Časť 1: Záťaž anémie pri chronickom ochorení obličiek: za hranicami erytropoetínu
Mar 17, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Ramy M. Hanna. Elani Streja. Kamyar Kalantar-Zadeh
Prijaté: 24. júna 2020/Prijaté: 3. októbra 2020/Zverejnené online: 29. októbra 2020
Autor(i) 2020
ABSTRAKT
Anémia je častou komorbiditou chronického ochorenia obličiek (CKD) a je spojená so značnou záťažou z dôvodu zníženej kvality života pacienta a zvýšeného využívania zdrojov zdravotnej starostlivosti. Na základe údajov z pozorovania je anémia spojená so zvýšeným rizikom progresie CKD, kardiovaskulárnych príhod a mortality zo všetkých príčin. Súčasný štandard starostlivosti zahŕňa perorálne alebo intravenózne podávanie železa, činidlá stimulujúce erytropoézu a transfúziu červených krviniek. Každá z týchto terapií má však svoj vlastný súbor obáv pacientov špecifických pre populáciu, vrátane zvýšeného rizika kardiovaskulárnych ochorení, trombózy a úmrtnosti. Pacienti, ktorí dostávajú dialýzu alebo pacienti, ktorí majú súčasne cukrovku alebo vysoký krvný tlak, môžu byť vystavení väčšiemu riziku vzniku týchto komplikácií. Najmä liečba vysokými dávkami látok stimulujúcich erytropoézu bola spojená so zvýšeným počtom hospitalizácií, kardiovaskulárnych príhod a úmrtnosti. Rezistencia na činidlá stimulujúce erytropoézu zostáva terapeutickou výzvou u podskupiny pacientov. Transkripčné faktory faktora indukovaného hypoxiou, ktoré regulujú niekoľko génov podieľajúcich sa na erytropoéze a metabolizme železa, môžu byť stabilizované novou triedou liekov, ktoré pôsobia ako inhibítory enzýmov prolylhydroxylázy indukovateľného faktora hypoxie na podporu erytropoézy a zvýšenie hladín hemoglobínu. Tu uvádzame prehľad anémie pri chronickom ochorení obličiek, nedostatky súčasného štandardu starostlivosti a potenciálne praktické výhody inhibítorov prolylhydroxylázového faktora indukovateľného hypoxiou pri liečbe pacientov s anémiou CKD.
Kľúčové slová: Anémia; Záťaž; Chronické ochorenie obličiek; erytropoetín; hypoxiou indukovateľný faktor; železo; Nefrológia
Cistanche môže pomôcť pri chronickom ochorení obličiek
Kľúčové súhrnné body
Anémia je bežná u pacientov s chronickým ochorením obličiek a v observačných štúdiách sa spája so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej morbidity a mortality, ako aj so zníženou kvalitou života pacientov a zvýšeným využívaním zdravotnej starostlivosti.
Súčasný štandard starostlivosti zahŕňa doplnkové železo, činidlá stimulujúce erytropoézu a transfúzie červených krviniek, hoci každý má svoje nevýhody.
Vysoké dávky látok stimulujúcich erytropoézu boli spojené so zvýšenými kardiovaskulárnymi komplikáciami a mortalitou.
Inhibítory prolylhydroxylázy faktora indukovaného hypoxiou sú nové spôsoby liečby anémie chronického ochorenia obličiek, ktoré zabraňujú degradácii faktora indukovaného hypoxiou transkripčného faktora, ktorý stimuluje erytropoézu na fyziologické hladiny.
DIGITÁLNE FUNKCIE
Tento článok je publikovaný s digitálnymi funkciami vrátane súhrnnej snímky, ktorá uľahčuje pochopenie článku. Ak chcete zobraziť digitálne funkcie tohto článku, prejdite na https://doi.org/10.6084/m9.figshare.13035146.
