Koagulácia, receptory aktivované proteázou a diabetická obličková choroba: Lekcie od myší s deficitom ENOS
Feb 02, 2024
Dvojitá blokáda PAR1 a PAR2 u diabetických myší so zníženým eNOS
Preukázali sme, že PAR1 a PAR2 kooperatívne prispievajú k patogenéze DKD (Mitsui et al. 2020). V tejto štúdii sa ako model DKD použili samce diabetických myší Akita typu I heterozygotné pre eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-). Tieto myši boli liečené vehikulom, antagonistom PAR1 (E5555, 60 mg/kg/deň), antagonistom PAR2 (FSLLRY, 3 mg/kg/deň) alebo E5555 + FSLLRY počas 4 týždňov. Podávanie samotného antagonistu PAR1 alebo PAR2 zmiernilo glomerulárne poškodenie, ako je mezangiálna expanzia a ukladanie kolagénu IV, v porovnaní s podávaním vehikula. Boli pozorované synergické terapeutické účinky inhibície PAR1 aj PAR2 a pomer albumínu ku kreatinínu v moči sa významne znížil, keď boli PAR1 aj PAR2 blokované pomocou E5555 +
Podporná služba Wecistanche - Najväčší vývozca cistanche v Číne:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Nakupujte pre ďalšie špecifikácie Podrobnosti:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE PRÍRODNÝ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOZIDU A 9 % AKTEOZIDU PRE FUNKCIU OBLIČIEK
FSLLRY v porovnaní so správou vozidla. Okrem toho duálna blokáda PAR1 a PAR2 pomocou E5555 + FSLLRY synergicky zlepšila histologické poškodenie, vrátane mezangiálnej expanzie, infiltrácie glomerulárnych makrofágov a ukladania kolagénu typu IV. Hladiny expresie génov súvisiacich so zápalom a fibrózou v obličkách boli tiež znížené (tabuľka 1).
Zamerali sme sa na prozápalové účinky agonistov PAR1 a PAR2 na ľudské endotelové bunky (Mitsui et al. 2020). Výsledky ukázali, že stimulácia agonistami PAR1 aj PAR2 synergicky zvýšila hladiny expresie mRNA MCP1 a PAI1. Účinok agonistu PAR1 bol blokovaný inhibítorom NF-KB, zatiaľ čo účinok agonistu PAR2 bol blokovaný inhibítormi NF-kB a MAPK. PAR1 a PAR2 spoločne prispievajú k vaskulárnemu zápalu a DKD prostredníctvom rôznych signálnych dráh (obr. 3).
Podporná služba Wecistanche - Najväčší vývozca cistanche v Číne:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Nakupujte pre ďalšie špecifikácie Podrobnosti:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE PRÍRODNÝ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOZIDU A 9 % AKTEOZIDU PRE FUNKCIU OBLIČIEK
Záver
V tomto prehľade sme sa zamerali na vzťah medzi dráhou koagulačnej proteázy-PAR a deficitom eNOS u diabetických myší. Nízka produkcia eNOS je spojená s hyperkoagulabilitou a zvýšenou signalizáciou PAR, ktoré sú pri DKD škodlivé. Tieto nálezy môžu naznačovať ich patologické úlohy v pokročilej alebo neskoršej fáze DKD (napr. pri zlyhaní obličiek a/alebo masívnej proteinúrii). Perorálne inhibítory FXa sa široko používajú na prevenciu trombózy (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). Ich využitie pri liečbe DKD je perspektívnou možnosťou. Okrem toho niektoré antagonisty PAR1, vrátane atopaxaru a vorapaxaru, možno použiť v protidoštičkovej terapii na prevenciu akútneho koronárneho syndrómu (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Okrem toho existuje pozoruhodný pokrok vo vývoji antagonistov PAR2 (Lim a kol. 2013; Cheng a kol. 2017; Jiang a kol. 2018) a môžu predstavovať nové terapeutické možnosti liečby pacientov s DKD.
Poďakovanie
Túto štúdiu podporila Gonryo Medical Foundation. Radi by sme poďakovali spoločnosti Editage (https://www.edage.com) za úpravu v anglickom jazyku. Konflikt záujmov Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.
Referencie
Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)
Ochorenie obličiek a zvýšené riziko úmrtnosti pri cukrovke 2. typu. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)
Modelovanie diabetickej nefropatie u myší. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Myšie modely diabetickej nefropatie. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.
Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Tkanivový faktor a faktor X-dependentná aktivácia proteázou aktivovaného receptora 2 faktorom VIIa. Proc. Natl. Akad. Sci. USA, 97, 5255-5260. Chen, D. & Dorling, A. (2009)
Kritické úlohy trombínu pri akútnom a chronickom zápale. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Zlepšenie aktivity endotelovej syntázy oxidu dusnatého spomaľuje progresiu diabetickej nefropatie u db/db myší. Kidney Int.,
82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., a kol. (2017) Štrukturálny pohľad na alosterickú moduláciu proteázou aktivovaného receptora 2. Nature, 545, 112-115.
