Súčasná farmakologická intervencia a lekársky manažment pre príjemcov diabetickej transplantácie obličky
Mar 24, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Theerawut Klangjareonchai1,2, Natsuki Eguchi1, Ekamol Tantisattamo3, Antoney J. Ferrey 3, Uttam Reddy 3, Donald C. Dafoe 1a Hirohito Ichii1,*
Abstrakt:Hyperglykémia poobličkytransplantácia je bežná u diabetických aj nediabetických pacientov. Predtransplantačný aj posttransplantačný diabetes mellitus je spojený so zvýšenýmobličkyzlyhanie aloštepu a úmrtnosť. Manažment glukózy môže byť náročnýobličkytransplantáciapríjemcov. Patofyziológia a vzor hyperglykémie u nasledujúcich pacientovobličkytransplantácie sa líšia od tých s diabetes mellitus 2. typu. U pacientov s preexistujúcim a potransplantačným diabetes mellitus existujú obmedzené údaje o liečbe hyperglykémie poobličkytransplantácia. Nasledujúci článok pojednáva o nomenklatúre a diagnóze pred a po transplantácii diabetes mellitus, vplyve hyperglykémie súvisiacej s transplantáciou na výsledky aloštepu pacienta a obličky, rizikových faktoroch a potenciálnych patogénnych mechanizmoch hyperglykémie po transplantácii obličky, manažmente glukózy pred a po transplantácia a spôsoby prevencie potransplantačného diabetes mellitus.
Kľúčové slová:cukrovka;obličkytransplantácia; posttransplantačný diabetes mellitus (PTDM); novovzniknutý diabetes po transplantácii (NODAT); cyklosporín; takrolimus; inhibítory dipeptidylpeptidázy-4 (DDP-4).
Cistanche deserticola zabraňuje zlyhaniu obličiek, kliknite sem a získajte vzorku
1. Úvod
Obličkytransplantácia(KT) je v súčasnosti najsľubnejšou formou renálnej substitučnej terapie [1]. KT zlepšuje prežívanie pacientov, kvalitu života [2] a nákladovú efektívnosť [3] v porovnaní s dialýzou. Na základe údajov Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) sa KT k 23. februáru 2021 stala štandardnou praxou, pričom v rokoch 1988 až 2021 podstúpilo tento postup v Spojených štátoch takmer pol milióna ľudí. Použitie mnohých imunosupresív zlepšilo prežívanie štepu a pacienta, čo vedie k dlhodobej starostlivosti o príjemcu [4]. Imunosupresíva vrátane kortikosteroidov, cyklosporínu a takrolimu ovplyvňujú metabolizmus glukózy a zvyšujú riziko diabetes mellitus (DM).
Analýza údajov z United States Renal Data System (USRDS) uvádza, že predtransplantačný diabetes sa vyskytuje u 24 percent pacientov a celkový výskyt potransplantačného diabetes mellitus (PTDM) je 16 percent a 24 percent prípadov 1 a 3 roky po KT, respektíve [5]. Predtransplantačný DM bol spojený so zlyhaním štepu a smrťou po KT, pričom kardiovaskulárne príhody boli príčinou smrti u viac ako 60 percent týchto pacientov. Smrťou cenzurovaná strata štepu a akútne odmietnutie štepu sú však porovnateľné medzi pacientmi s predtransplantačným DM a bez neho [6]. Na druhej strane sa PTDM spája so zvýšenou mierou odmietnutia štepu, zlyhania štepu a smrti, na rozdiel od príjemcov bez DM [7]. Tento prehľad bude najprv diskutovať o terminológii a diagnostike predtransplantačného a potransplantačného DM. Po druhé, bude vysvetlený účinok hyperglykémie súvisiacej s transplantáciou na kardiovaskulárne ochorenia, mortalitu a komplikácie súvisiace so štepom. Po tretie, budú diskutované zmeny v metabolizme glukózy a faktory, ktoré prispievajú k hyperglykémii po KT. Diskutovaný bude najmä vplyv diabetogénnych imunosupresív a chronickej vírusovej infekcie na posttransplantačnú hyperglykémiu. Po štvrté, budeme diskutovať o manažmente glukózy v predtransplantačných a potransplantačných obdobiach a preskúmame antidiabetické látky, ktoré boli hodnotené z hľadiska ich účinnosti a bezpečnosti u príjemcov KT. Nakoniec budeme diskutovať o stratégiách prevencie PTDM.
2. Vplyv diabetu mellitu na transplantáciu obličky
2.1. Terminológia a diagnostika
Pacienti s preexistujúcim alebo predtransplantačným DM sú definovaní ako pacienti s klinickou diagnózou DM pred KT. Predtransplantačný DM zvyšuje riziko zlyhania KT štepu a mortalitu [6]. Pacienti s hyperglykémiou po transplantácii sú klasifikovaní ako novovzniknutý diabetes po transplantácii (NODAT) alebo PTDM. NODAT je označenie pre pacientov, u ktorých sa po KT rozvinie novovzniknutý DM a vylučuje pacientov s nediagnostikovaným preexistujúcim diabetom, ako aj posttransplantačnou dočasnou hyperglykémiou, ktorá je zvyčajne spôsobená indukciou vysokých dávok steroidov. NODAT sa považuje za komplikáciu transplantácie solídnych orgánov. Prierezová štúdia ukazuje, že 8 percent kandidátov na KT má nediagnostikovaný DM a 37 percent z nich má prediabetické stavy [8]. V dôsledku prevalencie nediagnostikovaného predtransplantačného DM je NODAT nahradený PTDM. PTDM je charakterizovaný ako novodiagnostikovaný DM, prítomný, ale nezistený pred KT. Subklasifikácia diabetu po transplantácii na NODAT a PTDM je dôležitá z dôvodu prevalencie nediagnostikovaného predtransplantačného DM. Môže to byť spôsobené niekoľkými dôvodmi. Po prvé, predtransplantačný DM je často nediagnostikovaný kvôli vplyvu chronickéhoobličkychorobana metabolizmus a klírens inzulínu. Po druhé, orálne glukózové tolerančné testovanie, ktoré je preferovanou a presnejšou metódou diagnostiky DM, sa u kandidátov na KT bežne nevyhodnocuje. Po tretie, keďže čakacia doba na KT mŕtveho darcu sa predlžuje, u niektorých kandidátov na KT sa počas tohto obdobia môže vyvinúť nediagnostikovaný DM.