ÚVOD
hemoglobínu (Hb) \13.0 g/dl pre mužov a \ 12.0 g/dl pre netehotné ženy [3] a je výsledkom zníženej produkcie erytropoetínu (EPO) zlyhávajúcimi obličkami a /alebo zmenená homeostáza železa [4, 5]. Súčasný štandard starostlivosti o anémiu CKD zahŕňa perorálne alebo intravenózne (IV) železo, látky stimulujúce erytropoézu (ESA) a transfúziu červených krviniek (RBC), z ktorých každá má potenciálne problémy a variabilnú účinnosť [2, 3]. Vplyv korekcie anémie na kvalitu života súvisiacu so zdravím pacienta (HR-QOL) nie je známy a pretrvávajúce problémy s bezpečnosťou prispievajú k neistote, pokiaľ ide o optimálny cieľový Hb. Tento článok poskytuje prehľad o záťaži anémie spôsobenej CKD, vrátane jej vplyvu na úmrtnosť a kardiovaskulárne riziko, HR-QOL, potreby hospitalizácie a transfúzie, potreby suplementácie železa, konzervatívny manažment CKD na oddialenie dialýzy, konečné štádium renálneho ochorenia (ESRD ) výsledky prechodu, manažment anémie doma a manažment anémie u príjemcov transplantátu. Poskytuje sa aj hodnotenie rizika pre profil prínosu spojeného so súčasným štandardom starostlivosti a diskusia týkajúca sa nových látok vo vývoji na základe alternatívnych erytropoetických mechanizmov. Tento článok je založený na predtým vykonaných štúdiách a neobsahuje žiadne štúdie s ľudskými účastníkmi alebo zvieratami, ktoré vykonal niektorý z autorov.
cistanche môže liečiť choroby obličiek
CHOROBA ZÁŤAŽ
Prevalencia
Odhadovaná globálna prevalencia CKD je 11 percent u pacientov s CKD štádia 3 [odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) \ 60 ml/min/ 1,73 m2] do štádia 5 (eGFR \ 15 ml/min/1,73 m2 ) a 13 percent u pacientov s CKD štádia 1 (pomer albumínu ku kreatínu [30 plus eGFR [90 ml/min/1,73 m2) do štádia 5 [6]. V USA bola prevalencia štádia 1–5 CKD 14,0 percent (čo predstavuje * 31,4 milióna ľudí) podľa
Údaje za roky 2007 – 2010 z prieskumu National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [7]. Podobne aj Centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb v USA odhadlo, že prevalencia CKD štádia 1 až 4 (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2) bola v rokoch 2013–2016 15 percent (*37 miliónov ľudí) [8].
Prevalencia anémie sa zvyšuje so štádiom CKD. V analýze NHANES malo 15,4 percenta (*4,8 milióna ľudí) anémiu CKD a prevalencia anémie bola 17,4 percenta, 50,3 percenta a 53,4 percenta v štádiách 3, 4 a 5 CKD [ 7]. Prevalencia anémie CKD sa zvyšuje aj u pacientov s komorbiditami as vekom, z 28,0 % u pacientov vo veku 18–63 rokov na 50,1 % u pacientov vo veku C 66 rokov medzi pacientmi v USA s CKD bez závislosti na dialýze [1].
Kardiovaskulárne riziko a úmrtnosť
Anémia, preťaženie tekutinami a arteriovenózne fistuly môžu viesť k objemovému preťaženiu, ktoré v konečnom dôsledku vedie ku kardiomyopatii vrátane zvýšenej hypertrofie ľavej komory (LVH) a systolickej a diastolickej dysfunkcie [9, 10]. Táto kardiomyopatia sa môže prejaviť ako ischemická choroba srdca alebo srdcové zlyhanie, aj keď arteriálne vaskulárne ochorenie chýba [10]. Anémia bola spojená so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych príhod a úmrtnosťou zo všetkých príčin v mnohých observačných štúdiách [11–18] a American Heart Association považuje anémiu za netradičný (neFraminghamský) kardiovaskulárny rizikový faktor u pacientov s CKD [10]. V americkej štúdii s [900,{9}} pacientmi s NDD-CKD bola funkčná anémia z nedostatku železa spojená so zvýšeným rizikom úmrtnosti [pomer rizika (HR) 1,11, 95-percentná CI 1,07–1,14] a zvýšená relatívna riziko (RR) kardiovaskulárnej hospitalizácie po 1 roku (RR 1,21, 95 percent CI 1,12–1,30) a 2 rokoch (RR 1,13, 95 percent CI 1,07–1,21) [11]. Podobne dánska štúdia pacientov s CKD závislou na dialýze (DD-CKD) a NDD-CKD zistila, že anémia bola spojená so