Kumulatívna laxačná odpoveď s metylnaltrexónom: Dôsledky pre hospitalizovaných pacientov s pokročilým ochorením a zápchou vyvolanou opioidmiⅠ
Oct 30, 2023
abstraktné
Pozadie:
Opioidmi indukovaná zápcha (OIC) môže zvýšiť riziko zaseknutia stolice a úmrtnosti hospitalizovaných pacientov s pokročilým ochorením. Metylnaltrexón (MNTX) je účinný pre OIC. Cieľ: Účelom tejto analýzy bolo vyhodnotiť kumulatívnu laxačnú reakciu bez záchrany s opakovaným podávaním MNTX u pacientov s pokročilým ochorením, ktorí boli refraktérni na súčasné laxatívne režimy, a posúdiť vplyv, ak vôbec nejaký bol. funkčný stav pri odpovedi na liečbu MNTX.
Metódy: Táto analýza zahŕňala súhrnné údaje od pacientov s pokročilým ochorením a preukázanou OIC, ktorí užívali stabilný režim s opiátmi v pivotnom, randomizovanom, placebom (PBO) kontrolovanom klinickom skúšaní (štúdia 302 [NCT00402038]) alebo v randomizovanom , PBO-kontrolovaná štúdia Food and Drug Administration požadovaná postmarketingová štúdia (štúdia 4000 [NCT00672477]). Pacienti v štúdii 302 dostávali subkutánne MNTX 0,15 mg/kg PBO každý druhý deň, zatiaľ čo pacienti v štúdii 4000 dostávali MNTX 8 mg (telesná hmotnosť väčšia alebo rovná 38 až<62 kg), MNTX 12 mg (body weight ≥62 kg), or PBO every other day. Outcomes included cumulative rescue-free laxation rates at 4- and 24-hours postdose for the first 3 doses of the study drug and time to rescue-free laxation. To assess if functional status influenced treatment outcomes, we performed a secondary analysis on the outcomes stratified by baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status, pain scores, and safety.
Results: One hundred eighty-five patients received PBO and 179 patients received MNTX. The median age was 66.0 years, 51.5% were women, 56.5% had a baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status score >2 a 63,4 % malo primárnu diagnózu rakoviny. Kumulatívne miery laxácie bez záchrany boli významne vyššie pri MNTX ako pri PBO 4- a 24-hodiny po dávkach 1, 2 a 3 (P < 0.0001) a porovnania medzi liečbami zostali významné (P < 0,0001) bez ohľadu na výkonnostný stav. Odhadovaný čas do prvej laxácie bez záchrany bol kratší u pacientov dostávajúcich MNTX oproti PBO. Neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné signály.
Závery: Opakované použitie MNTX predstavuje bezpečnú a účinnú liečbu OIC u pacientov s pokročilým ochorením bez ohľadu na východiskový výkonnostný stav.
Úvodakcie
Zápcha je častou komplikáciou u pacientov s pokročilými ochoreniami, ktorí dostávajú opioidy na zvládanie bolesti, či už ambulantne alebo v nemocnici.1,2 Neexistuje všeobecne uznávaná definícia zápchy vyvolanej opiátmi (OIC), ale OIC sa všeobecne chápe ako zmena základných črevných návykov pri začatí liečby opioidmi, ktorá je charakterizovaná niektorým z nasledujúcich príznakov: znížená frekvencia pohybu čriev (BM), rozvoj alebo zhoršenie namáhania prejsť BM, pocit neúplnej evakuácie konečníka a tvrdšia konzistencia stolice.3
Prieskum uskutočnený v Spojených štátoch a Európe zistil, že 81 % pacientov s chronickou bolesťou, ktorí dostávali opioidy, malo zápchu, napriek súčasnému používaniu laxatív.4 Prevalencia zápchy u pacientov s pokročilou rakovinou sa pohybuje od 40 % do 90 % a je bežnejšia medzi pacientov liečených opioidmi.5–7 Zápcha súvisiaca s opiátmi môže negatívne ovplyvniť využívanie zdravotnej starostlivosti vrátane potreby hospitalizácie, dĺžky hospitalizácie a potreby návštev na pohotovosti, ako aj pohodlie pacienta a intenzitu bolesti.1,2,8, 9 Medzi pacientmi s rakovinou s OIC sa výrazne častejšie vyskytovala nevoľnosť a vracanie, delírium, dyspnoe a retencia moču ako u pacientov, ktorí zápchu nemali.