Diagnostické pokyny pre PTDM sú plazmatická glukóza nalačno vyššia alebo rovná 126 mg/dl pri viac ako jednej príležitosti, náhodná plazmatická glukóza väčšia alebo rovná 200 mg/dl so symptómami alebo plazmatická glukóza 2 hodiny väčšia alebo rovná 200 mg/dl po 75 g orálnom glukózovom tolerančnom teste (OGTT), čo je preferovaná metóda hodnotenia. Hemoglobín A1C (HbA1C) Väčší alebo rovný 6,5 percenta sa môže použiť na skríning PTDM len 45 dní po KT kvôli potenciálnym mätúcim faktorom v skorom potransplantačnom období [9]. Včasná potransplantačná anémia, dynamická funkcia oobličkyaloimplantát a použitie látok stimulujúcich železo a erytropoetín má vplyv na HbA1C bez ohľadu na zmenu glykémie [9]. Stresová hyperglykémia je navyše veľmi častá (vyskytuje sa asi u 90 percent príjemcov) počas skorej fázy po KT [10]. Preto by sa diagnóza PTDM mala stanoviť až po stabilizácii pacienta na udržiavacích imunosupresívach bez infekcie alebo odmietnutia. Je potrebné poznamenať, že diagnostika PTDM nemá žiadny „dátum ukončenia“. Ak je príjemcovi KT diagnostikovaná DM o 1, 5 alebo 10 rokov neskôr, stále má nárok na pomenovanie PTDM.
Keďže PTDM a NODAT neberú do úvahy populáciu pacientov v prediabetickom štádiu, bola vytvorená nová terminológia, ktorá úplne zahŕňa celú rizikovú populáciu: predtransplantačný diabetes, NODAT a PTDM. Diagnóza hyperglykémie spojenej s transplantáciou (TAH) zahŕňa PTDM, poruchu glukózy nalačno (IFG) a poruchu glukózovej tolerancie (IGT) pre bežnú populáciu podľa Americkej asociácie diabetikov (ADA) a Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) (tabuľka 1).
2.2. Vplyv hyperglykémie spojenej s transplantáciou na kardiovaskulárne ochorenia a úmrtnosť
Ukázalo sa, že DM pred transplantáciou aj PTDM nepriaznivo ovplyvňujú prežívanie pacientov [11]. Niekoľko štúdií spája PTDM so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych (KV) ochorení [12–14]. Údaje z registra zozbierané USRDS ukázali, že po diagnostikovaní PTDM sa riziko infarktu myokardu po transplantácii zvýšilo o 60 percent [14]. Výskyt KV príhod u pacientov s normoglykémiou bol signifikantne vyšší u pacientov s IFG a PTDM. Okrem toho stúpajúca hladina glukózy v plazme nad 100 mg/dl korelovala s rastúcim KV rizikom kedykoľvek po prvom mesiaci po KT [12]. Na podporu týchto zistení údaje od Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS) odhalili, že predtransplantačný DM je spojený so zvýšeným rizikom úmrtí zo všetkých príčin a KV úmrtí. Časť vysokej úmrtnosti u príjemcov s PTDM možno pripísať infekčným komplikáciám [5]. Na druhej strane, NODAT mal počas prvého roka štatisticky nevýznamný trend k zvýšenému riziku celkovej a KV mortality [15].
2.3. Asociácia hyperglykémie spojenej s transplantáciou a komplikácií spojených s aloštepom obličiek
Okrem zvýšenej mortality sa PTDM spája aj so stratou štepu a smrťou cenzurovanou stratou štepu [5]. Existuje niekoľko potenciálnych mechanizmov, v ktorých PTDM prispieva k strate štepu. Po prvé, PTDM môže spôsobiť diabetickú nefropatiu vobličkyaloštepu. Po druhé, DM s metabolickým syndrómom môže viesť k poškodeniu cievneho zdravia a vysokému krvnému tlaku. Na druhej strane akútne odmietnutie alebo dysfunkcia štepu môže viesť k hyperglykémii, pretože pacienti môžu vyžadovať vyššie dávky diabetogénnych imunosupresív (napr. kortikosteroidov, takrolimu a cyklosporínu) [16].
2.4. Metabolizmus glukózy po transplantácii obličky
Hyperglykémia je častá u pacientov s DM aj u pacientov bez DM vo včasnej potransplantačnej fáze. Jasný denný vzorec hyperglykémie je predvídateľný s výraznou tendenciou k vyšším hladinám glukózy popoludní (14-15 hodín) a večer (19-20 hodín). Pacienti s preexistujúcim DM majú vyššiu glykemickú variabilitu v prvých 5 dňoch po KT ako pacienti bez DM. To môže odrážať účinok indukčnej terapie s vysokými dávkami glukokortikoidov. Glykemická variabilita a kontrola sa zlepšili po KT v priebehu 3–6 mesiacov [17]. Theobličkyhrá dôležitú úlohu v metabolizme a klírense inzulínu. Inzulín je filtrovaný glomerulami a reabsorbovaný v proximálnom tubule. Rýchlosť klírensu inzulínu je znížená u jedincov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (GFR) nižšou ako 40 ml/min na 1,73 m2 a polčas inzulínu sa predĺži, keď GFR klesne pod 20 ml/min na 1,73 m2.
