Kardio/obličkové zložené koncové body: Post hoc analýza EMPA-REG OUTCOME Trial

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

João Pedro Ferreira a kol

POZADIE:Zložené cieľové ukazovatele kardio/obličky sú klinicky relevantné, ale zriedkavo sa analyzujú v kardiovaskulárnych štúdiách. Táto post hoc analýza štúdie EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial u pacientov s diabetes mellitus 2. typu) hodnotila kombinované endpointy kardio/obličky pomocou 2 štatistických prístupov.

METÓDY A VÝSLEDKY:Celkovo 7 020 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a potvrdeným kardiovaskulárnym ochorením bolo liečených empagliflozínom v dávke 10 alebo 25 mg (n=4687) alebo placebom (n=2333) ako doplnok štandardnej starostlivosti. Študované kompozitné endpointy kardio/obličky boli: (1) srdcové respobličkyúmrtie, zlyhanie obličiek, hospitalizácia pre zlyhanie srdca, trvalý pokles odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie O 40 percent alebo viac oproti východiskovej hodnote alebo trvalá progresia do makroalbuminúrie; (2) srdcové prípobličková smrť, zlyhanie obličiek, hospitalizácia pre zlyhanie srdca alebo trvalý pokles odhadovanej glomerulárnej filtrácie O 40 percent alebo viac oproti východiskovej hodnote; a (3) smrť srdca alebo obličiek, zlyhanie obličiek, hospitalizácia pre zlyhanie srdca alebo trvalé zdvojnásobenie sérového kreatinínu oproti základnej hodnote. Použila sa Coxova regresia pomocou analýzy času do prvej udalosti a pomeru víťazstiev (WR) pomocou hierarchického poradia udalostí. Empagliflozín znížil riziko všetkých kardio/obličkových kompozitov. Výsledky sa medzi Coxom a WR líšili len mierne (napr. zložený 1: pomer rizika, 0,56 [95 percent CI, 0,49–0,64]; WR, 1,76 [95 percent CI, 1,53 –2,02]. WR uprednostňuje udalosti podľa klinickej dôležitosti; hodnotia sa najmä všetky smrteľné udalosti, zatiaľ čo Coxova regresia ignoruje úmrtia, ktorým predchádzali nefatálne udalosti. Z 285 úmrtí na kardio/obličky v analýze bolo 44 až 56 (15 percent –20 percent ), v závislosti od kompozitu, sa vyskytli po nefatálnej udalosti a neboli hodnotené v Coxovej regresii, ale boli hodnotené WR.

ZÁVERY:Po zvážení klinickej relevantnosti rôznych typov udalostí WR predstavuje vhodnú metódu na doplnenie tradičnej analýzy času do prvej udalosti v kardio/obličkových výsledkoch.

REGISTRÁCIA:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Jedinečný identifikátor: NCT01131676.

Kľúčové slová:zložené endpointy kardio/obličky ■ kardio-renálny ■ empagliflozín ■ rizikový pomer ■ pomer víťazstiev

kde môžem kúpiť cistanche kôru

Zložené koncové ukazovatele (tj zahŕňajúce 1 alebo viac nefatálnych plus fatálnych príhod, zvyčajne kardiovaskulárnych úmrtí) sú v súčasnosti štandardným prístupom pre primárnu analýzu väčšiny randomizovaných kontrolovaných klinických štúdií v kardiovaskulárnej oblasti. V randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách sa účinok liečby zvyčajne odhaduje pomocou modelu času do prvej udalosti (napr. Coxov model), ktorý vytvára pomer rizika (HR) a príslušný 95-percentný CI.1 Tento prístup je jednoduchý a známy väčšine trialistov a klinických lekárov. V modeli od času do prvej udalosti sa však komponentom koncového bodu pripisuje rovnaký význam, hoci sa môžu značne líšiť v závažnosti (tj hospitalizácia verzus smrť).2 Na prekonanie týchto obmedzení vyvinuli Schoenfeld a Finkelstein model, ktorý je schopný skombinovať čas do prvej udalosti a dlhodobé merania.3 Neskôr Pocock a kolegovia upravili tento prístup zavedením pomeru víťazstiev (WR), ktorý zohľadňuje klinický význam aj načasovanie komponentov výsledku, kde Najdôležitejšia zložka, obyčajná smrť, má v analýze najvyššiu prioritu.4

