Liečba ochorení obličiek: mezenchymálne kmeňové bunky a extracelulárne vezikuly
Mar 23, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
ČASŤ Ⅱ:Mezenchymálne kmeňové bunky a extracelulárne vezikuly v terapii ochorení obličiek
Yuling Huang a Lina Yang
Abstraktné
Ochorenia obličiekpredstavujú hrozbu pre ľudské zdravie z dôvodu ich rastúceho výskytu a úmrtnosti. V predklinických a klinických štúdiách sa to potvrdilomezenchymálnych kmeňových buniek(MSC) sú účinné a bezpečné pri liečbe ochorení obličiek. MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek) zohrávajú svoju úlohu najmä vylučovaním trofických faktorov a dodávanímextracelulárne vezikuly(EV). Genetické materiály a proteíny obsiahnuté v EV odvodených od MSC (extracelulárne vezikuly) (MSC-EVs), ako dôležitý prostriedok bunkovej komunikácie, sa stali výskumným zameraním cielenej terapie ochorení obličiek. V súčasnosti MSC-EV(extracelulárne vezikuly)preukázali evidentné terapeutické účinky na akútne poškodenie obličiek (AKI), chronické ochorenie obličiek (CKD), diabetickú nefropatiu (DN) a aterosklerotickú renovaskulárnu chorobu (ARVD); ich úlohy v transplantovanej obličke však zostávajú kontroverzné. Tento prehľad sumarizuje mechanizmy, ktorými MSC-EV(extracelulárne vezikuly)liečiť tieto choroby na zvieracích modeloch a navrhuje určité problémy, pričom očakáva, že uľahčí zodpovedajúcu budúcu klinickú prax.
Kľúčové slová: Ochorenia obličiek, Mezenchymálne kmeňové bunky, Extracelulárne vezikuly
cistanche kulturistikavfunkcie obličiek
KLIKNITE SEM PRE PARTNERSTVO Ⅰ
MSC-EV a ochorenia obličiek
MSC-EV(extracelulárne vezikuly)a AKl
AKI prevláda u kriticky chorých pacientov, dokonca úmrtnosť pacientov s AKI, ktorí nie sú na jednotkách intenzívnej starostlivosti, je až 10-20 percent [45]. Stále je nedostatok špecifických a účinných terapií pre AKI, zatiaľ čo transplantácia kmeňových buniek je sľubná. Početné experimenty potvrdili výhody MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)pri liečbe AKI a mnohých metód na zvýšenie účinku MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)sa objavili v posledných rokoch. Napríklad sa zistilo, že I-17A dokáže zvýšiť percento Treg cestou COX-2/PGE2 a simulovať imunosupresívnu funkciu MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)[46]; potiahnutím MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)s protilátkami namierenými proti molekule poškodenia obličiek-1, zadržiavanie MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)v ischemickej obličke je predĺžená [47]; na myšom modeli AKI, MSC indukovanej cisplatinou(mezenchymálnych kmeňových buniek)sa vstrekujú priamo do aorty pomocou minimálne invazívnej techniky, ktorá zlepšuje efektívnu mieru využitia MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek) [48].
Ako výskum pokračuje, dôkazy ukazujú, že MSC-EV(extracelulárne vezikuly)hrajú hlavnú úlohu pri liečbe AKI. MSC-EV(extracelulárne vezikuly)môže zmierniť AKI inhibíciou oxidácie, apoptózy a zápalu a reguláciou angiogenézy, bunkového cyklu, regenerácie, autofágie a proliferácie [49-54] (obr. 2). Avšak pre AK s rôznymi patogenézami boli signálne látky prenesené z MSC.EVs(extracelulárne vezikuly)k cieľovým bunkám vykazujú svoje jedinečné vlastnosti. Medzi hlavné patogenézy AKI patrí renálna toxicita liekov, ischemicko-reperfúzne poškodenie (IRI) spôsobené transplantáciou a sepsa. V súlade s tým sú experimentálne modely AKI indukované hlavne cisplatinou, gentamicínom, paraquatom, ischemicko-reperfúziou (I/R) oklúziou unilaterálnych alebo bilaterálnych renálnych artérií a sepsou spôsobenou podviazaním a punkciou slepého čreva (CLP). Mechanizmy MSC-EV v rôznych modeloch AKI v tomto prehľade sú zhrnuté v tabuľke 1.