Je zaujímavé, že pacienti s PTDM vykazovali horšiu glykemickú kontrolu a variabilitu ako netransplantovaní pacienti s DM 2. typu (T2DM) [18]. Patofyziológia PTDM sa líši od patofyziológie T2DM. Na rozdiel od T2DM u netransplantovaných subjektov sa predpokladá, že NODAT je skôr výsledkom zhoršenej sekrécie inzulínu z beta-buniek pankreasu než zníženia periférnej citlivosti na inzulín [19]. Okrem toho sa pri PTDM pozoruje aj zhoršené vychytávanie glukózy vo svaloch a tukovom tkanive, ktoré zvyšuje produkciu glukózy, neadekvátne inkretínové signály medzi črevom a pankreasom a znížená supresia glukagónu [20,21]. Aj keď PTDM neuvádza dysfunkciu neurotransmiterov v mozgu, ktorá reguluje chuť do jedla, použitie kortikosteroidov u príjemcov KT môže stimulovať chuť do jedla a príjem potravy, čo bude mať z dlhodobého hľadiska za následok zvýšenie hmotnosti [22]. Zvýšená renálna glukoneogenéza a reabsorpcia glukózy v proximálnych tubuloch sa vyskytujú pri T2DM, ale zatiaľ nie sú potvrdené pri PTDM [16,23].
2.5. Faktory ovplyvňujúce metabolizmus glukózy u príjemcov obličkového aloštepu
Analýza údajov USRDS identifikovala niekoľko modifikovateľných rizikových faktorov pre PTDM, ako je obezita, infekcia hepatitídou C a typ použitých imunosupresív na počiatočnú udržiavaciu liečbu. U príjemcov liečených takrolimom je riziko PTDM o 53 percent vyššie, zatiaľ čo použitie azatioprínu a mykofenolátmofetilu je spojené so znížením rizika PTDM o 16 percent a o 22 percent. Medzi ďalšie rizikové faktory rozvoja PTDM patrí vyšší vek, afroamerická rasa, hispánsky etnický pôvod, mužský darca, nesúlad ľudského leukocytového antigénu (HLA) a nižšie ako vysokoškolské vzdelanie [5]. Okrem toho rodinné zázemie DM, mužské pohlavie príjemcu, mŕtvy darcaobličky, akútna rejekcia v anamnéze, určité HLA (HLA A30, B27 a B42), hypomagneziémia, posttransplantačná proteinúria, cytomegalovírusová infekcia a zložky metabolického syndrómu (obezita, predtransplantačný IFG/IGT, hyperlipidémia a hypertenzia) boli spojené s vyšším rizikom na rozvoj PTDM [24–26]. Navrhované rizikové faktory, ktoré ovplyvňujú metabolizmus glukózy po KT, možno kategorizovať ako nemodifikovateľné a potenciálne modifikovateľné, ako je uvedené v tabuľke 2.
cistanche zdravotné prínosy: zlepšenie funkcie obličiek
3. Potenciálne mechanizmy diabetogénnych imunosupresív a chronickýchVírusová infekcia
3.1. kortikosteroidy
Na hyperglykémii vyvolanej kortikosteroidmi sa podieľa niekoľko mechanizmov. Po prvé, kortikosteroidy môžu prispieť k hyperglykémii znížením periférnej citlivosti na inzulín, zvýšením glukoneogenézy pečene, zvýšením lipolýzy a znížením vychytávania glukózy svalov a tukového tkaniva. Po druhé, môže inhibovať sekréciu a produkciu inzulínu z pankreatických beta-buniek a indukovať apoptózu beta-buniek. Po tretie, kortikosteroidy môžu zvýšiť účinok glukagónu vylučovaného pankreatickými alfa-bunkami, čo zvyšuje endogénnu syntézu glukózy. Po štvrté, môže znížiť účinok inkretínu znížením hormónu peptidu podobného glukagónu-1 (GLP{6}}) vylučovaného z čreva, čím sa vyvolá dlhodobejšia chuť do jedla a sprievodný prírastok hmotnosti.
3.2. Inhibítory kalcineurínu (CNI) (cyklosporín a takrolimus)
Je dobre známe, že CNI vyvolávajú hyperglykémiu v závislosti od dávky [27]. Môže to byť spôsobené zníženou sekréciou inzulínu, pretože sa ukázalo, že CNI znižujú expresiu inzulínového génu a uzatvárajú draslíkové kanály citlivé na adenozíntrifosfát (ATP). Takrolimus má tendenciu spôsobiť častejšie a závažnejšie poškodenie buniek ostrovčekov v porovnaní s cyklosporínom. CNI toxicita pre bunky ostrovčekov sa považuje za reverzibilnú. Okrem toho u pacientov s infekciou vírusom hepatitídy C sa PTDM vyskytla častejšie u pacientov liečených takrolimom v porovnaní s cyklosporínom A. U neinfikovaných jedincov to tak nebolo [28].
3.3. Inhibítory cicavčieho cieľa rapamycínu (mTOR) (Sirolimus a Everolimus)
Ukázalo sa, že sirolimus spôsobuje hyperglykémiu závislú od dávky a krátkodobo znižuje citlivosť na inzulín. Sirolimus okrem toho znižuje sekréciu inzulínu beta-buniek pankreasu a proliferáciu beta-buniek [29]. Everolimus je novší inhibítor mTOR, preto existuje len málo štúdií hodnotiacich jeho diabetogénne účinky. Predpokladá sa však, že everolimus, podobne ako sirolimus, znižuje citlivosť na inzulín [22].
3.4. Iné imunosupresívne látky
Nepreukázalo sa, že by antimetabolity, azatioprín a mykofenolátmofetil (MMF) ovplyvňovali metabolizmus glukózy. Okrem toho analýza údajov USRDS ukazuje, že azatioprín a MMF sú spojené s nižším rizikom rozvoja PTDM [14]. Belatacept je humanizovaný fúzny proteín, ktorý inhibuje kostimulačnú dráhu blokovaním aktivácie T buniek. Zdá sa, že režimy založené na belatacepte nezvyšujú NODAT po KT v porovnaní s režimami založenými na cyklosporíne [30].
