kol. Agonisty Toll-like receptora 9 podporujú bunkovú inváziu zvýšením aktivity matricovej metaloproteinázy. Mol Cancer Res (2006) 4:437-47.
20. Celkovo CM. Molekulové determinanty špecifickosti metaloproteinázového substrátu: Väzbové domény, moduly a exozity matricového metaloproteinázového substrátu. Mol Biotechnol (2002) 22:51–86.