zvýšeným rizikom závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE), akútnou hospitalizáciou a úmrtím zo všetkých príčin [12]. a japonská štúdia pacientov s NDD-CKD uvádza, že izolovaná anémia a anémia z nedostatku železa boli spojené so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej mortality a mortality zo všetkých príčin [13]. Po úprave na iné kardiovaskulárne rizikové faktory (vrátane veku, cukrovky, hypertenzie a dyslipidémie) mali pacienti s anémiou v štúdii Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) v USA signifikantne zvýšené riziko cievnej mozgovej príhody s komorbidným CKD oproti žiadnemu CKD (HR 5,43, 95 percent CI 2,04–14,41), zatiaľ čo u pacientov bez anémie nebolo riziko cievnej mozgovej príhody s CKD signifikantne zvýšené (HR 1,41, 95 percent CI 0,93–2,14) [14]. U pacientov s diabetom súhrnná analýza údajov zo štúdií ARIC, Cardiovascular Health, Framingham Heart a Framingham Offspring zistila súvislosť medzi anémiou a zvýšenými rizikami individuálnych a zložených výsledkov infarktu myokardu (MI), fatálnej koronárnej choroby srdca, mŕtvica alebo smrť a mortalita zo všetkých príčin u pacientov s komorbidnou CKD, ale nie u pacientov bez CKD [15]. Súvislosť medzi nízkou a zvýšenou hladinou Hb
riziko kardiovaskulárnej úmrtnosti a mortality zo všetkých príčin sa pozorovalo aj v kórejskej štúdii s *300,000 pacientmi bez kardiovaskulárneho ochorenia [16]. Okrem toho bola anémia spojená so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom u japonských pacientov liečených na hypertenziu [17] a v talianskej štúdii pacientov s diabetom [18]. Avšak súvislosť medzi anémiou a kardiovaskulárnou morbiditou a mortalitou u pacientov s CKD je primárne založená na observačných štúdiách a randomizované intervenčné štúdie zatiaľ nepreukázali zníženie rizika mortality s úpravou anémie [19]. Najmä klinické štúdie, ktoré sa pokúšali zvýšiť Hb na vysoké hladiny (13–13,5 g/dl) pomocou liečby darbepoetínom alfa, zistili zvýšené riziko úmrtnosti alebo kardiovaskulárnych alebo renálnych komplikácií v porovnaní s takmer normálnym alebo nízkym cieľom Hb (11,3 g/dl; HR 1,34, 95 percent CI 1,03–1,74, P=0,03) [20] a tiež zvýšené riziko fatálnej alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody v porovnaní s placebom (HR 1,92, 95 percent CI 1,38 – 2,68, P \0,001)[21].
cistanche môže liečiť choroby obličiek
Kvalita života súvisiaca so zdravím
Anémia CKD predstavuje nezávislý rizikový faktor zlej HR-QOL [22]. U pacientov s anémiou CKD sú kardiovaskulárne komplikácie spojené s výrazne zhoršenou HR-QOL (EQ-5D vizuálny analógový škálový koeficient -5,68, P=0,028) a produktivitou práce (práca Dotazník produktivity a zníženia aktivity: koeficient zníženia aktivity 8,04, P=0,032) v porovnaní s neanemickými pacientmi s CKD [23]. Centrá pre Medicare and Medicaid Services uvádzajú, že všetky dialyzačné jednotky by mali aktívne monitorovať HR-QOL pacienta, pričom zdôrazňujú potrebu porozumieť dlhodobým implikáciám HR-QOL pri liečbe anémie a iných komorbidít u pacientov s CKD [24].
Využitie zdrojov zdravotnej starostlivosti
Vysoká prevalencia anémie CKD predstavuje významnú klinickú a ekonomickú zdravotnú záťaž [25]. Pacienti so stredne závažnou CKD a ťažkou anémiou (Hb B 9 g/dl) vo všeobecnosti vyžadujú zvýšenú hospitalizáciu v porovnaní s pacientmi bez závažnej anémie [26]. Pretože pacienti s CKD a anémiou využívajú viac celkových zdrojov zdravotnej starostlivosti, ich starostlivosť si vyžaduje viac nákladov ako u pacientov bez anémie [1]. V USA odhadujú pacienti s anémiou CKD celkové náklady na zdravotnú starostlivosť na 3 800 – 4 800 USD/pacientov mesiac [27]; ročné náklady na liečbu u pacientov s CKD v USA sa odhadujú na viac ako trojnásobne vyššie u pacientov s anémiou ako u pacientov bez anémie [28].
