Priaznivé účinky exogénnych ketogénnych doplnkov na procesy starnutia a neurodegeneratívne choroby súvisiace s vekom, časť 1

Abstrakt:

Priemerná dĺžka života ľudí sa až do súčasnosti neustále zvyšovala, ale ich zdravotný stav (rozpätie zdravia) sa v podobnej miere nezvýšil. Na zníženie enormnej medicínskej, ekonomickej a psychickej záťaže, ktorá vyplýva z tohto nesúladu, je potrebné zlepšenie zdravotného stavu, ktoré vedie k oddialeniu procesov starnutia a rozvoja chorôb súvisiacich s vekom, čím sa predlžuje dĺžka života.

Stredná dĺžka života je doba, ktorú môže človek prežiť na tomto svete a je ovplyvnená mnohými faktormi, ako sú gény, strava, životné návyky atď. Pamäť je jednou z najdôležitejších schopností ľudského mozgu. Môže nám to pomôcť získať informácie, zaznamenať fragmenty života a urobiť správne rozhodnutia. Je medzi nimi vzťah?

Štúdie zistili, že skutočne existuje vzťah medzi očakávanou dĺžkou života a pamäťou. Ako ľudia starnú, ich dĺžka života sa postupne znižuje. Ak si však dokážu udržať určitú úroveň zdravia, napríklad cvičiť a udržiavať dobré stravovacie návyky, predĺži sa im aj dĺžka života. Rovnako aj pamäť ľudí s pribúdajúcim vekom postupne klesá. Ak však dokážu podniknúť kroky na zlepšenie svojich pamäťových schopností, ich mozog zostane mladý a flexibilný.

Ako sme povedali, vzťah medzi očakávanou dĺžkou života a pamäťou je zložitý, ale existuje tu súvislosť. Hoci ľudia nedokážu určiť svoje gény alebo dĺžku života, môžu si zlepšiť svoje zdravie a pamäť prostredníctvom svojho úsilia. Napríklad cvičenie, udržiavanie dobrých spánkových návykov a konzumácia väčšieho množstva čerstvého ovocia a zeleniny môže pomôcť zlepšiť celkové zdravie a funkciu mozgu. Okrem toho môže pomôcť zlepšiť pamäť aj pravidelné cvičenie mozgu, učenie sa novým zručnostiam a vedomostiam, účasť na spoločenských aktivitách atď.

Stručne povedané, existuje spojenie medzi očakávanou dĺžkou života a pamäťou, ale nie je absolútne. Bez ohľadu na dĺžku života by sme si mali vážiť každý deň života a zlepšovať si index zdravia a šťastia zdravým životným štýlom a pozitívnym prístupom. Užijme si spolu tú nádhernú cestu životom! Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál, ktorý má mnoho jedinečných účinkov, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche deserticola pochádza z viacerých aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Preto je vývoj nových terapeutických nástrojov na zmiernenie procesov starnutia a súvisiacich chorôb a na predĺženie strednej dĺžky života témou stále väčšieho záujmu. Všeobecne sa uznáva, že ketóza (zvýšené hladiny ketónov v krvi, napr. -hydroxybutyrát) môže vyvolať neuroprotektívne účinky.

Neuroprotektívne účinky vyvolané ketózou môžu viesť k zlepšeniu zdravotného stavu a oddialeniu starnutia a rozvoja príbuzných ochorení prostredníctvom zlepšenia mitochondriálnej funkcie, antioxidačných a protizápalových účinkov, acetylácie histónov a nehistónov, -hydroxybutyrylácie histónov, modulácie neurotransmiterových systémov a RNA funkcie.

Podávanie exogénnych ketogénnych doplnkov sa ukázalo ako účinná metóda na navodenie a udržanie zdravého stavu nutričnej ketózy. V dôsledku toho môžu exogénne ketogénne doplnky, ako sú ketónové soli a ketónové estery, zmierniť procesy starnutia, oddialiť nástup chorôb spojených s vekom a predĺžiť životnosť prostredníctvom ketózy.