Bežne používané kombinované kardiovaskulárne koncové ukazovatele zvyčajne zahŕňajú závažné nežiaduce srdcové príhody zahŕňajúce kombinácie nefatálnej cievnej mozgovej príhody, nefatálneho infarktu myokardu, kardiovaskulárnych ochorení alebo hospitalizácie pre srdcové zlyhanie (HHF) a kardiovaskulárnej smrti.5 Doteraz sa výsledky obličiek zriedkavo považovali za súčasť zložených cieľových ukazovateľov. v kardiovaskulárnych randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách.6 Avšak kardiovaskulárne aobličkychorobazdieľajú spoločné rizikové faktory (napr. vek, diabetes mellitus, obezita, hypertenzia a fajčenie), patofyziológiu (napr. endoteliálna dysfunkcia, zápal a fibróza) a majú vzájomný klinický dopad.6 Preto takéto kardiovaskulárne aobličkyudalosti môžu byť kombinované do kardio/obličkového kompozitu.7 Použitie klinicky významných kardio/obličkových kompozitov zvýši počet pozorovaných výsledkových udalostí, ktoré za predpokladu rovnakého liečebného účinku znížia požadovanú veľkosť vzorky na dosiahnutie cieľového výkonu a znížiť náborové výzvy a náklady. V štúdii EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Pacienti) znížil empagliflozín kardiovaskulárnu smrť o 38 percent, hospitalizáciu pre srdcové zlyhanie o 35 percent a výskyt alebo zhoršenie nefropatie o 39 percent.5,8

Cieľom súčasných analýz bolo: (1) integrovať kardiovaskulárne a obličkové výsledky do klinicky významných kardio/obličkových kompozitov a (2) preskúmať WR ako potenciálnu metódu na analýzu účinku liečby ako metódu, ktorá zahŕňa všetky smrteľné udalosti, dokonca aj tie, ktoré nastanú po nefatálnej udalosti.

Návrh štúdie štúdie EMPA-REG OUTCOME bol publikovaný už skôr. Stručne povedané, 7 020 pacientov s diabetes mellitus 2. typu, potvrdeným kardiovaskulárnym ochorením a odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR; úprava stravy pri ochorení obličiek) väčšou alebo rovnou 30 ml/min na 1,73 m2 bolo randomizovaných a liečených empagliflozínom 10 mg, empagliflozín 25 mg (n=4687, pre súhrnné dávky) alebo placebo (n=2333) a boli pozorované počas mediánu 3,1 roka.5,8

cistanche tubulosa

METÓDY

Štúdiu schválila inštitucionálna hodnotiaca komisia a pacienti dali informovaný súhlas. Sponzor štúdie EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) sa zaviazal k zodpovednému zdieľaniu správ z klinických štúdií, súvisiacich klinických dokumentov a údajov z klinických štúdií na úrovni pacienta.