SÚČASNÝ ŠTANDARD STAROSTLIVOSTI
Súčasné možnosti liečby anémie zahŕňajú perorálne alebo IV železo, ESA a transfúziu červených krviniek (tabuľka 1). Hoci zvýšenie hladín Hb môže viesť k zlepšeniu HR-QOL, chorobnosti, úmrtnosti a zníženej hospitalizácii [29, 30], zvýšenie Hb na „normálne“ hladiny viedlo k nepriaznivým výsledkom zdôrazňujúcim problémy spojené so súčasným štandardom starostlivosti o pacientov. anémia CKD.
Nedostatok železa sa často vyskytuje u pacientov s CKD a je sprostredkovaný hepcidínom, pečeňovým peptidom, ktorý inhibuje absorpciu železa a jeho uvoľňovanie zo zásob železa a makrofágov [5]. Nedostatok železa je spojený so zvýšenou potrebou železa pri ESA, čo môže obmedziť ich účinnosť [39]. Doplnkové železo môže zlepšiť fyzické, kognitívne a imunitné funkcie [40]. Hoci je železo lacnejšie a bezpečnejšie ako IV železo, perorálne sa zle vstrebáva a spája sa s gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami [3]. IV železo umožňuje podávanie väčších dávok s lepšou znášanlivosťou a považuje sa za lepšie ako perorálne železo u pacientov s CKD [41].
Aj keď je to zriedkavé, IV podávanie železa môže byť spojené so zvýšeným rizikom preťaženia železom, ktoré by mohlo potenciálne viesť k dysfunkcii orgánov u pacientov s ESRD alebo bez neho, hoci poškodenie koncových orgánov v dôsledku IV železa nebolo v klinických štúdiách preukázané [42]. .
Preťaženie železom môže tiež zvýšiť riziko infekcie a zhoršiť zápal spojený s CKD, zatiaľ čo zápal môže zhoršiť oxidačný stres spôsobený IV železom [42, 43]. Predchádzajúce správy o precitlivenosti na IV železo boli prevažne počas používania dextránov železa s vysokou molekulovou hmotnosťou, ktoré už nie sú komerčne dostupné [44, 45]. Intravenózne železo je pre pacientov s NDD-CKD zaťažujúce z dôvodu potreby IV prístupu a transfúznej ambulancie [46].
Látky stimulujúce erytropoézu
ESA spúšťajú produkciu EPO na zvýšenie Hb a zlepšenie anémie [3]. Hoci ESA znižujú nepriaznivý vplyv anémie na morbiditu a HR-QOL [47], bezpečnostné obavy týkajúce sa potenciálneho zvýšeného rizika kardiovaskulárnych príhod so zvýšenými dávkami ESA (v dôsledku slabej odpovede alebo vyššieho cieľa Hb) viedli k zníženiu predpísaná dávka ESA, zvýšené používanie RBC transfúzie/IV železa a neistota ohľadom optimálneho cieľového Hb [4]. V dôsledku toho regulačné orgány čoraz viac vyžadujú podrobné bezpečnostné údaje pre ESA. Ďalšie úvahy o použití ESA zahŕňajú parenterálne podanie, chladenie, náklady a tvorbu neutralizujúcich anti-EPO protilátok, ktoré môžu spôsobiť čistú apláziu červených krviniek [4].