Cieľom tohto prehľadu je zhrnúť hlavné charakteristické procesy starnutia a určité signálne dráhy v spojení s (predpokladanými) priaznivými vplyvmi ketózy vyvolanej exogénnymi ketogénnymi doplnkami na dĺžku života, procesy starnutia, najčastejšie neurodegeneratívne ochorenia súvisiace s bežnými chorobami (Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofické laterálne skleróza), ako aj zhoršené funkcie učenia a pamäte.

Kľúčové slová: ketogénny doplnok; ketóza; starnutie; dĺžka života; neurodegeneratívne ochorenie; učenie; pamäť.

1. Úvod

Procesy starnutia vedú k nezvratnému poklesu normálnych fyziologických funkcií (časovo závislý funkčný pokles) a chorobám súvisiacim s vekom. Ukázalo sa, že niekoľko génov a faktorov prostredia môže modulovať bunkové funkcie vedúce k objaveniu sa charakteristických znakov starnutia, ako je starnutie buniek, mitochondriálna dysfunkcia, strata proteostázy, opotrebovanie telomér, deregulované vnímanie živín, vyčerpanie kmeňových buniek a epigenetické zmeny [1,2 ].

Tieto zmeny môžu spôsobiť napríklad chronický zápal a starnutie, ktoré vedie k zvýšenému riziku chronických ochorení súvisiacich s vekom, ako sú neurodegeneratívne ochorenia (napr. Alzheimerova choroba), osteoporóza, kardiovaskulárne ochorenia, rakovina, cukrovka, sarkopénia a osteoartritída [1,2 ]. Predpovedal sa celosvetový nárast staršej populácie, keďže v roku 2019 bolo približne 9 % ľudí starších ako 65 rokov a predpokladalo sa, že tento počet sa do roku 2050 zvýši na približne 17 % [3,4].

V dôsledku stále účinnejších terapeutických nástrojov a zlepšovania životných podmienok sa predlžuje dĺžka ľudského života, no zdravotný stav pacientov sa nezlepšuje rovnakou intenzitou. Prevalencia chorôb súvisiacich s vekom, ako sú neurodegeneratívne choroby, sa tak každý rok neustále zvyšuje [5,6] a dôsledky procesov starnutia a súvisiacich chorôb vytvárajú pre ľudstvo obrovskú medicínsku, psychologickú a ekonomickú záťaž [7].

Na zníženie negatívnych dôsledkov procesov starnutia a súvisiacich chorôb, a tým zmiernenie ich negatívnych účinkov na zdravie a ekonomiku, bolo vyvinutých niekoľko liekov, ktoré prechádzajú klinickými skúškami.

Napríklad rapamycín a jeho analógy [8–10], metformín [11,12], aktivátory sirtuínu (SIRT) [13,14] a senolytiká (na elimináciu starnúcich buniek) [15] môžu modulovať mechanizmy starnutia a ako v dôsledku toho sa predlžuje dĺžka života a znižuje sa riziko chorôb súvisiacich s vekom.

Na prevenciu, zmiernenie a oddialenie procesov a chorôb súvisiacich s vekom, na predĺženie dĺžky zdravia a zlepšenie kvality života staršej populácie je však potrebný vývoj bezpečnejších a účinnejších liekov a terapeutických nástrojov. Exogénne ketogénne doplnky ( EKS), ako sú ketóny (KE, napr. R,S-1,3-butándiol-acetoacetát diester), ketónové soli (KS, napr. Na+/K+- -hydroxybutyrát/HBminerál soľ) a triglyceridy so stredne dlhým reťazcom (MCT/MCT oleje obsahujúce napr. asi 60 % kaprylového triglyceridu a 40 % kaprinového triglyceridu) sa ukázali ako účinné pri použití spolu s normálnou stravou na vyvolanie a udržanie zvýšenej hladiny ketónov v krvi (ketózy) [ 16 – 20].

Ukázalo sa, že úroveň ketózy indukovanej EKS sa môže meniť podľa veku a pohlavia [21]. Ketónové telieska (napr. HB a acetoacetát) sa môžu dostať do centrálneho nervového systému (CNS) cez monokarboxylátové transportéry a môžu sa použiť na syntézu ATP (adenozíntrifosfátu) prostredníctvom Krebsovho cyklu v mozgových bunkách [22–25]. Preukázalo sa, že EKS môžu generovať rýchlu (0,5–6 h po podaní) a miernu až stredne závažnú [19,26–29] terapeutickú ketózu (asi 1–7 mM) [30,31].