Predpokladá sa, že tieto symptómy potenciálne predlžujú dĺžku pobytu v nemocnici a zvyšujú náklady nemocnice.10 Opioidanalgézia tiež zvyšuje riziko fekálnej impakcie a perforácie hrubého čreva, ktoré sú bežné u starších pacientov v ústave.11–13 Napríklad prierezová štúdia v 687 Obyvatelia opatrovateľských domovov zistili, že pomer pravdepodobnosti zachytenia stolice bol 3,01 u pacientov, ktorí bežne užívali opioidy (71 % [zasiahnutie] oproti 29 % [bez impakcie]), čo predstavuje približne 2,5-krát väčšie riziko zaseknutia stolice ako u obyvateľov, ktorí opioidy neužívajú. Celkovo 47 % (73 % u pacientov vo veku 81 rokov alebo starších) zažilo aspoň 1 epizódu zachytenia stolice počas posledného roka.14 Zachytenie stolice je spojené so značným rizikom; retrospektívny prehľad pacientov, ktorí prišli s fekálnou impakciou na pohotovostné oddelenie, zistil, že 41 % malo vážne súvisiace morbidity a 22 % pacientov zomrelo v nemocnici.11OIC je spojená so značným psychickým stresom u pacientov so závažnými zdravotnými ochoreniami.
Jedna štúdia na pacientoch s pokročilou rakovinou ukázala, že pacienti s OIC pociťovali negatívne účinky na kogníciu a náladu.15 Okrem toho sa klinické účinky zápchy často zhoršovali zlyhaním pri správnom hodnotení funkcie čriev, najmä v situáciách kritickej starostlivosti,16 ako aj tendenciou poskytovateľov odsunúť zápchu do sekundárneho stavu naliehavosti liečby v porovnaní s inými problémami (napr. kontrola bolesti).17 V retrospektívnej štúdii databázy poistenia hospitalizovaných pacientov bolo použitie perorálnych alebo injekčných opioidných analgetík spojené s podstatne zvýšeným používaním laxatív (relatívne riziko {{ 3}},96; 95 % CI, 1,82–2,11).18
U väčšiny pacientov s OIC však konvenčné laxatíva neposkytujú adekvátnu úľavu od symptómov.4,19 To možno pripísať neschopnosti konvenčných laxatív riešiť výrazný základný mechanizmus OIC, menovite opioidný agonizmus periférnych μ-opioidných receptorov v dolnom gastrointestinálnom trakte (GI ) trakt.3,20,21 Aktivácia μ-opioidných receptorov znižuje propulzívne črevné kontrakcie a zvyšuje nepropulzívne kontrakcie a absorpciu vody počas tvorby stolice v hrubom čreve.3,4,22 Na rozdiel od mnohých iných vedľajších účinkov opioidov OIC zvyčajne pretrváva pri pokračujúcej liečbe opioidmi, a nie ustupujúca na intenzite.
V kontexte chronickej nerakovinovej bolesti môže pokračujúci vplyv OIC pri absencii adekvátnej úľavy viesť pacientov k zníženiu alebo prerušeniu liečby opioidmi, čo vedie k suboptimálnej analgézii a sprievodným negatívnym účinkom na kvalitu života.3,4,17,22Metylnaltrexón (MNTX) (Relistor, Salix Pharmaceuticals, divízia Bausch Health US, LLC, Bridgewater, New Jersey), je selektívny periférne pôsobiaci antagonista μ-opioidných receptorov (PAMORA), ktorý znižuje zápchový účinok opioidnej terapie bez zoslabenia opioidnej analgézie.23–26 MNTX tablety a subkutánne injekcie boli schválené Food and Drug Administration na liečbu OIC u dospelých s chronickou nerakovinovou bolesťou, vrátane pacientov s chronickou bolesťou súvisiacou s prechádzajúcou rakovinou alebo jej liečbou, ktorí nevyžadujú časté zvyšovanie dávky.
Subkutánna MNTX je jediná PAMORA indikovaná na liečbu OIC u dospelých s pokročilým ochorením alebo bolesťou spôsobenou aktívnou rakovinou, ktorí vyžadujú zvýšenie dávky opioidov na paliatívnu starostlivosť, a jediná injekčná PAMORA indikovaná na OIC súvisiacu s liečbou chronickej bolesti.23Účinnosť a bezpečnosť MNTX boli hodnotené u pacientov s pokročilým ochorením v pivotnej multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom (PBO) kontrolovanej klinickej štúdii a randomizovanej, PBO kontrolovanej Food and Drug Administration vyžadovanej postmarketingovej štúdii.25,27
Hoci tieto 2 štúdie nie sú jedinými PBO kontrolovanými štúdiami, ktoré boli vykonané s MNTX, 28, 29 boli vybrané a zlúčené pre túto post hoc analýzu, pretože obe boli vykonané u pacientov s pokročilým ochorením s použitím podobných spôsobov dávkovania a podávania MNTX. V tejto post hoc analýze výsledkov z týchto 2 štúdií bol cieľ 2-násobný: určiť kumulatívnu odpoveď na opakované dávkovanie MNTX týkajúce sa laxácie bez záchrany (RFL) u pacientov s pokročilým ochorením, ktorí nereagovali na súčasné laxatívne režimy a posúdiť vplyv, ak existuje, zlého funkčného stavu na odpoveď na liečbu MNTX.