ESA látka stimulujúca erytropoézu, Hb hemoglobín, HIF-PH hypoxiou indukovateľný faktor prolyl-hydroxyláza, HR-QOL kvalita života súvisiaca so zdravím, IV intravenózne, červené krvinky v červených krvinkách Vplyv anémie sprostredkovanej ESA
cistanche môže liečiť choroby obličiek
Oprava
Normalizácia hemoglobínu u pacientov s CKD sa v súčasnosti neodporúča z dôvodu bezpečnostných obáv súvisiacich s dávkovaním ESA [48]. Niektoré štúdie ukazujú kardiovaskulárne prínosy pri liečbe nižšej cieľovej hodnoty Hb, zatiaľ čo iné opisujú zlé kardiovaskulárne výsledky s fyziologicky normálnym alebo suprafyziologickým cieľom Hb, čo robí optimálny cieľový Hb neistým [3, 4, 30]. Vyššia dávka ESA (namiesto vyššieho Hb) môže spôsobiť nežiaduce účinky, pretože pacienti s ESRD, ktorí si udržujú vysoký Hb ([12 g/dl) bez liečby ESA, nevykazujú zvýšenú mortalitu v porovnaní s inými pacientmi na dialýze [49]. Súčasné odporúčania Hb B 11,5 g/dl [3]. Odporúčajú cieľovú hodnotu Korekcia anémie pomocou ESA môže poskytnúť zlepšenie kardiovaskulárnych parametrov vrátane ejekčnej frakcie, hmotnostného indexu ľavej komory (LV) a hrúbky steny ĽK [22, 5{25} }]. U pacientov s NDD-CKD bolo riziko renálnych príhod (tj progresia na renálnu substitučnú terapiu, zdvojnásobenie sérového kreatinínu alebo pokles eGFR na \6 ml/min/1,73 m2) významne2 nižšie u pacientov s cieľovým Hb C 11 g/dl oproti \11 g/dl [51]. Štúdie ACORD, CHOIR a CREATE u pacientov s NDD-CKD však nepreukázali žiadnu výhodu s vysokým (13,0–15,0 g/dl) oproti nízkym (10,5–11,5 g/dl) cieľovým Hb v riziku LVH [52]. alebo kardiovaskulárne príhody (vrátane náhlej smrti, cievnej mozgovej príhody, prechodného ischemického záchvatu, IM, akútneho srdcového zlyhania, hospitalizácie pre angínu pectoris, srdcovej arytmie alebo kongestívneho srdcového zlyhania alebo komplikácie periférneho vaskulárneho ochorenia) [20, 53]. Okrem toho v subanalýze štúdie TREAT bola slabá počiatočná odpoveď na liečbu ESA (a následne vyššie dávky ESA) u pacientov s NDD-CKD a diabetom 2. typu spojená so zvýšeným rizikom smrti z akejkoľvek príčiny (HR 1,41, 95 percentuálny CI 1,12–1,78) a nežiaduce kardiovaskulárne príhody (HR 1,31, 95 % CI 1,09–1,59) v porovnaní s pacientmi s lepšou odpoveďou na ESA [54]. Vzhľadom na väčšie riziko úmrtia, MACE a cievnej mozgovej príhody s cieľovou Hb C 13 g/dl [20, 21] americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) odporúča individuálne dávkovanie ESA na najnižšiu dávku potrebnú na zníženie požiadaviek na transfúziu červených krviniek skôr než ku konkrétnemu cieľovému Hb [48]. Predovšetkým po oznámení FDA došlo k 59- až 74-percentnému poklesu v predpisovaní ESA napriek stabilnej prevalencii anémie [55]. Nedošlo však k zodpovedajúcemu zníženiu miery mortality alebo MACE [56].
Vplyv ESA na HR-QOL
Hoci sa často uvádzajú prínosy, významné zlepšenia HR-QOL po liečbe anémie ESA u pacientov s CKD sú nekonzistentné. Liečba ESA bola spojená s výrazným zlepšením únavy, vitality, duševného zdravia/emocionálnej pohody a celkového fyzického zdravia u pacientov s NDD-CKD [20]. Korekcia anémie na cieľovú hodnotu Hb 13–15 g/dl zlepšila HR-QOL u pacientov s CKD s diabetom alebo bez neho [52, 53] so zlepšením v niekoľkých subškálach krátkeho zdravotného prieskumu Form 36 oproti cieľovému Hb 10,5– 11,5 g/dl [53]. Na rozdiel od toho metaanalýza ukázala, že terapia ESA na dosiahnutie vyšších cieľových hodnôt Hb (10,2–13,6 g/dl) nezlepšuje HR-QOL [57]. U pacientov s CKD na dialýze je terapia ESA spojená s lepšou celkovou HR-QOL a nižšími nákladmi a využívaním zdrojov zdravotnej starostlivosti v porovnaní so žiadnou terapiou ESA, aj keď sa zdá, že vyššími cieľovými hodnotami Hb sú len minimálne výhody [58]. Ukázalo sa, že čiastočná korekcia anémie pomocou ESA u dialyzovaných pacientov znižuje únavu a zlepšuje toleranciu cvičenia a celkovú pohodu, zatiaľ čo vysoké dávky ESA boli spojené so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom, ktoré negatívne ovplyvnilo HR-QOL, čo malo za následok len miernu celkovú zlepšenie [59, 60].