Aby sa udržala terapeutická ketóza vedúca k pozitívnym výsledkom, podávanie rôznych množstiev EKS sa musí opakovať niekoľko dní alebo až niekoľko mesiacov v závislosti od ochorenia, dávky a typu EKS. Napríklad podávanie 30 g MCT nápoja/deň počas 6 mesiacov a 75 gKE/deň počas 4 týždňov dokázalo vyvolať priaznivé účinky u pacientov s miernou kognitívnou poruchou a diabetom 2. typu [32,33].

Bolo však navrhnuté, že nielen tieto, ale aj iné EKS môžu byť účinnými a bezpečnými prekurzormi ketolátok na liečbu chorôb u ľudí prostredníctvom zvýšených hladín HB (ketózy) [29,32,34,35]. Ukázalo sa, že EKS sú dobre tolerované a bezpečné (s miernymi nežiaducimi účinkami, ak nejaké sú) [19,26,28,29,33,36]. Okrem toho môže podávanie EKS obísť tak diétne obmedzenia, ako aj nepriaznivé účinky ketogénnych diét (napr. nefrolitiáza, zápcha a hyperlipidémia) [37]. Podávanie EKS teda môže byť bezpečnou a účinnou alternatívnou metabolickou terapiou ku ketogénnej diéte.

Bolo tiež preukázané, že podávanie terapeutickej ketózy generovanej EKS môže vyvolať priaznivé účinky na ochorenia CNS [34,38,39]. Napríklad oleje KE, KS a MCT môžu vyvolať protizáchvatové a antiepileptické účinky [36,40–42], anxiolytický účinok [26,43,44], regeneráciu poranení nervového systému [45] a zmierňujúce účinky na neurodegeneratívne ochorenia (ako je Alzheimerova choroba) [41,46–48].

Tieto priaznivé účinky boli pravdepodobne vyvolané ketózou vyvolanými neuroprotektívnymi účinkami, napríklad zlepšenými mitochondriálnymi funkciami, zvýšenými hladinami ATP, zníženými zápalovými procesmi a zníženým oxidačným stresom [23,24,34,49,50]. Okrem toho môžu ketónové telieska modulovať procesy starnutia, čím predlžujú životnosť a odďaľujú vývoj chorôb súvisiacich s vekom, ako sú neurodegeneratívne choroby.

Ukázalo sa, že nielen ketogénne diéty, ale aj podávanie EKS môžu zvýšiť a udržať hladiny ketónov v krvi [19,26–29], ktoré môžu podporovať účinky proti starnutiu [35,51,52]. . Okrem toho sa preukázalo, že HB ako molekula endogénneho ligandu môže aktivovať receptor 2 hydroxykarboxylovej kyseliny (HCAR2 alebo GPR109Areceptor) [53,54]. Receptory HCAR2 sú exprimované nielen v makrofágoch, ale aj v mozgových bunkách, najmä v mikrogliách, ako aj v astrocytoch a neurónoch [54–56].

Molekula HB tak môže napríklad prostredníctvom HCAR2 receptorov modulovať nielen fyziologické, ale aj patofyziologické procesy v mozgu, ktoré súvisia so starnutím a neurodegeneratívnymi ochoreniami [55,57,58]. Na základe literatúry môže byť zvýšenie hladiny HB hlavným faktorom prispievajúcim k priaznivým účinkom na starnutie, dĺžku života a choroby súvisiace s vekom po podaní EKS. Skutočne sa preukázalo, že HB znížila sekrečný fenotyp spojený so starnutím (SASP) cicavcov [59] a predĺžila životnosť C. elegans [60].