Skúmanie sa zameralo na 3 zložené koncové body kardio/obličky, ktoré kombinovali klinicky relevantné srdcové a obličkové výsledky a odrážali profil udalostí u vysokorizikových pacientov s kardiovaskulárnym ochorením. Študované kompozitné výsledky, berúc do úvahy poradie priority udalosti (tj od najvyššej po najnižšiu) v rámci každého kompozitu, boli: (1) srdcová alebo obličková smrť, zlyhanie obličiek (KF; definované ako trvalé eGFR<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">obličkysubstitučná liečba vrátane transplantácie), HHF, trvalý pokles eGFR O 40 percent alebo viac (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) od východiskovej hodnoty alebo trvalá progresia do makroalbuminúrie; (2) srdcová alebo obličková smrť, KF, HHF alebo trvalý pokles eGFR O 40 percent alebo viac (ChronickýObličkyChorobaEpidemiology Collaboration) od základnej línie; a (3) srdcová alebo obličková smrť, KF, HHF alebo trvalé zdvojnásobenie sérového kreatinínu oproti východiskovej hodnote. Obličkové zložky kompozitov neboli nezávisle posudzované. Účinok liečby empagliflozínom oproti placebu na tieto výsledky sa analyzoval pomocou Coxovej regresnej analýzy od času do prvej udalosti a WR. Coxove modely zahŕňali výrazy pre vek, pohlavie, geografickú oblasť, východiskový glykovaný hemoglobín, východiskový eGFR, základný index telesnej hmotnosti, ako aj liečbu. WR zahŕňala všetky výsledky podľa hierarchického poradia dôležitosti a relatívneho načasovania výskytu v zmysle udalosti/cenzúry, ktorá sa objavila skôr alebo neskôr, a je reprezentovaná pomerom víťazov medzi aktívnou a kontrolnou skupinou. WR možno definovať ako pravdepodobnosť, že pacient na liečbe mal lepšie výsledky ako pacient na kontrolnej skupine pre konkrétny požadovaný výsledok na základe párového porovnania počínajúc udalosťou s najvyššou klinickou prioritou, zvyčajne smrťou, po najnižšiu. (napr. makroalbuminúria alebo zmeny kreatinínu). Neporovnateľný prístup WR porovnával každého pacienta na empagliflozíne s každým pacientom na placebe.4,9,10 Výsledky 3 analyzovaných zložených cieľových ukazovateľov sa porovnávali podľa každej stratégie (tj WR a HR na základe Coxovho modelu). Výsledkom priaznivého liečebného účinku empagliflozínu oproti placebu je HR<1 and="" a="" wr="">1. Na uľahčenie porovnania medzi týmito 2 metódami sú výsledky v tabuľke tiež uvedené ako 1/HR. Coxove modely boli analyzované pomocou SAS verzie 9.4 (SAS Institute).

VÝSLEDKY

Empagliflozín znížil riziko všetkých 3 kardio/obličkových kompozitov bez ohľadu na použitú metódu (napr. pre kompozit 1 empagliflozín verzus placebo: HR, 0,56 [95 percent CI, 0,49–{{ 7}},64], obrázok 1 a WR, 1,76 [95 percent CI, 1,53–2,02], obrázok 2). Kompozit 1 obsahoval makroalbuminúriu a následne hodnotil viac udalostí v oboch liečebných ramenách a vykazoval zvýšený liečebný účinok v porovnaní s kompozitom 2 a 3 z dôvodu dodatočného účinku na progresiu do makroalbuminúrie.

Hoci je racionálne formálne uznať potenciál kardio/obličkyzložených cieľových ukazovateľov, je potrebné zvážiť aj klinický význam jednotlivých zložiek. V tomto ohľade sa po smrti zdá rozumné považovať nástup KF za závažnejší pre pacienta ako výskyt HHF, pokles eGFR alebo progresia do makroalbuminúrie. Táto hierarchia sa elegantne odráža pri použití prístupu WR, ako je znázornené pre jednotlivé zložky na obrázku 2, zatiaľ čo analýza času do prvej udalosti zodpovedá za miernejšie výsledky, ako je albuminúria a pokles eGFR, ale celkovo zahŕňa menej udalostí pre väčšinu zložiek. (Tabuľka). Z celkových 285 srdcových respobličkyúmrtia, 44 až 56 (15 percent – ​​20 percent), v závislosti od zloženia, sa nevyhodnocujú v Coxovej regresii z dôvodu predchádzajúcej nefatálnej udalosti u týchto pacientov, ale sú zahrnuté do analýzy WR (tabuľka). Ďalej v dizajne kardio/obličkyzložené koncové body pre budúce štúdie výsledkov, môže byť dôležité primerane zohľadniť postihnuté orgánové systémy (tj frekvenciu príhod zachytávajúcich srdcové aobličkyvýsledky). Je zaujímavé, že navrhované kompozity sa v tomto ohľade líšili. V kompozite 1 boli najčastejšími prvými príhodami progresia do makroalbuminúrie a srdcová alebo obličková smrť a frekvencia príhod bola vyvážená pre kardiálne aobličkykomponentov. V kompozite 2 a najmä 3 však zložené výsledky zahŕňali častejšie tvrdé srdcové než obličkové príhody, pretože skúšobná populácia zaznamenala málo výsledkov s tvrdými obličkami, ako je KF (tabuľka). Tento účinok sa vyskytol pri analýze času do prvej udalosti a analýze WR, čo odráža nízky podiel výsledkov tvrdých obličiek v štúdii EMPA-REG OUTCOME.