cistanche amazonkavobličky
I/R-indukované poškodenie obličiek
I/R je bežná patogenéza AK. V testoch na zvieratách sa I/R modely vo všeobecnosti vytvárajú uzavretím unilaterálnych alebo bilaterálnych renálnych artérií a žíl a potom poskytnutím dodávky kyslíka. Predchádzajúci výskum ukázal, že huMSC-EVs(extracelulárne vezikuly)môže zmierniť renálnu IRI u potkanov nezávisle od účinku podpory angiogenézy indukovanej hypoxiou indukovateľným faktorom-1 [49]. MSC-EV(extracelulárne vezikuly)môže tiež inhibovať makrofágy v I/R modeli prostredníctvom rôznych dráh na uvoľnenie AKI. V experimentoch vykonaných Zou et al, MV odvodené z ľudských Whartonových želé MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)(hWJMSC) potláčajú expresiu renálneho chemokínu CX3CL1 pomocou miR-15a/15b/16 a znižujú počet CD68 plus makrofágov [55]. Shen a kol. zistili, že CC chemokínový receptor-2 exprimovaný na BMMSC-Exos inhibuje nábor a aktiváciu CCL2 pre makrofágy tým, že pôsobí ako návnada na väzbu lig-a CL2 [56].
Apoptóza úzko súvisí s IRI. Gu a spol. overili prostredníctvom experimentov in vivo a in vitro, že EV(extracelulárne vezikuly)odvodené z hWJMSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)(hWJMSC-EV(extracelulárne vezikuly)) znížiť apoptózu renálnych tubulárnych epitelových buniek (TEC) inhibíciou štiepenia mitochondrií pomocou miR-30 [57]. Okrem toho Li a kol. uviedol, že MSC-Exo spomalil progresiu IRI inhibíciou expresie zápalových faktorov (IL-6, TNF-, NF-kappa B a IFN-y) a faktorov súvisiacich s apoptózou (kaspáza-9, štiepená kaspáza-3, Bax a Bcl-2)[50].
Antioxidácia je účinným opatrením na zmiernenie I/R. Zhang a kol. odhalili, že hWJMSC-EVs(extracelulárne vezikuly)majú svoj antioxidačný účinok aktiváciou nukleárneho faktora a erytroidného 2-faktora súvisiaceho s Nrf2/ARE [57]. Potom experimenty Cao et al. preukázali, že BMMSC-EV(extracelulárne vezikuly)aktivujú signálnu dráhu Keapl-Nrf2 v TEC prenosom miRNA-200a-3p, čím modulujú mitochondrie, aby zohrávali antioxidačnú úlohu [51].