Následne sme sa v tomto prehľadovom článku zamerali na zmierňujúce účinky generované HB. Hoci obmedzené dôkazy podporujú zmierňujúci vplyv EKS na dĺžku života, procesy starnutia a súvisiace ochorenia CNS, môžeme predpokladať, že EKS-evokované zvýšenie hladiny HB v krvi môže modulovať (zmierniť) procesy starnutia a zlepšiť symptómy chorôb súvisiacich s vekom prostredníctvom ich neuroprotektívnych účinkov, preto môže oddialiť starnutie a vývoj súvisiacich chorôb a predĺžiť životnosť.

Tento prehľad pojednáva o charakteristických znakoch starnutia a predpokladaných molekulárnych mechanizmoch (cestách) proti starnutiu, pomocou ktorých môžu byť EKS schopné uplatniť svoje priaznivé účinky na dĺžku života, zdravie, starnutie, najbežnejšie neurodegeneratívne ochorenia súvisiace s vekom (Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofické laterálne skleróza), ako aj učenie a pamäť.

2. Hlavné znaky procesov starnutia

Ukázalo sa, že starnutie je najčastejším rizikovým faktorom pre vznik neurodegeneratívnych ochorení [2]. S predlžujúcou sa dĺžkou života ľudí totiž stále viac ľudí trpí rôznymi typmi neurodegeneratívnych ochorení, ako je Alzheimerova choroba [61].

Okrem toho sa preukázalo, že vývoj a výskyt najbežnejších neurodegeneratívnych ochorení, Alzheimerovej choroby (napr. charakterizovaných extracelulárnym senilným, amyloidným-/A plakom a neurofibrilárnym spletením/hyperfosforylovaným a nesprávne poskladaným Tau akumuláciou v mozgu; zhoršením učenia a pamäti), Parkinsonova choroba (napr. charakterizovaná akumuláciou -synukleínu a stratou dopamínergných neurónov; tras a svalová rigidita) a amyotrofická laterálna skleróza (napr. akumulácia TAR DNA-viažuceho proteínu 43; progresívna degenerácia motorických neurónov a motorické defekty; svalová slabosť) sú podporované starnutím [6,62–64].

Bolo tiež preukázané, že znaky starnutia, ako je skrátená dĺžka telomér a/alebo orgenomická nestabilita, epigenetické zmeny, mitochondriálna dysfunkcia, starnutie buniek, strata proteostázy, zmeny v aktivite dráh snímania živín a medzibunková komunikácia, ako aj vyčerpanie kmeňových buniek môžu byť detekovaný pri Alzheimerovej chorobe, Parkinsonovej chorobe a amyotrofickej laterálnej skleróze.

Pri amyotrofickej laterálnej skleróze však môžu byť hlavnými prispievajúcimi faktormi skrátená dĺžka telomér, genómová nestabilita, bunková senescencia a zmeny v medzibunkovej komunikácii [63,64]. Preto v tejto kapitole stručne charakterizujeme hlavné znaky starnutia a ich súvislosť s rozvojom vyššie uvedených neurodegeneratívnych ochorení súvisiacich s vekom.

Navyše na základe literatúry (napr. podávanie a účinky xenomorfných liekov a kalorikristrikcie) uvádzame hlavné signálne dráhy prispievajúce k modulácii procesov starnutia, čo naznačuje, že inhibíciu alebo aktiváciu týchto dráh možno použiť na oddialenie nielen starnutia, ale aj súvisiacich neurodegeneratívnych ochorení. choroby, zlepšujú funkcie učenia a pamäte, ako aj predlžujú životnosť.

2.1. Cesty snímania živín

Zmeny v aktivite dráh snímania živín môžu mať úlohu pri starnutí a rozvoji chorôb súvisiacich s vekom. Bolo preukázané, že kalorické obmedzenie a pôst môžu spomaliť starnutie, predĺžiť životnosť, vyvolať neuroprotektívne účinky a zabrániť chorobám súvisiacim s vekom prostredníctvom dráhy inzulínu/inzulínu podobného rastového faktora (IGF) 1 (IIS), AMP (adenozínmonofosfát) snímania energie (živín). aktivovaná serín-treonínproteínkináza (AMPK), sirtuín 1 (SIRT1) a transkripčný faktor FOXO (Forkhead boxOs) [65–68].