DISKUSIA

Ako sa WR uplatňuje v tejto a iných štúdiách? WR je užitočná metóda na vyhodnotenie zložených výsledkov zahŕňajúcich udalosti rôzneho klinického významu, dokonca aj v rôznych orgánových systémoch. Napriek tomu je potrebné poznamenať, že WR má obmedzenia. Na rozdiel od Coxovho modelu neexistujú žiadne modelové predpoklady okrem hierarchie rôznych komponentov a hierarchia nefatálnych výsledkov môže byť diskutabilná. Napríklad v našom prípade by sa dalo tvrdiť, že zdvojnásobenie sérového kreatinínu, čo predstavuje 57-percentný pokles eGFR, je rovnako dôležité ako HHF. Je tiež možné kombinovať WR a analýzu opakujúcich sa udalostí, čo je témou súčasného výskumu. To potom použije informácie z celkového počtu udalostí, ale za cenu zvýšenej zložitosti analýzy a interpretácie. V našich analýzach sa ignorujú opakujúce sa nefatálne udalosti; vyhodnotí sa iba prvá udalosť na typ udalosti. WR vykonáva samostatné porovnania podľa typu udalosti, počnúc typom udalosti s najvyššou prioritou a pokračuje až po porovnanie typu udalosti s najbližšou nižšou prioritou v prípade, že ešte nebolo možné prijať jasné rozhodnutie. Naproti tomu Coxov model používa iba prvú udalosť bez ohľadu na dôležitosť udalostí. Malo by sa tiež poznamenať, že podobne ako pri kombinovanom Coxovom modeli by sa okrem analýzy WR mali vždy hodnotiť aj popisné analýzy času do udalosti pre jednotlivé zložky. Je to preto, že WR nevyhodnocuje presný čas do udalosti, ale iba to, či sa udalosť vyskytla u pacienta skôr v porovnaní s jeho/jej komparátorom.

Z 2 prístupov na výpočet WR (prístup párov verzus všetky páry) sme použili ten druhý. Uznávame, že to vedie k nespravodlivému porovnávaniu pacientov s vysoko rizikovými východiskovými premennými s pacientmi s nízkym rizikom na začiatku v oboch smeroch a následne ku konzervatívnemu odhadu účinku liečby. Prístup spárovaných párov sa však vo veľkej miere spolieha na vhodne definované skóre rizika pre párovanie. V našom prípade sa to považovalo za náročné z dôvodu kombinácie kardiovaskulárnych a obličkových príhod, hoci rizikové faktory pre obličkové a kardiovaskulárne riziko sú dobre známe. Najmä napodobňovanie prístupu, ktorý načrtli Pocock et al.4, pravdepodobne nebude adekvátne odrážať riziko pre kombináciu udalostí analyzovaných vo WR, pretože by využívalo relatívne riziko vypočítané kombinovaným koncovým bodom Coxovej regresie so známymi obličkami a kardiovaskulárne základné rizikové faktory ako kovariáty. V žiadnom prípade to nebude priamy prístup, vyžadovalo by si dodatočnú kontrolu správneho vyváženia rizika a zavádza ďalší subjektívny prvok do analýzy nad hierarchiou udalostí. WR tiež závisí od cenzorskej distribúcie komponentov, pretože zviazané páry sú jednoducho vyradené z analýzy, čo je obzvlášť dôležité pre kompozity 2 (85,6 percenta) a 3 (87,8 percenta) v porovnaní so 79,4 percentami v kompozite 1 , zatiaľ čo Coxova regresia využíva cenzúru informácií od všetkých pacientov. Pre diskusiu o aplikácii metódy WR v rôznych prostrediach v štúdiách kardiovaskulárnych výsledkov odkazujeme na Pocock et al.4 a Ferreira et al.9