Modely AKI indukovanej liečivami sa vo všeobecnosti vytvárajú prostredníctvom indukcie cisplatiny. Použitím modelu AKI indukovaného cisplatinou Bruno a kol. zistili, že BMMSC-MV chránia obličky indukciou expresie antiapoptotických génov (Bcl-XL, Bcl2 a BIRC8) v TEC a inhibíciou expresie proapoptotických génov (Caspl, Casp8 a LTA) [58]. Zhou a kol. dospeli k záveru, že huMSC-Exos môže stimulovať proliferáciu nefrocytov in vivo a in vitro indukciou fosforylácie a aktivácie extracelulárne regulovanej kinázovej (ERK) 1/2 dráhy [52]. de Almeida et al. zdôraznili funkciu ADMSC-MV pri regulácii poškodených buniek a špecifickej siete miRNA-mRNA. Napríklad miR-141 sa zameriava na Uk2 na reguláciu autofágie a miR{17}} sa zameriava na Cull na moduláciu bunkového cyklu [53]. Wang a kol. zistili, že predbežné spracovanie huMSC-Exo môže zabrániť renálnej toxicite vyvolanej cisplatinou in vivo a in vitro aktiváciou autofágie [59]. Jia a kol. uskutočnili dve štúdie a identifikovali 14-3-3 ako nový mechanizmus autofágie aktivovaný huMSC-Exos: 14-3-3 pôsobí na ATG16L, ktorý aktivuje autofágiu, a preto zabraňuje AKI indukovanej cisplatinou [60, 61]. Ullah a spol. nedávno navrhol, že BMMSC-EV(extracelulárne vezikuly)a pulzný fokusovaný ultrazvuk zmierňujú poškodenie buniek vyvolané cisplatinou inhibíciou hsp70-sprostredkovaných zápalov NLRP3 [62].
Obr. 2 Funkčné dráhy MSC-EV(extracelulárne vezikuly)v rôznych modeloch AKI.MSC-EV(extracelulárne vezikuly)môže zmierniť AKI inhibíciou oxidácie, apoptózy a zápalu a reguláciou angiogenézy, bunkového cyklu, regenerácie, autofágie a proliferácie. MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)mezenchymálne kmeňové bunky; EV, extracelulárne vezikuly; AKI, akútne poškodenie obličiek; I/R, ischémia-reperfúzia; CLP, ligácia slepého čreva a punkcia AKI indukovaná cisplatinou
Model AKI v dôsledku myolýzy indukovanej glycerínom
V posledných rokoch sa veľká pozornosť venovala aj modelu AKI v dôsledku myolýzy indukovanej glycerínom. V takomto modeli Bruno a spol. zistili, že BMMSC-EV(extracelulárne vezikuly)(hlavne Exos) sú obohatené o špecifickú mRNA (CCNB1, CDK8 a CDC6), ktoré ovplyvňujú nástup a progresiu bunkových cyklov. Obohatené miRNA podporujú proliferáciu rastovými faktormi (HGF a IGF-1), a preto zmierňujú AKI [63]. Prostredníctvom bioinžinierstva Tapparo a spol. zvýšené špecifické miRNA(hsa-miR-10a-5p, hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-127-3p a hsa -miR-486-5p)v vozidlách BMMSC-EV(extracelulárne vezikuly)simulovať jeho proregeneračný účinok a zmierniť poškodenie obličiek vyvolané glycerínom [54].
CLP
Model AKI pripravený CLP simuluje AK súvisiacu so sepsou u kriticky chorých pacientov. U myší so sepsou Zhang et al. odhalili, že huMSC-Exos inhibujú aktivitu NF-KkB zvýšením hladiny miR-146b a zároveň znížením expresie kinázy asociovanej s receptorom interleukínu{4}} [64]. Podobne Gao a kol. uviedol, že ADMSC-Exo môže regulovať NF-KB prostredníctvom signálnej dráhy SIRT1, čím inhibuje zápal AKI súvisiaceho so sepsou [65].