Účastnícia metódy
Študovať dizajn
Táto post hoc analýza bola založená na súhrnných údajoch z 2 multicentrických, dvojito zaslepených, randomizovaných, PBO kontrolovaných klinických štúdií vykonaných u dospelých s OIC a pokročilým ochorením (štúdia 302[NCT00402038]25 a štúdia 4000 [NCT00672477] 27). Každá štúdia získala súhlas inštitucionálnej revíznej rady od každého miesta štúdie a pacienti poskytli písomný informovaný súhlas. Podrobné metódy oboch štúdií boli opísané skôr.25,27V štúdii 302 dostávali pacienti vybraní z 26 študijných miest v Spojených štátoch a Kanade MNTX 0,15 mg/kg SC alebo PBO každý druhý deň počas 14 dní. V štúdii 4000 boli pacienti prijatí na 48 študijných miestach (vrátane ambulantných pacientov a hospitalizovaných pacientov z domáceho hospicu, akútnej starostlivosti a kvalifikovaných ošetrovateľských zariadení, zariadení dlhodobej starostlivosti alebo asistovaného života) v Spojených štátoch, Spojenom kráľovstve, Kanade, Európe, Južnej Amerike a Austrália. Dávka štúdie závisela od telesnej hmotnosti pacienta: väčšia alebo rovná 38 až<62 kg received MNTX 8 mg SC or PBO, and those weighing ≥62 kg received MNTX 12 mg SC or P. Bothskupiny boli liečené každý druhý deň až 14 dní.
Študijná populácia
Pacienti mužského a ženského pohlavia vo veku nad alebo rovnajúci sa 18 rokom s OIC a diagnózou pokročilého ochorenia (napr. nevyliečiteľná rakovina, kongestívne zlyhanie srdca alebo chronická obštrukčná choroba pľúc) so strednou dĺžkou života vyššou alebo rovnajúcou sa 1 mesiacu mali nárok na štúdium. OIC bol definovaný ako<3 BMs during the previous week and no clinically significant laxation during the 24 hours preceding the first dose of the study drug or no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug. In addition, patients must have been receiving chronic opioid therapy for ≥2 weeks in a stable opioid regimen (no dose reduction ≥50%) for ≥3 days before study drug initiation and must have been on a stable laxative regimen of any type (eg, stool softeners plus senna or equivalent) for ≥3 days before study drug initiation (only applied to standing-ordered laxatives, not as needed). If a rescue laxative was given and resulted in taxation, muselo uplynúť ďalších 24 hodín alebo 48 hodín (v závislosti od definície OIC) bez laxácie, aby bol pacient spôsobilý začať štúdiu. Pacientom bolo umožnené pokračovať v užívaní základných laxatív počas štúdií, s výnimkou 4 hodín pred alebo po dávke štúdie. Potenciálni účastníci boli vylúčení, ak mali predchádzajúcu liečbu MNTX (štúdia 302) alebo predchádzajúcu liečbu MNTX do 7 dní od dávky v štúdii (štúdia 4 000), možnú GI obštrukciu/impakciu stolice alebo možnú neopioidnú príčinu črevnej dysfunkcie, ktorá prispieva k zápche, ktorá podľa názoru vyšetrovateľ, bol primárnou príčinou zápchy.
Študijné hodnotenia
Základné hodnotenia zahŕňali demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia/liečby, ako je primárna diagnóza, funkčný stav a denná dávka opioidov (ekvivalenty morfínu). Funkčný stav bol hodnotený pomocou výkonnostného stavu Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) (štúdia 302) a výkonnostného stavu Eastern Cooperative OncologyGroup (ECOG) (štúdia 4000).30 Pre súčasnú analýzu bol výkonnostný stav WHO zmapovaný do ekvivalentných kategórií výkonnostného stavu ECOG. koncové body, založené na súhrnných údajoch, zahŕňali dosiahnutie RFL (tj zdanenie bez použitia laxatív, klystíru alebo čapíkov) v priebehu 4 a 24 hodín od počiatočnej dávky študovaného lieku; kumulatívna miera laxácie po prvej a druhej dávke skúšaného lieku a po prvej, druhej a tretej dávke skúšaného lieku; stredný čas toRFL; a miery odozvy RFL stratifikované podľa stavu výkonnosti WHO/ECOG. Hodnotenia bezpečnosti zahŕňali súhrnné priemerné zmeny intenzity bolesti oproti východiskovej hodnote (na vyhodnotenie účinkov študovaného lieku na opioidanalgéziu) hodnotené na 11-bodovej škále (0=žiadna bolesť až 10=najhoršie predstaviteľná bolesť) a výskyt nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou (TEAE).