Predchádzajúce štúdie ukazujú, že kalorické obmedzenie môže znížiť hladiny IGF, inzulínu, glukózy a aminokyselín, zatiaľ čo zvyšuje hladiny NAD+ (nikotínamid adenín dinukleotid) a AMP (obrázok 1).

Tieto zmeny sú snímané (i) dráhou IIS, ktorá je aktivovaná zvýšenými hladinami IGF a glukózy; (ii) AMPK, ktorý sníma nízkoenergetické stavy prostredníctvom zvýšených hladín AMP; (iii) SIRT1, ktorý tiež sníma nízkoenergetické stavy prostredníctvom zvýšených hladín NAD+ (NAD+-závislá proteínová deacetyláza); a (iv) mechanistický cieľ rapamycínu (mTOR), ktorý sníma vysoké hladiny aminokyselín vedúce k odolnosti voči stresu, oxidačnému metabolizmu, zlepšenej oprave DNA, epigenetickej stabilite a predĺženiu dlhovekosti [69–71]. Nutrients 2021, 13, {{7 }} z 38Os) [65–68].

Predchádzajúce štúdie ukazujú, že kalorické obmedzenie môže znížiť hladiny IGF, inzulínu, glukózy a aminokyselín, zatiaľ čo zvyšuje hladiny NAD+ (nikotínamid adenín dinukleotid) a AMP (obrázok 1).

Tieto zmeny sú snímané (i) dráhou IIS, aktivovanou zvýšenými hladinami IGF a glukózy; (ii) AMPK, ktorý sníma nízkoenergetické stavy prostredníctvom zvýšených hladín AMP; (iii) SIRT1, ktorý tiež sníma nízkoenergetické stavy prostredníctvom zvýšených hladín NAD+ (NAD+-závislá proteínová deacetyláza); a (iv) mechanistický cieľ rapamycínu (mTOR), ktorý sníma vysoké hladiny aminokyselín vedúce k odolnosti voči stresu, oxidačnému metabolizmu, zlepšenej oprave DNA, epigenetickej stabilite a predĺženiu dlhovekosti.

Znížená aktivita dráh IIS môže predĺžiť životnosť [72], podobne ako predĺženie životnosti vyvolané mTORinhibítorom rapamycínom [9]. Bolo tiež preukázané, že znížená signalizácia IIS znížila agregáciu sprostredkovanú toxicitu A 1–42 (amyloid-peptid 1–42), čo naznačuje, že znížená inzulínová signalizácia môže byť protektívna proti abnormálnej agregácii proteínov pri neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba. [73].

Navyše mTOR (serín/treonín proteínkináza) je hlavným regulátorom bunkového rastu a akumulácie hmoty, ktorý obsahuje komplexy mTORC1 a mTORC2 [6]. mTORC1 môže integrovať signály z hladín živín, rastových faktorov, energie a kyslíka na podporu bunkovej proliferácie a rastu (napr. zvýšenie energetického metabolizmu/glykolýzy a nukleotidov, proteínov, ako aj syntézy lipidov a inhibície katabolizmu/autofágie) [74,75] ( Postava 1).

Napríklad mTORC1 podporuje syntézu proteínov fosforyláciou molekúl S6K1 (ribozomálny proteín S6 kináza 1) a 4EBP1 (proteín 1 viažuci eukaryotický translačný iniciačný faktor 4E), ktoré môžu byť aktivované Akt kinázou (proteín kináza B) [6,75, 76] (obrázok 1).

Okrem toho môže mTORC1 potlačiť autofágiu prostredníctvom inhibície ULK1 (Uncoordinated/Unc{2}}like kinase 1), ktorá bráni procesom udržiavania bunkovej homeostázy (napr. poskytovanie živín pod hlad a odstraňovanie poškodených organel a chybne poskladaných proteínov) [75,77].

Inhibícia účinkov mTORC1 na autofágiu teda môže byť dôležitým nástrojom na zníženie procesov závislých od veku (charakteristiky starnutia, ako je strata proteostázy) a na podporu dlhovekosti [6] (obrázok 1). Ukázalo sa tiež, že mTORC2 má úlohu pri reorganizácii cytoskeletu (spojenej s rastom buniek) a modulácii prežitia buniek [75,78].

For more information:1950477648nn@gmail.com