Transfúzia červených krviniek
Pred dostupnosťou ESA bola častá transfúzia červených krviniek primárnym prostriedkom korekcie CKD anémie [47]. V súčasnosti dostáva transfúziu červených krviniek *20 percent pacientov s NDD-CKD [61]; môže sa však vyskytnúť preťaženie krvného objemu, hyperkaliémia, preťaženie železom, krvou prenosné infekcie, horúčka alebo alosenzibilizácia [3]. Vzhľadom na záťaž spojenú s transfúziou červených krviniek by lekári mali zvážiť alternatívne spôsoby liečby anémie pri CKD [61]. Transfúzia červených krviniek však môže byť jedinou dostupnou možnosťou u niektorých pacientov, u ktorých sa ESA neodporúčajú, napríklad u pacientov s rakovinou s anémiou, ktorá nie je spojená s chemoterapiou (okrem vybraných pacientov s myelodysplastickým syndrómom) [62].
ŠPECIÁLNE POPULÁCIE
Starší pacienti
Prevalencia kardiovaskulárnych ochorení sa zvyšuje u starších pacientov s anémiou CKD [1]. CKD, anémia a obmedzenie mobility sú skutočne dôležitými prognostickými ukazovateľmi rizika mortality u starších pacientov [63]. Starší pacienti s CKD majú vyšší výskyt zápalových stavov, nutričných deficitov a kardiovaskulárnych komorbidít, ako aj zvýšené hladiny hepcidínu [64], čo potenciálne komplikuje liečbu železom a/alebo ESA. Okrem toho Hb klesá s vekom v dôsledku zníženej erytropoézy, takže optimálny cieľový Hb u starších pacientov môže byť nižší [64].
Diabetes
Diabetes 2. typu často prispieva k rozvoju CKD a môže tiež zvýšiť riziko anémie pri CKD [65]. Diabetes je zápalový stav, ktorý sa zhoršuje hyperglykémiou a inými zápalovými poruchami, vrátane obezity, arteriálnej hypertenzie a dyslipidémie; Predpokladá sa, že tento zvýšený zápal spôsobuje u pacientov s diabetom deficit EPO [66–68]. Deficity EPO a železa, ako aj hyporeaktivita na EPO, sú hlavnými mechanizmami rozvoja anémie u pacientov s diabetickým ochorením obličiek [69]. U pacientov s diabetom je anémia vo všeobecnosti závažnejšia, vyskytuje sa v skoršom štádiu CKD a je spojená s potenciálne vyšším rizikom kardiovaskulárnych ochorení [70]. Okrem toho diabetické makrovaskulárne komplikácie tiež prispievajú k rozvoju aterosklerózy [71], čo môže ďalej komplikovať manažment anémie. Napriek zvýšenému riziku nepriaznivých klinických výsledkov u pacientov s diabetom a anémiou však u týchto pacientov často existuje klinická zotrvačnosť, pokiaľ ide o začatie liečby IV železom alebo ESA [72]. U pacientov s komorbidným diabetom liečba ESA darbepoetínom alfa nepreukázala žiadne zníženie rizika zložených výsledkov (smrť alebo kardiovaskulárna príhoda a smrť alebo renálna príhoda) a zvýšené riziko cievnej mozgovej príhody v porovnaní s placebom [21]. V tejto štúdii mali pacienti so slabou počiatočnou odpoveďou na terapiu ESA (ktorí dostávali vyššie dávky ESA na dosiahnutie cieľových hodnôt Hb) zvýšené riziko mortality zo všetkých príčin (HR 1,41, 95 percent CI 1,12–1,78) a kardiovaskulárnych príhod (HR 1,31, 95 percent CI 1,09–1,59) ako pacienti s lepšou počiatočnou odpoveďou [54]. To naznačuje, že niektorí pacienti s diabetom a anémiou môžu mať prospech z alternatívnych terapií, čím sa eliminuje potreba eskalácie dávky ESA u pacientov so slabou počiatočnou odpoveďou na liečbu ESA.