3.5. Infekcia vírusom hepatitídy C
Chronická infekcia vírusom hepatitídy C väčšinou ovplyvňuje periférnu citlivosť na inzulín prostredníctvom zníženia absorpcie glukózy v pečeni a glykogenézy [31]. Jedna štúdia naznačila, že infekcia vírusom hepatitídy C bola nezávisle spojená so zvýšením inzulínovej rezistencie o 62 percent, zatiaľ čo vo funkcii beta-buniek nebol pozorovaný žiadny rozdiel medzi prítomnosťou a neprítomnosťou infekcie vírusom hepatitídy C [32].
3.6. Cytomegalovírusová (CMV) infekcia
Asymptomatická a symptomatická CMV infekcia je rizikovým faktorom pre rozvoj PTDM. CMV infekcia zvyšuje výskyt NODAT v prvých troch mesiacoch po KT 4--krát [33]. Jedným z navrhovaných mechanizmov CMV-indukovaného DM je uvoľňovanie prozápalových cytokínov, ktoré môžu indukovať apoptózu alebo spôsobiť funkčné poruchy pankreatických beta-buniek [27]. Patogenéza a rizikové faktory metabolizmu glukózy po KT a miesta pôsobenia antidiabetík sú znázornené na obrázku 1.
zdravotné prínosy cistanche tubolosa
4. Manažment glukózy v KT
Správne riadenie glukózy u príjemcov KT je rozhodujúce pre minimalizáciu nežiaducich udalostí po transplantácii. Počas obdobia pred transplantáciou, peritransplantáciou a po transplantácii by sa mali dodržiavať rôzne pokyny (obrázok 2.)
4.1. Predtransplantačné obdobie
Predtransplantačné vyšetrenie u pacientov s preexistujúcim DM by malo zahŕňať prehľad diabetických komplikácií v anamnéze, vrátane mikrovaskulárnych (diabetická retinopatia a diabetická neuropatia) a makrovaskulárnych komplikácií (kardio- a cerebrovaskulárne komorbidity), dokumentáciu hladín glukózy, anamnézu hyperglykémie a hypoglykemické príhody a užívanie antidiabetických liekov. Navrhuje sa, aby sa predtransplantačný HbA1c udržiaval na menej ako 8 percent pre už existujúcich kandidátov na DM s hemodialýzou, pretože zlá glykemická kontrola pred transplantáciou zvyšuje mortalitu zo všetkých príčin vrátane kardiovaskulárnych príhod. Zlá kontrola glykémie je navyše spojená s vyšším výskytom infekcií, chronických zápalov a makrovaskulárnych komplikácií, čím sa skracuje prežívanie pacientov. Avšak kontraintuitívne nie je predtransplantačná hladina HbA1c prediktorom komplikácií súvisiacich s KT [34].
Na skríning rizikových faktorov metabolického syndrómu a kardiovaskulárnych ochorení by sa okrem prehľadu anamnézy v minulosti malo použiť aj fyzikálne vyšetrenie a laboratórne testy: pred zaradením pacientov na čakaciu listinu KT sa má vykonať 75 g OGTT na skríning DM. V niektorých transplantačných centrách však môže byť 75 g OGTT nepraktické kvôli nákladom. Pacienti s abnormálnym OGTT pred transplantáciou majú byť poučení o zmenách životného štýlu, vrátane úpravy stravy, pravidelnej fyzickej aktivity a úbytku hmotnosti. Okrem toho by sa mala zvážiť predtransplantačná liečba HCV infekcie, aby sa minimalizovalo riziko potransplantačného DM. Nakoniec, imunosupresívne režimy by sa mali zvoliť tak, aby sa zohľadnilo riziko vzniku hyperglykémie, ako aj riziko odmietnutia štepu.
4.2. Peri Potransplantačné obdobie
Beta-bunky pankreasu sú v bezprostrednom potransplantačnom období vystavené niekoľkým hyperglykemickým stresorom, čo je spôsobené samotnou operáciou KT zahŕňajúcou bolesť, stratu krvi, rýchle hemodynamické zmeny, podávanie vysokých dávok kortikosteroidov a pridávanie imunosupresíva, ako je cyklosporín alebo takrolimus. Pre toto obdobie neboli stanovené žiadne špecifické glykemické ciele. Prísna kontrola glykémie (cieľová hladina glukózy v krvi, 70–110 mg/dl) počas prvých 72 hodín po KT bola spojená so zvýšenými hypoglykemickými príhodami a môže zvýšiť riziko epizód odmietnutia v porovnaní s konvenčnou kontrolou glykémie (cieľová hladina glukózy v krvi, 70– 180 mg/dl) [35]. Preto sa zdá byť vhodné, aby sa príjemcovia KT riadili súčasnými usmerneniami na kontrolu glukózy u pacientov.