Tabuľka 1 Funkčné dráhy MSC-EV(extracelulárne vezikuly)v rôznych modeloch AKI
MSC-EV(extracelulárne vezikuly)a CKD
Existujú nové dôkazy, ktoré dokazujú, že v mnohých prípadoch sa AKI môže rozvinúť do CKD [66]. Po rozvinutí AKI sa odhadovalo, že dodatočné riziko nákazy konečným štádiom renálnych ochorení a CKD sa zvýši o 0,4 a 10 prípadov ročne na každých 100 pacientov s AKI [67]. CKD je charakterizované progresívnou ireverzibilnou fibrózou renálneho parenchýmu. Mnohé choroby sa môžu vyvinúť do CKD, vrátane AKI, cukrovky, aterosklerózy a nefrotických syndrómov. V súvislosti s liečbou CKD pomocou MSC sa získalo množstvo dôkazov(mezenchymálnych kmeňových buniek)v predklinických a poklinických štúdiách. V nedávnom výskume sa zistilo, že predkondicionovanie melatonínom zvyšuje schopnosť liečby MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)pri autológnej a alogénnej transplantácii [68,69]. V klinickej štúdii zahŕňajúcej 18-mesačné sledovanie siedmich vhodných pacientov s CKD, jednodávkové autológne MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)sa ukázali ako bezpečné a tolerovateľné u pacientov s CKD [70]. Výskumníci potom zistili, že upravené médium huMSC zmierňuje fibrózu vyvolanú jednostrannou ureterálnou obštrukciou (UUO) proliferáciou a antiapoptózou [71]. K dnešnému dňu mnohé predklinické štúdie dokázali, že MSC-EV(extracelulárne vezikuly)sú účinné pri liečbe CKD.
V myšom modeli chronickej renálnej toxicity spôsobenej cyklosporínom, kondicionované médium ochudobnilo o EV(extracelulárne vezikuly), MSC-EV(extracelulárne vezikuly)a EV(extracelulárne vezikuly)môže zlepšiť prognózu ochorení obličiek [72]. V modeli nefropatie s aristolochovou kyselinou, MSC-EV(extracelulárne vezikuly)významne znižujú expresiu profibrogénnych génov, ako sú -SMA, TGF 1 a Collar [73]. V modeli UUO Wang et al. zistili, že BMMSC-Exos zmierňuje renálnu intersticiálnu fibrózu inhibíciou TGF- 1 pomocou miRNA -let7c [74]. Nedávno niektorí výskumníci zistili (na myšom modeli), že huMSC-Exos zmierňuje renálnu intersticiálnu fibrózu potlačením ROS-sprostredkovanej P38MAPK/ERK dráhy [75]. Chen a kol. navrhol, že ADMSC-Exos modifikovaný neurotrofickým faktorom odvodeným od glií stimuluje perivaskulárne kapiláry pri tubulointersticiálnej fibróze aktiváciou dráhy SIRT1/eNOS [76]. Okrem toho predchádzajúci výskum tiež naznačil, že ADMSC-Exos upreguluje expresiu transkripčného faktora Sox9 TEC a potomkovia buniek Sox9 plus uľahčujú skôr regeneráciu renálnych tubulov než fibrotickú transformáciu, čím sa spomaľuje prechod AKI-CKD [17,77 ].
maca ginseng cistanche v obličkách
MSC-EV(extracelulárne vezikuly)a DN
DN je hlavnou patogenézou ESRD. Existuje množstvo výskumov, ktoré dokazujú, že transplantácia MSC môže spomaliť progresiu DN. Randomizovaná kontrolovaná štúdia uvádza, že je bezpečné a možné použiť mezenchymálne prekurzorové bunky u pacientov s diabetom 2. typu [78]; pri alogénnej transplantácii však existujú problémy s imunitným odmietnutím a poškodenie autológnych MSC vyvolané hyperglykémiou(mezenchymálnych kmeňových buniek). Na vyriešenie týchto problémov Nagaishi a kol. inovatívne použil supernatant Whartonovho želé extraktu na zlepšenie morfológie, proliferačnej kapacity a kapacity bunkovej mobilizácie BMMSC odvodených od cukrovky, čo umožňuje efektívnu autológnu transplantáciu [79]. Nedávno sa niektorí výskumníci pokúsili o spoločnú kultiváciu MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)s peritoneálnymi makrofágmi [80] a na modifikáciu MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)s angiotenzín-konvertujúcim enzýmom 2 [81] na zlepšenie liečebnej kapacity MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)pre DN.