cistanche môže liečiť choroby obličiek
Konečné štádium ochorenia obličiek
U pacientov so štádiom 3 CKD majú tí, u ktorých sa rozvinie anémia, rýchlejšiu progresiu do štádia 4 a 5 CKD [73]. Dialýza hrá kľúčovú úlohu v manažmente ESRD, ale HR-QOL u pacientov s DD-CKD zostáva problémom, čo naznačuje potrebu hodnotenia viac zameraného na pacienta [74]. Okrem straty krvi spojenej s hemodialýzou komplikácie závažnej anémie významne prispievajú k zníženiu HR-QOL a zvýšenej závislosti od transfúzie červených krviniek [75]. Ďalším problémom je preťaženie železom, ktoré sa pozorovalo u 84 percent pacientov s DD-CKD liečených ESA a IV železom [76]. Podobne ako u pacientov s NDD-CKD sa nepriaznivé výsledky vyskytujú u pacientov s DD-CKD s vyššou mierou úmrtnosti a bez rozdielu v kardiovaskulárnych príhodách, keď sa epoetín použil na dosiahnutie vyššieho oproti nižšiemu hematokritu [77]. Je pozoruhodné, že pri liečbe ESA nebolo preukázané zoslabenie progresie CKD.
Transplantácia obličiek
Prevalencia anémie klesá po transplantácii obličky zo 71 percent pred transplantáciou na 51 percent po 6 mesiacoch a 37 percent po 2 rokoch po transplantácii. Potransplantačná anémia sa však vyskytuje [78]. U príjemcov transplantovanej obličky je nižší Hb prediktorom návratu k dialýze, zlyhaniu štepu, následnej transplantácii obličky, zníženému indexu hmotnosti ĽK alebo smrti [78, 79]. Zdá sa, že použitie ESA na dosiahnutie vysokého Hb (12,5–13,5 g/dl) zmierňuje pokles funkcie obličiek v porovnaní s nízkym Hb (10,5–11,5 g/dl) po 3 rokoch sledovania u príjemcov transplantovanej obličky [80]. Je potrebné poznamenať, že pacienti s hyporeaktivitou ESA pred transplantáciou obličky zostali po transplantácii hyporesponzívni [81], čo naznačuje potrebu nových terapií na liečbu anémie v tejto subpopulácii.
VZNIKAJÚCE ALTERNATÍVY
Vzhľadom na prirodzené obmedzenia súčasného štandardu starostlivosti sú potrebné nové účinné a tolerovateľné možnosti liečby anémie s CKD. Jednou obzvlášť sľubnou triedou činidiel vo vývoji sú inhibítory hypoxiou indukovateľného faktora-prolylhydroxylázy (HIF-PH).
HIF-PH inhibítory
Hypoxiou indukovateľný faktor (HIF) reguluje génovú expresiu ako odpoveď na hypoxiu, vrátane génov zapojených do erytropoézy a metabolizmu železa, podporuje absorpciu železa, transport železa a syntézu hému (obr. 1) [37]. Pozoruhodné je, že práca na objave HIF a jeho mechanizmu účinku získala v roku 2019 Nobelovu cenu za fyziológiu a medicínu. Za normoxických podmienok podporujú enzýmy HIF-PH degradáciu HIF; selektívna stabilizácia HIF pomocou inhibítorov HIF-PH je teda inovatívnym prístupom k liečbe anémie CKD [36, 82]. V súčasnosti sa vyvíja niekoľko inhibítorov HIF-PH (tabuľka 2). Inhibítory HIF-PH sa podávajú perorálne a indukujú sa významne nižšie hladiny EPO v porovnaní so suprafyziologickými hladinami, ktoré sa typicky dosahujú pri terapii ESA (obr. 2) [82]. Štúdie na zvieratách ukázali, že inhibítory HIF-PH stimulujú expresiu EPO v obličkách a pečeni, pričom zvyšujú hladiny Hb v modeloch anémie CKD, vrátane 5/6 nefrektomizovaných potkanov [83, 84]. Ukázalo sa tiež, že inhibítory HIF-PH znižujú hepcidín, čo môže pacientom umožniť mobilizovať zásoby železa a znížiť potrebu doplnkov železa. Okrem toho by stabilizácia HIF mala zvýšiť gastrointestinálnu absorpciu železa prostredníctvom zvýšenej expresie génov reagujúcich na hypoxiu dvojmocného kovu-1 a duodenálneho cytochrómu B [85] vrátane tých, ktoré kódujú erytropoetín (EPO) a metabolizmus železa (pravá strana obrázku). DCYTB duodenálny cytochróm B, DMTI divalentný kovový transportér l, EPO erytropoetín, FPN ferroportín, OH hydroxid, PH prolylhydroxyláza, Ub ubikvitín, VHL von Hippel-Lindau proteín
Schválené inhibítory HIF-PH
Roxadustat (FG-4592) bol prvý inhibítor HIF-PH schválený v Japonsku na liečbu anémie u pacientov s DD-CKD [121] a v Číne pre pacientov s DD-CKD alebo NDD-CKD [ 122]. Daprodustat (GSK1278863) a vadadustat (AKB-6548) sú teraz schválené aj v Japonsku na liečbu anémie u pacientov s DD-CKD alebo NDD-CKD [123,124]. Všetky tri inhibítory HIF-PH účinne stimulujú produkciu EPO u pacientov s anémiou CKD, poskytujúc na dávke závislé zvýšenie Hb a zníženie hladín hepcidínu, a tak zlepšujú celkovú kapacitu viazania železa (TIBC)[35,{19}}, 96-98, 103, 125-127].