Liečba inzulínom sa má začať, ak hladina glukózy zostáva nad 180 mg/dl pre pretrvávajúcu hyperglykémiu. U pacientov na jednotkách intenzívnej aj neintenzívnej starostlivosti sa po nasadení inzulínu odporúča cieľová hladina glukózy v krvi 140–180 mg/dl [36]. Inzulínový režim po transplantácii sa má individualizovať na základe celkového zdravotného stavu pacienta a príjmu výživy. Hospitalizovaní pacienti, ktorí sú kriticky chorí, by mali používať nepretržitú intravenóznu inzulínovú infúziu a časté kontroly glukózy v krvi každých 30 minút až každé 2 hodiny. U pacientov na jednotkách neintenzívnej starostlivosti sa má začať inzulínový režim založený na nutričnom príjme po operácii. Nekriticky chorí hospitalizovaní pacienti so slabým perorálnym príjmom by mali byť liečení bazálnym inzulínom alebo režimom korekcie bazálneho plus bolusového inzulínu, zatiaľ čo pacienti s dobrým perorálnym príjmom by mali byť liečení bazálnymi, prandiálnymi a korekčnými komponentmi [36]. Hladiny glukózy v krvi by sa mali kontrolovať pred každým jedlom u pacientov s dobrým perorálnym príjmom alebo každých 4–6 hodín u pacientov, ktorí nejedia. Keď pacienti majú stabilný perorálny príjem potravy, môžu prejsť na subkutánnu inzulínovú terapiu. Pri prechode na subkutánnu inzulínovú terapiu by mala byť celková denná dávka subkutánneho inzulínu približne 60 – 80 percent dennej dávky inzulínovej infúzie. Subkutánny bazálny inzulín sa má podať 2–4 hodiny pred ukončením podávania intravenózneho inzulínu. Všeobecná stratégia pre hospitalizovaný DM sa tiež vyhýba použitiu perorálnych hypoglykemických liekov z dôvodu strachu z vedľajších účinkov a nedostatočnej účinnosti v tomto prostredí [36].
4.3. Neskoré potransplantačné obdobie
Neskorá po transplantácii je opísaná ako viac ako 3 týždne po KT. Manažment glukózy v neskorom potransplantačnom období je dôležitý na zníženie rizika úmrtnosti spojenej s PTDM. Štúdia, ktorá uskutočnila OGTT u príjemcov KT 10 týždňov po transplantácii, zistila, že každé zvýšenie hladiny glukózy v plazme o 1 mmol/l (18 mg/dl) za 2 hodiny bolo spojené s 5-percentným zvýšeným rizikom úmrtia z akejkoľvek príčiny a 6-percentným zvýšeným rizikom úmrtí na kardiovaskulárne príhody. Okrem toho táto štúdia preukázala, že plazmatická glukóza po 2 hodinách je lepšia ako plazmatická glukóza nalačno po transplantácii obličky pri predpovedaní celkovej a kardiovaskulárnej mortality u príjemcovobličkytransplantácia [37].
Aj keď je patogenéza PTDM odlišná od T2DM, liečba PTDM bude v tomto časovom období nasledovať štandardný manažment glykémie pre T2DM. Podľa ADA je cieľový cieľ HbA1c pre všeobecnú populáciu s DM menej ako 7 percent, menej prísny cieľ je menej ako 8 percent a prísnejší cieľ je pre určitých jedincov menej ako 6,5 percenta v závislosti od dĺžky trvania DM, očakávaná dĺžka života, komorbidity, hypoglykemické príhody, preferencie pacienta a sieť lekárskej podpory [38]. Pre príjemcov KT Americká spoločnosť pre transplantácie a Americká spoločnosť transplantačných chirurgov odporúčajú cieľový HbA1c okolo 7–7,5 percenta. Okrem toho sa treba vyhnúť HbA1c nižšej ako 6 %, najmä ak sú hypoglykemické príhody u pacienta časté [39]. Multicentrická retrospektívna kohortová štúdia v Kórei podporuje tieto odporúčania na kontrolu glukózy po KT, aj keď presný rozsah HbA1c sa nezhoduje. Táto štúdia ukázala, že s tým bola spojená prísna kontrola glukózy, ako aj zlá kontrola glukózyobličkyzlyhanie aloštepu, ktoré bolo definované ako zložený z dysfunkcie štepu, ktorá si po transplantácii alebo smrti pacienta vyžadovala novú renálnu substitučnú terapiu. Rozsah HbA1c spojený s najlepším výsledkom štepu bol 7,6–8,6 percenta [40]. Cieľový HbA1c pre obdobie po KT by sa mal individualizovať na základeobličkyfunkcie aloštepu, riziká hypoglykémie a liekové interakcie.
Znižovanie a premostenie inzulínu na perorálne hypoglykemické látky možno zvážiť, keď je hladina inzulínu nižšia ako 15–20 jednotiek denne po prvých 1–3 mesiacoch po KT. Na kontrolu DM by sa mala odporučiť úprava životného štýlu vrátane zdravej diabetickej diéty, pravidelného cvičenia, redukcie hmotnosti a zvládania spánku a stresu. Okrem toho by sa mala zvážiť úprava imunosupresie, ak kontrola glykémie nedokáže dosiahnuť terapeutické ciele. V týchto prípadoch sa má zvážiť rýchle znižovanie dávky steroidov, steroidy šetriace protokoly, konverzia takrolimu na liečbu cyklosporínom a vyhýbanie sa kombinovanej liečbe s CNI a inhibítormi mTOR. Pred manipuláciou s imunosupresívnou liečbou musia lekári zvážiť imunitnú anamnézu pacienta, ako je stav panelových reaktívnych protilátok, rasa a predchádzajúca transplantácia [25].
Výhody extraktu z cistanche: protizápalové
5. Antidiabetiká
Aj keď sa na T2DM použilo mnoho tried liekov, na liečbu hyperglykémie u príjemcov KT bolo validovaných len niekoľko antidiabetických činidiel. Pri výbere antidiabetík treba brať do úvahy celkový zdravotný stav pacienta, funkcie pacientaobličkyaloimplantát, súvisiace zdravotné poruchy, nežiaduce účinky lieku, interakcie medzi liekmi a výdavky. Tento individualizovaný prístup sa týka ABCDE liečby diabetu u príjemcov KT:
A=Funkcia aloštepu a nežiaduce účinky lieku
B=Telesná hmotnosť
C=Komorbidity
D=Liekové interakcie
E=Výdavky
Potenciálne výhody a nevýhody antidiabetík pre príjemcov KT sú uvedené v tabuľke 3.