Mechanizmus MSC-EV(extracelulárne vezikuly), ako nový prostriedok na liečbu DN, sa neustále skúma. Gallo a spol. zistili, že MSC/ľudské pečeňové kmeňové bunky (HLSC)-EV(extracelulárne vezikuly)môže chrániť mezangiálne bunky pred poškodením vyvolaným hyperglykémiou prostredníctvom prenosu miR-222 [82]. Hyperglykémia môže tiež priamo vyvolať poškodenie podocytov. Patologické zmeny podocytov úzko súvisia s progresiou DN. MSC-EV(extracelulárne vezikuly)sú schopné chrániť podocyty a iné obličkové bunky rôznymi spôsobmi, vrátane antiapoptózy, antifibrózy a pro-autofagických účinkov, čím liečia DN (obr. 3). Duan a kol. odhalili, že Exo izolovaný z upraveného média kmeňových buniek z ľudského moču inhibuje expresiu VEGFA a apoptózu podocytov miRNA-16-5p, čím zmierňuje DN [83]. Duan et al. preukázali, že ADSC-EV miRNA-26a{9}}p potláča hyperglykémiou indukovanú apoptózu podocytov u myší downreguláciou signálnych dráh TLR4 a NF-KB/VEGFA [84] . Antifibróza je tiež hlavným mechanizmom vyvolaným pri liečbe DN pomocou MSC-EV(extracelulárne vezikuly). Zhong a kol. uviedli, že MSC-MV sú schopné potlačiť inhibítory bunkového cyklu P15 a P19 in vivo a in vitro prostredníctvom miRNA-45la, reštartovať bunkový cyklus, a tak zvrátiť EMT a intersticiálnu fibrózu [85]. Grange a kol. za to, že EV(extracelulárne vezikuly)HLSC a MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)môže inhibovať a zvrátiť progresiu glomerulárnej a tubulárno-intersticiálnej fibrózy u DN myších modelov znížením regulácie génu Serpiala súvisiaceho s fibrózou, ligandu FAS, CCL3, TIMP1, MMP3, kolagénu typu I a slimáka [86]. Jin a kol. overili, že ADMS C-Exo oslabuje EMT podocytov potlačením genetickej transkripcie ZEB2 pomocou miRNA-215-5p [87]. Autofágia bola tiež nedávno považovaná za mechanizmus na oneskorenie DN. Ebrahim et al. potvrdili, že MSC-Exos zvyšujú autofágiu a potom spomaľujú progresiu DN prostredníctvom signálnej dráhy mTOR [88]. Jin a kol. ďalej ukázali, že ADMSC-Exo môže inhibovať signálnu dráhu Smadl/mTOR prostredníctvom miRNA-486, ktorá podporuje autofágiu a inhibuje apoptózu v podocytoch, čím sa zlepšujú symptómy DN [89]. Podrobnosti o vyššie uvedených pokusoch sú zhrnuté v tabuľke 2.
MSC-EV(extracelulárne vezikuly)a aterosklerotické renovaskulárne ochorenia
Ateroskleróza je primárnou príčinou stenózy renálnej artérie. Aterosklerotické renovaskulárne ochorenie (ARVD) môže vyvolať chronickú renálnu ischémiu a ďalej viesť k fibróze, ktorá rozvinie ESRD. Perkutánna transluminálna renálna angioplastika je bežný chirurgický zákrok na liečbu ARVD; je však ťažké obnoviť funkcie atrofickej obličky. Pokusy na zvieratách potvrdili, že kombinácia MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)s ARVD na liečbu aterosklerotickej stenózy renálnej artérie pomáha obnoviť funkcie obličiek [90]. Potom niekoľko klinických štúdií preukázalo bezpečnosť infúzie autológnych ADMSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)pri liečbe ARVD [91-93]. V nadväznosti na to ADMSC-EVs(extracelulárne vezikuly)sa stal aj stredobodom nedávneho výskumu. V modeli unilaterálneho renovaskulárneho ochorenia komplikujúceho metabolický syndróm (MetS) Eirin et al. dokázal, že autológne ADMSC-EV(extracelulárne vezikuly)zlepšiť renálny mikrovaskulárny systém u ošípaných s metabolickými renálnymi vaskulárnymi ochoreniami [94]. Okrem toho Simeoni a kol. ďalej identifikovali miRNA v MSC-EV(extracelulárne vezikuly)ako dôležitý cieľ pre ARVD [95]. Okrem toho MSC-EV(extracelulárne vezikuly)Zistilo sa tiež, že zvyšujú výhody Treg prostredníctvom TGF- v ňom, a teda zlepšujú funkcie obličiek so stenózou renálnej artérie v modeli MetS plus RAS [96]. Autológne ADMSC-EV(extracelulárne vezikuly)môže tiež podnietiť transformáciu fenotypov makrofágov z M1 na M2 prostredníctvom IL-10, aby sa uvoľnila stenóza renálnej artérie [97].