U pacientov s NDD-CKD bol roxadustat spojený s vyššou a/alebo štatisticky významnou mierou odpovede Hb a zmenami oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom u čínskychrandomizovanej štúdie fázy 3 [96] a predbežných výsledkov z troch medzinárodných štúdií fázy 3 [92, 97, 98]. V týchto štúdiách sa roxadustat spájal aj so zníženým rizikom záchrannej liečby (ESA alebo IV železo) a transfúziou červených krviniek [98] a zníženými hladinami hepcidínu v porovnaní s placebom (rozdiel medzi skupinami -50 ng/ml) [96 ]. Predbežné údaje zo štúdie fázy 3 ukázali, že roxadustat nebol horší ako darbepoetín alfa, pokiaľ ide o odpoveď Hb u pacientov s NDD-CKD [125]. Predbežné údaje z japonskej štúdie fázy 3 ukázali, že vadadustat bol rovnako účinný ako darbepoetín alfa pri udržiavaní hladín Hb u pacientov s anémiou bez predchádzajúcej liečby ESA, ako aj u pacientov s NDD-CKD s konverziou na ESA [126].
U pacientov s anémiou bez predchádzajúcej liečby ESA aj u už skúsených pacientov s DD-CKD roxadustat preukázal noninferioritu alebo nadradenosť pri zvyšovaní Hb oproti východiskovej hodnote oproti epoetínom alfa alebo darbepoetínom alfa v čínskej štúdii fázy 3 [35] a v predbežných údajoch zo štyroch medzinárodných fáz tri štúdie [90–93]. Väčšie zníženie hepcidínu oproti východiskovej hodnote sa pozorovalo aj pri roxadusáte oproti epoetínu alfa [35]. V japonskej štúdii fázy 3 u pacientov na hemodialýze bez predchádzajúcej ESA daprodustat účinne korigoval a udržiaval hladiny Hb v cieľovom rozmedzí (10–12 g/dl), znížil hladiny hepcidínu a zvýšil TIBC [103]. Podobne predbežné údaje preukázali, že vadadustat bol rovnako účinný ako darbepoetín alfa pri udržiavaní hladín Hb v cieľovom rozmedzí u japonských pacientov na udržiavacej hemodialýze a viedol k zníženiu hladín hepcidínu a zvýšeniu TIBC počas 24 týždňov, čo sa v skupine s darbepoetínom alfa nepozorovalo. 127]. daprodustat u pacientov s DD-CKD bola nazofaryngitída [103]. V prípade vadadustatu to boli nazofaryngitída, hnačka a zápcha u pacientov s NDD-CKD [126] a nazofaryngitída, zápcha a stenóza skratu u pacientov s DD-CKD [127].
Predbežné výsledky zo súhrnnej bezpečnostnej analýzy pacientov s NDD-CKD alebo pacientov so stabilnou DD-CKD s anémiou naznačili podobné alebo znížené riziko MACE a MACE plus srdcové zlyhanie alebo nestabilná angína vyžadujúca hospitalizáciu (MACE?) s roxadustom v porovnaní s placebom a epoetínom alfa, v uvedenom poradí [130]. U pacientov s incidentom DD-CKD s anémiou, HR pre MACE a MACE? boli 0,70 (95 percent CI 0,51–0,97, P=0.03) a 0,66 ( 95-percentný CI 0,5–0,89, P=0,005), v uvedenom poradí, pri roxadusáte oproti epoetínu alfa [130]. Na potvrdenie týchto počiatočných bezpečnostných zistení sú potrebné ďalšie analýzy.
cistanche môže liečiť choroby obličiek