5.1. inzulín
Takmer všetci pacienti s KT môžu pociťovať hyperglykémiu v dôsledku podávania kortikosteroidov alebo iných imunosupresív. Hyperglykémia zhoršuje ischémiu alebo reperfúzne poškodenie, zápaly a oxidačný stres. Regulácia glykémie po KT je náročná. U hospitalizovaných pacientov sa uprednostňuje inzulínová terapia pred perorálnymi hypoglykemickými látkami. Randomizovaná kontrolovaná štúdia u 3-dňových pacientov po KT s DM alebo poruchou glukózovej tolerancie preukázala, že konvenčný inzulínový režim (subkutánny izofán alebo glargín a čiastočné užívanie inzulínu a cieľová hladina glukózy v krvi 70–180 mg/dl) znížil výskyt zobličkyepizódy odmietnutia aloštepu a závažné hypoglykemické príhody v porovnaní s intenzívnym inzulínovým režimom (vnútrožilové pravidelné užívanie inzulínu a cieľová hladina glukózy v krvi 70–110 mg/dl). Tieto dve liečebné skupiny však nepreukázali žiadny štatistický rozdiel v prevalencii oneskorenej funkcie štepu a závažnej hyperglykémie [35]. Preto podľa súčasných všeobecných praktických odporúčaní pre nemocničnú liečbu glukózy v krvi sa hladiny glukózy v krvi budú pohybovať medzi 140 a 180 mg/dl u hospitalizovaných pacientov, ktorí používajú inzulínovú terapiu [36].
5.2. metformín
Výhody metformínu sú neutrálna hmotnosť, nízke riziko hypoglykémie, nízka cena, kardioprotekcia a málo liekových interakcií. Metformín nepodlieha významnému metabolizmu v pečeni, a preto sa väčšinou vylučuje v nezmenenej forme močom. Okrem toho je metformín substrátom pre viaceré membránové transportéry v pečeni,obličkya črevá, a preto sa zriedkavo podieľa na interakciách medzi liekmi [41]. Metformín však môže spôsobiť laktátovú acidózu, najmä vo včasnom období po transplantácii. Údaje z Vedeckého registra príjemcov transplantátov ukazujú, že takmer 5 percent pacientov s už existujúcim DM dostávalo metformín v prvom roku po KT. Použitie metformínu nesúvisí so žiadnymi negatívnymi výsledkami u pacienta alebo štepu. V skutočnosti je užívanie metformínu spojené s asi o 60 percent nižšou úmrtnosťou na všetky príčiny, malignity a infekcie v porovnaní s užívaním inzulínu bez metformínu. Okrem toho samotný metformín nemá žiadne významné trendy smerom k zníženiu rizika akútneho odmietnutia, zlyhania štepu a kardiovaskulárnej smrti v porovnaní s užívaním inzulínu bez metformínu. Hoci sa odporúča vyhnúť sa použitiu metformínu, ak je GFR nižšia ako 30 ml/min na 1,73 m2, štúdia odhalila, že 1,5 percenta diabetických príjemcov KT s GFR < 30="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" je="" vystavených="" metformínu="" v="" prvý="" rok.="" táto="" štúdia="" dospela="" k="" záveru,="" že="" použitie="" metformínu="" u="" vybraných="" príjemcov="" kt="" môže="" byť="" bezpečné="" [42].="" malá="" randomizovaná="" kontrolovaná="" štúdia="" ukázala,="" že="" medzi="" príjemcami="" kt,="" ktorí="" odhadli="" gfr=""> 30 ml/min na 1,73 m2, sa nevyskytli žiadne závažné nežiaduce účinky lieku a epizóda laktátovej acidózy. Po užití metformínu sú od príjemcov hlásené bolesti brucha, tráviace ťažkosti a kovová chuť, ktorá po vysadení ustúpi [43].
5.3. Sulfonylmočoviny a glinidy
Sulfonylmočoviny a glinidy stimulujú sekréciu inzulínu z pankreatických beta-buniek uzavretím ATP-senzitívnych draslíkových kanálov v plazmatickej membráne beta-buniek. Sulfonylmočoviny sú metabolizované cytochrómom P450 2C9 (CYP2C9) a CYP2C19 a výsledné metabolity sa ďalej štiepiaobličky. Preto v prípade poruchy funkcie obličiek a zvýšeného rizika dlhotrvajúcej hypoglykémie sa môžu sulfonylmočoviny akumulovať. Trimetoprim, metronidazol a flukonazol sú inhibítory CYP2C9, ktoré môžu spôsobiť zvýšenie hladín sulfonylmočoviny a zvýšené riziko hypoglykémie.
Repaglinid je extenzívne metabolizovaný enzýmami CYP, vrátane CYP3A4 a CYP2C8, s minimálnou renálnou elimináciou. CYP3A4 tiež metabolizuje cyklosporín, takrolimus a sirolimus [41]. Cyklosporín zvyšuje hladiny repaglinidu u zdravých dobrovoľníkov inhibíciou CYP3A4 [44]. Jedna štúdia uvádza, že repaglinid môže byť účinnou možnosťou liečby pre príjemcov KT s PTDM, pretože úspešne znižuje hladinu glukózy v krvi, podobne ako liečba rosiglitazónom. Mierna hypoglykémia bola hlásená u 23 percent pacientov a hladina pečeňových enzýmov sa počas užívania repaglinidu pri chronickej vírusovej hepatitíde významne nezmenila. Okrem toho po použití repaglinidu v tejto štúdii nedošlo k žiadnej významnej zmene hladín cyklosporínu, takrolimu a sirolimu [45]. Niektoré obavy z liečby sulfonylmočovinami a glinidmi sú prírastok hmotnosti, hypoglykémia, kardiovaskulárna bezpečnosť a vyčerpanie beta-buniek. Deriváty sulfonylmočoviny môžu spôsobiť progresívne zlyhanie beta-buniek po prvých 18 mesiacoch liečby, a preto nezabránia ani neoddialia stratu beta-buniek pankreasu pri DM [46].