Štatistická analýza
Hodnotenia účinnosti a skóre bolesti sa analyzovali na základe populácie so zámerom liečiť (ITT), definovanej ako všetci pacienti, ktorí dostali väčšiu alebo rovnajúcu sa 1 dávke študovaného lieku, čo tiež definovalo bezpečnostnú populáciu. Reakcie RFL 4 a 24 hodín po dávke sa porovnávali podľa liečebnej skupiny a podľa skóre výkonnostného stavu WHO/ECOG pomocou Cochran-Mantel-Haenszelovho testu; Hodnoty P boli vygenerované pomocou χ2 testov. Čas do RFL bol analyzovaný a vykreslený pomocou Kaplan-Meierových metód a porovnania boli uskutočnené pomocou log-rank testov. Porovnanie priemernej zmeny od základnej hodnoty v skóre bolesti bolo založené na t-testoch. Súhrnná štatistika sa použila na opis TEAE podľa liečebnej skupiny. Nominálne hladiny významnosti boli nastavené na P < 0 0,05, bez úprav pre multiplicitu. Všetky analýzy boli uskutočnené pomocou SAS verzie 9.4 (SAS Institute, Cary, NorthCarolina).
Prírodný bylinný liek na zmiernenie zápchy-Cistanche
Cistanche je rod parazitických rastlín, ktorý patrí do čeľade Orobanchaceae. Tieto rastliny sú známe svojimi liečivými vlastnosťami a už po stáročia sa používajú v tradičnej čínskej medicíne (TCM). Druhy Cistanche sa vyskytujú prevažne v suchých a púštnych oblastiach Číny, Mongolska a iných častí Strednej Ázie. Rastliny cistanche sú charakteristické svojimi mäsitými, žltkastými stonkami a sú vysoko cenené pre svoje potenciálne zdravotné prínosy. V TCM sa verí, že Cistanche má tonické vlastnosti a bežne sa používa na výživu obličiek, zvýšenie vitality a podporu sexuálnej funkcie. Používa sa tiež na riešenie problémov súvisiacich so starnutím, únavou a celkovou pohodou. Zatiaľ čo Cistanche má dlhú históriu používania v tradičnej medicíne, vedecký výskum jeho účinnosti a bezpečnosti prebieha a je obmedzený. Je však známe, že obsahuje rôzne bioaktívne zlúčeniny, ako sú fenyletanoidové glykozidy, iridoidy, lignany a polysacharidy, ktoré môžu prispievať k jeho liečivým účinkom.
Wecistanche'scistanche prášok, cistanche tablety, cistanche kapsulya ďalšie produkty sa vyvíjajú pomocoupúšťcistancheako suroviny, pričom všetky majú dobrý vplyv na zmiernenie zápchy. Špecifický mechanizmus je nasledovný: Predpokladá sa, že Cistanche má potenciálne výhody na zmiernenie zápchy na základe jeho tradičného použitia a určitých zlúčenín, ktoré obsahuje. Zatiaľ čo vedecký výskum konkrétne o účinku Cistanche na zápchu je obmedzený, predpokladá sa, že má viacero mechanizmov, ktoré môžu prispieť k jeho potenciálu zmierniť zápchu. Laxatívny účinok:Cistanchesa už dlho používa v tradičnej čínskej medicíne ako liek na zápchu. Predpokladá sa, že má mierny laxatívny účinok, ktorý môže pomôcť podporiť pohyby čriev a vyvolať zápchu. Tento účinok možno pripísať rôznym zlúčeninám nachádzajúcich sa v Cistanche, ako sú fenyletanoidové glykozidy a polysacharidy. Zvlhčovanie čriev: Na základe tradičného používania sa Cistanche považuje za látku s hydratačnými vlastnosťami, ktorá je špecificky zameraná na črevá. Podpora hydratácie a lubrikácie čriev môže pomôcť zmäkčiť nástroje a uľahčiť priechod, čím sa zmierni zápcha. Protizápalový účinok: Zápcha môže byť niekedy spojená so zápalom v tráviacom trakte. Cistanche obsahuje určité zlúčeniny, vrátane fenyletanoidných glykozidov a lignanov, o ktorých sa predpokladá, že majú protizápalové vlastnosti. Znížením zápalu v črevách môže pomôcť zlepšiť pravidelnosť vyprázdňovania a zmierniť zápchu.