Niektorí vedci zároveň navrhli, že MSC-Exos môže len čiastočne zmierniť starnutie obličiek spôsobené stenózou renálnej artérie [98]. MetS sú schopné zmeniť množstvo zaťaženia miRNA na EV(extracelulárne vezikuly), upregulujú miRNA súvisiacu so starnutím v EV(extracelulárne vezikuly)a dokonca obmedziť používanie EV(extracelulárne vezikuly)pri exogénnej regeneračnej terapii prostredníctvom abnormálnej transkripcie [99-101]. Zhao a kol. zistili, že autológne ADMSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)môže lepšie zachovať mikrocirkuláciu prostredníctvom porovnávacích štúdií, zatiaľ čo ADMSC-EV(extracelulárne vezikuly)dosahujú lepšie výsledky pri zachovaní neporušenosti nefrocytov a znižovaní nekrózy [102]. V súhrne možno povedať, že aplikačná hodnota MSC-EV(extracelulárne vezikuly)v liečbe ARVD zostáva sporný a je potrebný ďalší výskum na odhalenie ich účinnosti.
Obr. 3 Funkčné dráhy MSC-EV(extracelulárne vezikuly)v DN.MSC-EV(extracelulárne vezikuly)sú schopné chrániť podocyty a iné bunky rôznymi prostriedkami, vrátane antiapoptózy, antifibrózy a pro-autofagických účinkov, čím liečia DN. MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)mezenchymálne kmeňové bunky; EV(extracelulárne vezikuly)extracelulárne vezikuly; DN, diabetická nefropatia
MSC-EV(extracelulárne vezikuly)a transplantácia obličky
Transplantácia obličky je preferovanou liečebnou metódou u pacientov v konečnom štádiu zlyhania obličiek. Nedostatok darcovských orgánov a polčas transplantátu limitujú terapiu [4]. Okrem toho, ischémiou indukovaná AKI je široko pozorovaná pri transplantácii obličky v dôsledku času, ktorý je k dispozícii na rozvoj ischémie, vzhľadom na oneskorenie medzi prístupom obličky od darcu k renálnej ischémii-reperfúzii v receptoroch [103].
To je tiež hlavnou príčinou oneskorených funkcií transplantátu. Na vyriešenie týchto problémov sa skúma statické skladovanie v chlade, hypotermická strojová perfúzia (HMP) a niekoľko nových kandidátov na lieky zamerané na ischémiu a reperfúziu [104]. Práca del Rio et al. overili, že HMP a normotermická regionálna perfúzia sú vhodnejšie ako statické skladovanie v chlade [105]. Výskumníci sa tiež venujú hľadaniu ďalších účinných spôsobov, ako doplniť súčasné techniky.