5.4. Tiazolidíndióny alebo glitazóny
Tiazolidíndióny pôsobia na receptor aktivovaný peroxizómovým proliferátorom (PPAR)-gama, čím zvyšujú citlivosť na inzulín v periférnych tkanivách vrátane svalov, tuku a pečene. Kvôli obavám o kardiovaskulárnu bezpečnosť bol rosiglitazón stiahnutý z trhu. V súčasnosti je teda pioglitazón jediným tiazolidíndiónom na trhu [47]. Pioglitazón je substrátom CYP2C8 a v menšej miere aj CYP3A4, ale nemá žiadny vplyv na enzým CYP [48]. Pioglitazón by preto u príjemcov KT nemal viesť k liekovým interakciám s imunosupresívami. V randomizovanej kontrolovanej štúdii pridanie pioglitazónu k inzulínu u diabetických príjemcov KT nielen znížilo HbA1c a dennú potrebu inzulínu, ale znížilo aj markery kardiovaskulárneho zápalu, vrátane rýchlosti sedimentácie erytrocytov, C-reaktívneho proteínu a vysoko citlivého C-reaktívneho proteínu . Okrem toho podávanie pioglitazónu nezmenilo hladinu interleukínu{13}}, prozápalového cytokínu spojeného sobličkyodmietnutie a metabolický syndróm v porovnaní so skupinou s placebom. Okrem toho, hoci 10 percent pacientov v pioglitazónových skupinách hlásilo mierny až stredný edém dolných končatín, medzi týmito dvoma skupinami nebol signifikantný rozdiel v telesnej hmotnosti [49]. Niektoré hlásené nežiaduce účinky pioglitazónu sú prírastok hmotnosti, najmä v kombinácii so sulfonylmočovinou alebo inzulínom, retencia tekutín, ktorá vedie k edému nôh a srdcovému zlyhaniu, zvýšený výskyt zlomenín kostí a rakovina močového mechúra.
5.5. Inhibítory dipeptidylpeptidázy-4 (DDP-4) alebo gliptíny
Inhibítory DDP-4 zahŕňajú sitagliptín, vildagliptín, linagliptín, saxagliptín, alogliptín a gemigliptín. Gliptíny inhibujú degradáciu inkretínových hormónov vrátane GLP-1 a inzulínotropného polypeptidu závislého od glukózy inhibíciou enzýmov DDP-4. Výsledkom je zvýšená syntéza a sekrécia inzulínu, potlačenie sekrécie glukagónu, inhibícia vyprázdňovania žalúdka a potlačenie chuti do jedla a príjmu potravy [50]. Inhibítory DDP-4 tiež preukázali pozitívne účinky na kardiovaskulárny systém a nedávno sa spájali s kontrolou krvného tlaku [51]. Okrem toho sa teoreticky ukázalo, že inhibítory DDP-4 chránia beta-bunky pankreasu aktiváciou GLP-1 [52]. Niektoré priaznivé vlastnosti gliptínov sú hmotnostne neutrálne, nízke riziko hypoglykémie a nízke riziko liekových interakcií.
V randomizovanej kontrolovanej štúdii sa uvádza, že vildagliptín bezpečne a účinne zlepšil 2 hodiny postprandiálnej glukózy a HbA1c 3 mesiace po liečbe v porovnaní so skupinou na začiatku liečby a skupinou s placebom. Medzi týmito dvoma skupinami nebol žiadny rozdiel v citlivosti na inzulín nalačno a po jedle, čo naznačuje, že terapeutický účinok vildagliptínu bol s najväčšou pravdepodobnosťou výsledkom zlepšenej funkcie beta-buniek. Žiadne závažné nežiaduce účinky na drogy,obličkyboli hlásené zmeny funkcie pečene a medzi skupinami s vildagliptínom a placebom nebol rozdiel v hladinách takrolimu a cyklosporínu [53].
V randomizovanej kontrolovanej skríženej štúdii u príjemcov KT s PTDM terapia sitagliptínom zvýšila sekréciu inzulínu v prvej a druhej fáze a citlivosť na inzulín v porovnaní s kontrolou. Okrem toho sa po liečbe sitagliptínom znížila plazmatická glukóza nalačno a postprandiálna glukóza. Liečba sitagliptínom neviedla k signifikantným rozdielom v telesnej hmotnosti, krvnom tlaku, C-reaktívnom proteíne, funkcii pečene a minimálnych koncentráciách cyklosporínu, takrolimu, everolimu a mykofenolátu v porovnaní s kontrolou [54]. V inej štúdii však liečba sitagliptínom po pridaní k metformínu viedla k priemernému úbytku hmotnosti o 0,4 kg, zatiaľ čo liečba inzulínom glargínom viedla k priemernému prírastku hmotnosti 0,8 kg v KT príjemcov s PTDM. Tento účinok sitagliptínu na úbytok hmotnosti bol štatisticky významný. Okrem toho, zníženie HbA1c a glukózy v plazme nalačno a výskyt hypoglykémie boli porovnateľné medzi sitagliptínom a inzulínom glargín, keď sa pridali k metformínu. Táto štúdia preto naznačuje, že ak vezmeme do úvahy, že samotná liečba metformínom nemôže dosiahnuť HbA1c menej ako 7 percent u príjemcov KT s PTDM so stabilnou funkciou aloštepu viac ako 6 mesiacov po KT, sitagliptín môže byť preferenčnou liečbou druhej línie na zabránenie prírastku hmotnosti počas liečby PTDM [55]. Na podporu týchto zistení štúdia na malej skupine príjemcov KT s PTDM ukázala, že sitagliptín je účinný ako samostatný liek alebo v kombinácii s inými antidiabetikami. Okrem toho bol sitagliptín tiež dobre tolerovaný a nemenil renálne funkcie a imunosupresívne hladiny počas 12 mesiacov po začatí liečby sitagliptínom [56].