Na záver WR zvažuje klinický význam rôznych typov udalostí, a najmä neignoruje smrteľné udalosti, ktoré sa vyskytnú po skoršej nefatálnej udalosti. Predstavuje teda vhodnú metódu na štúdium zložených výsledkov kardio/obličky a môže dopĺňať tradičné analýzy času do prvej udalosti. Empagliflozín znižoval riziko zložených cieľových ukazovateľov kardio/obličky aplikáciou oboch metód.

cistanche pdf

INFORMÁCIE O ČLÁNKU

Prijaté 4. novembra 2020; prijaté 10. februára 2021.

Afiliácie

Z Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433 a INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Francúzsko (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Nemecko (BJK, AK, JTG); Interná klinika I, Univerzitná nemocnica Würzburg, Würzburg, Nemecko (BJK, AK, CW); Komplexné centrum srdcového zlyhania, Univerzita vo Würzburgu, Würzburg, Nemecko (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Nemecko (IZ, SL); Výskumný ústav Lunenfeld-Tanenbaum, nemocnica Mount Sinai, University of Toronto, Ontario, Kanada (BZ); Divízia kardiológie, Nemocnica sv. Michala, University of Toronto, Ontario, Kanada (DHF); Oddelenie diabetu, Central Clinical School, Monash University, Melbourne, Austrália (AK); a Boehringer Ingelheim Nórsko KS, Asker, Nórsko (APO).

Poďakovanie

Autori ďakujú vyšetrovateľom, koordinátorom a pacientom, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie. Redakčnú pomoc, ktorú finančne podporila spoločnosť Boehringer Ingelheim, poskytli Paul Lidbury a Charlie Bellinger z Elevate Scientific Solutions. Autorské príspevky: Dr. Zwiener a Lauer vykonali štatistické analýzy a Dr. Ferreira a Kraus vypracovali rukopis. Všetci autori boli zapojení do všetkých fáz vývoja rukopisu, schválili konečnú verziu a súhlasili, že budú zodpovedať za všetky aspekty práce.

Zdroje financovania

Táto štúdia bola financovaná spoločnosťami Boehringer Ingelheim a Eli Lilly and Company Diabetes Alliance.

citrusové bioflavonoidové kapsuly 100 mg

LITERATÚRA
1. Cox DR. Regresné modely a tabuľky životnosti. JR Stat Soc Series B Stat Methodol. 1972;34:187–220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J, et al. Problémy s použitím zložených cieľových ukazovateľov v kardiovaskulárnych štúdiách: systematický prehľad randomizovaných kontrolovaných štúdií. BMJ. 2007;334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Kombinácia úmrtnosti a dlhodobých meraní v klinických štúdiách. Stat Med. 1999;18:1341–1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. Pomer víťazstiev: nový prístup k analýze zložených cieľov v klinických štúdiách založených na klinických prioritách. Eur Heart J. 2012;33:176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ a kol. Empagliflozín, kardiovaskulárne výsledky a mortalita pri cukrovke 2. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128.
6. Zannad F, Rossignol P. Revidovaný kardiorenálny syndróm. Obeh. 2018;138:929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A a kol. Výzvy zložených výsledkov kardio-obličky vo veľkých klinických štúdiách. Obeh. 2021;143:949–958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozín a progresia ochorenia obličiek pri cukrovke 2. typu. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Použitie pomeru víťazstiev v kardiovaskulárnych štúdiách. Zlyhanie srdca JACC. 2020;8:441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. Prístup pomeru víťazstiev pre zložené koncové body: praktický návod založený na predchádzajúcich skúsenostiach. Eur Heart J. 2020;41:4391–4399.