Štúdia zahŕňajúca 105 čínskych pacientov s transplantáciou obličky, ktorí dostali autológne MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)v reperfúzii transplantovanej obličky naznačuje, že je možné a bezpečné použiť MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)pri transplantácii obličky [106]; podobná štúdia vykonaná iným výskumným tímom však nedávno zistila, že pooperačné komplikácie transplantácie obličky, infekčné komplikácie, funkcie obličiek, frekvencia odmietnutia a čas prežitia nevykazujú štatistické rozdiely s kontrolou v 1- rok sledovania[107]. Preto ochranný účinok MSC-EV(extracelulárne vezikuly)u transplantovaných obličiek zostáva predmetom sporu. Gregorini a spol. dokázali, že pridanie MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)/EVs(extracelulárne vezikuly)do Belzerovho roztoku v období HMP môže chrániť obličku pred ischemickým poškodením zachovaním enzymatického mechanizmu nevyhnutného pre životaschopnosť buniek [108]. Experimenty Kocha a spol. ukázali, že MSC-EV(extracelulárne vezikuly)do určitej miery regulovať imunoreakciu na alogénne transplantácie obličiek [109]. Významne odlišné od tohto, vytvorením potkanieho modelu heterotopickej transplantácie obličiek, Jose Ramirez-Bajo a kol. zistili, že autológne MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)predlžujú dobu prežitia transplantátov a jedincov na potkanom modeli renálnej rejekcie, zatiaľ čo EV(extracelulárne vezikuly)nie [110]. Táto téma sa málokedy študuje a pred vyvodením záveru je potrebný ďalší výskum.
Tabuľka 2 Funkčné dráhy MSC-EV(extracelulárne vezikuly)v modeloch DN
Problémy a vyhliadky
V predchádzajúcom výskume MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)Zistilo sa, že zohrávajú pozitívnu úlohu pri liečbe rôznych ochorení obličiek. Napríklad MSC-CM zmierňuje experimentálnu antiglomerulárnu glomerulonefritídu bazálnej membrány na základe protizápalového účinku sprostredkovaného makrofágmi M2[111]. Pri systémovom lupus erythematosus (SLE) alogénna transplantácia MSC zmierňuje poškodenie obličiek [112]. Klinické štúdie tiež ukazujú, že je bezpečné a uskutočniteľné liečiť pacientov so SLE s alogénnymi MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)od zdravých darcov [113]. Na modeli nefrotického syndrómu indukovaného Adriamycínom boli MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)hrajú svoju úlohu hlavne pri oprave obličiek reguláciou zápalu [114]. Okrem toho zdraví darcovia a pacienti s idiopatickým nefrotickým syndrómom (INS) nevykazujú zjavné rozdiely vo funkciách a morfológiách MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek), čo znamená, že MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)možno použiť na liečbu INS autológnymi bunkami [115]. Liečba MSC má priaznivé účinky na gAN mechanizmom parakrínu, ktorý moduluje rovnováhu cytokínu Th1/Th2 [116]. Na potkanom modeli anti-Thyl.{5}}indukovanej glomerulonefritídy, hypoxicky predkondicionovaných MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)znížiť glomerulárnu apoptózu, autofágiu a zápal prostredníctvom signálnej transdukcie HIFla/VEGF/Nrf2 [117]. MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)zmierniť renálnu hypertenziu a zlepšiť funkciu obličiek v 2-obličkách,{1}}klipovom modeli [118]. Pri liečbe protilátky proti vaskulitíde spojenej s antineutrofilnými cytoplazmatickými protilátkami [119] a autozomálne dominantnej polycystickej chorobe obličiek [120] s autológnymi mezenchymálnymi stromálnymi bunkami neboli klinicky pozorované žiadne nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti. Existujúci výskum tiež navrhuje, aby MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)možno zmierniť fokálnu segmentálnu glomerulosklerózu prostredníctvom IL-22 [121].
Na záver možno povedať, že zvieracie modely aj klinické štúdie poskytli veľa dôkazov o potenciáli MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)pri liečbe ochorení obličiek; existuje však malý výskum liečby vyššie uvedených ochorení pomocou MSC-EV(extracelulárne vezikuly), ktorú treba ešte preskúmať. Je to možné vďaka separácii, čisteniu a hromadnej výrobe EV(extracelulárne vezikuly)zostať výzvou; navyše mechanizmus, ktorým MSC-EV liečia ochorenia obličiek, nebol objasnený. Okrem toho, s ohľadom na optimálny zdroj, vhodné dávkovanie a vhodný spôsob podávania EV(extracelulárne vezikuly)je potrebné vykonať ďalší výskum na posúdenie účinnosti aplikácie MSC-EV na klinickú liečbu ochorení obličiek.
cistanche wirkungvobličky
Záver
V tomto prehľade sme zhrnuli nedávny pokrok v komplexných a kritických účinkoch MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)- EV(extracelulárne vezikuly)pri ochoreniach obličiek, vrátane AKI, CKD, DN, ARVD a transplantácie obličky. Veľký počet článkov podporuje, že väčšina ochorení obličiek môže mať prospech z MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)- EV(extracelulárne vezikuly); účinky transplantácie obličky sú však stále kontroverzné. Hoci MSC(mezenchymálnych kmeňových buniek)- EV(extracelulárne vezikuly)izolované z rôznych zdrojov sú veľmi sľubné ako terapeutické činidlá na ochorenia obličiek v štúdiách na zvieratách a predklinických testoch, sú potrebné ďalšie štúdie, pretože v súčasnosti bolo opísaných len niekoľko klinických prác.
Referencie
Fraser SDS, Roderick PJ. Ochorenie obličiek v štúdii Global Burden of Disease 2017.Nat Rev Nephrol.2019;15(4):193-4.https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.
Chade AR. Malé cievy, veľká úloha: renálna mikrocirkulácia a progresia poškodenia obličiek. Hypertenzia.2017;69(4):551-63.https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08319.
Kramer A, Pippias M, Noordzij M, Stel VS, Afentakis N, Ambuhl PM a kol. Výročná správa registra European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) za rok 2015: súhrn. Clin Kidney J.2018;11(1):108-22.
Bastani B. Súčasnosť a budúcnosť nedostatku transplantovaných orgánov: niektoré potenciálne riešenia. JNephrol.2020;33(2):277-88.https//doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.
Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. Klinické štúdie smezenchymálnych kmeňových buniek: aktualizácie. Bunková transplantácia. 2016;25(5):829-48.https://doiorg/10.3727/0963 68915SX689622.
Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. Extracelulárne vezikuly odvodené z mezenchymálnych kmeňových buniek z ľudskej pupočnej šnúry: nová terapeutická paradigma. J Cell Physiol. 2020;235(2):706-17.https://doi. org/10.1002/icp.29004
Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB.Mezenchymálne kmeňové bunkysídlia v 7d prakticky vo všetkých postnatálnych orgánoch a tkanivách. J Cell Sci.2006;119(11):2204-13.
Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell W, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. Viacvrstvové bunky z ľudského tukového tkaniva: dôsledky pre bunkové terapie. Tissue Eng. 2001;7(2):211-28.https://doi.org/10.{6}}/107632701300062859.
Erices A, Conget P, Minguell J. Mezenchymálne progenitorové bunky v ľudskej pupočníkovej krvi.Br J Haematol.2000;109(1):235-42.https://doi.org/10.1 046 /i.{6}.2000.01986.x,
Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE a kol. Izoláciamezenchymálnych kmeňových buniekfetálneho alebo materského pôvodu z ľudskej placenty. Kmeňové bunky.2004;22(7):1338-45.
Bharadwaj S, Liu G, ShiY, Wu R, Yang B, He T, Fan Y, Lu X, Zhou X, Liu H, Atala A, Rohozinski, Zhang Y. Multipotenciálna diferenciácia kmeňových buniek z ľudského moču: potenciál pre terapeutické aplikácie v urológii. Kmeňové bunky.2013;31(9):1840-56.
Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S, Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G.Cox CSJr. Terapeutické podávanie mezenchymálnych stromálnych buniek: translačné výzvy pre klinickú aplikáciu. Front Immunol.2019;10 https//doiorg/10.3389/immu.2 01901645.