Retrospektívna štúdia v podmienkach skutočného sveta uviedla, že linagliptín je účinný na kontrolu glykémie u pacientov s DM po KT. Po 24 týždňoch liečby linagliptínom boli pozorované len minimálne vedľajšie účinky a žiadna významná zmena hladiny takrolimu, funkcie obličiek alebo telesnej hmotnosti [57]. V období bezprostredne po KT poskytovala kombinácia linagliptínu plus bazál-bolusový inzulínový režim lepšiu glykemickú kontrolu s nižšími nárokmi na inzulín a menej závažnou hypoglykémiou ako samotný bazál-bolusový inzulínový režim [58]. Preto môže linagliptín pomôcť znížiť variáciu glukózy ako rizikový faktor hypoglykémie u hospitalizovaných pacientov s KT liečených bazálno-bolusovým inzulínovým režimom. V retrospektívnej štúdii porovnávajúcej účinnosť inhibítorov DDP-4 (sitagliptín, vildagliptín a linagliptín) u príjemcov KT s T2DM skupina s linagliptínom signifikantne znížila HbA1c v porovnaní so skupinami vildagliptínu a sitagliptínu [59].
Napokon, pokiaľ ide o metabolizmus inhibítorov DDP{0}}, saxagliptín a gemigliptín sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, a preto sa môžu použiť s imunosupresívami. Všetky gliptíny sa vylučujú prevažne pomocouobličkyako nezmenená materská látka, s výnimkou linagliptínu a gemigliptínu, ktoré sa vylučujú hlavne žlčovou exkréciou, a preto si nevyžadujú úpravu renálnej dávky [60,61].
5.6. Sodium-glukózový kotransportér typu 2 (SGLT2) inhibítory alebo gliflozíny
Kanagliflozín, dapagliflozín a empagliflozín sú inhibítory SGLT2. Gliflozíny zvyšujú vylučovanie glukózy v moči znížením reabsorpcie glukózy v proximálnych tubuloch. Inhibítory SGLT2 sú na inzulíne nezávislým mechanizmom, ktorý má terapeutický účinok zvýšením exkrécie glukózy v moči bez toho, aby spôsobil hypoglykémiu. Inhibítor SGLT2 má určité výhody pri znižovaní telesnej hmotnosti a krvného tlaku. Inhibítory SGLT2 sú však spojené s nežiaducimi účinkami, ako je infekcia urogenitálneho traktu, amputácia dolnej končatiny, zlomeniny kostí, euglykemická diabetická ketoacidóza, akútne poškodenie obličiek diuretikami, kontrastnými látkami, nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID) a objemovou depléciou [62] ]. Preto by sa im malo vyhýbať u jedincov s anamnézou recidivujúcich infekcií močových ciest a u tých, ktorí predtým preukázali sklon k objemovej deplécii. Liečivá eliminácia inhibítorov SGLT2 nastáva primárne hepatálnym metabolizmom prostredníctvom glukuronidácie na neaktívne metabolity a v menšej miere renálnou elimináciou ako materského liečiva. Enzýmy CYP hrajú v metabolizme gliflozínu relatívne obmedzenú úlohu.
Gliflozíny sú substrátom P-glykoproteínu efluxnej pumpy (P-GP) [41]. U zdravých dobrovoľníkov cyklosporín inhibuje P-GP, a preto zvyšuje hladinu kanagliflozínu. Vzhľadom na vysokú bezpečnostnú rezervu inhibítorov SGLT2 je však nepravdepodobné, že by to spôsobilo hypoglykémiu [63]. Pilotná štúdia, ktorá skúmala účinnosť a bezpečnosť kanagliflozínu u príjemcov s T2DM alebo PTDM, ukázala, že 6 mesiacov prídavnej liečby kanagliflozínom viedlo k zníženiu HbA1c, telesnej hmotnosti a systolického krvného tlaku v porovnaní s východiskovou hodnotou.Obličkyfunkcia a hladina takrolimu neboli signifikantne ovplyvnené, hypoglykémia sa nezistila v žiadnom prípade a infekcie močových ciest a genitálií neboli zvýšené [64]. Podobne ako kanagliflozín, randomizovaná kontrolovaná štúdia uvádza, že empagliflozín bezpečne zlepšil kontrolu glukózy u príjemcov KT s PTDM v porovnaní s placebom. Štúdia preukázala významný pokles HbA1c a telesnej hmotnosti v skupine liečenej empagliflozínom po 24- týždňoch v porovnaní s placebom, pričom medzi týmito skupinami neboli žiadne významné rozdiely v nežiaducich udalostiach, funkciách obličiek a hladinách takrolimu, cyklosporínu a everolimu. Medzi týmito dvoma skupinami sa však tiež nezistil žiadny významný rozdiel v sekrécii inzulínu a citlivosti [65].
extrakt z cistanche tubolosa: liečba ochorení obličiek
6. Prevencia PTDM
6.1. Úprava životného štýlu
Napriek tomu, že dostávali letáky na úpravu životného štýlu, metabolizmus glukózy sa u príjemcov KT zhoršuje. Intenzívna úprava životného štýlu vrátane odporúčania dietológa, cvičebných programov a rád na zníženie hmotnosti môže zvrátiť glukózovú intoleranciu v porovnaní s pasívnym prístupom [66]. Prospektívna kohortová štúdia preukázala, že strava v stredomorskom štýle môže pomôcť znížiť riziko NODAT a úmrtnosti zo všetkých príčin u príjemcov KT. Stredomorská strava má vysoký podiel celozrnných výrobkov, strukovín, ovocia, zeleniny, olivového oleja a rýb a je obmedzená na príjem mliečnych výrobkov a mäsa. Vysoký obsah antioxidantov, vlákniny, horčíka a nenasýtených mastných kyselín v stredomorskej strave sa považuje za látky, ktoré zlepšujú citlivosť na inzulín a funkciu beta-buniek pankreasu a znižujú zápal a endoteliálne dysfunkcie [67]. Zdravá strava je teda dôležitá ako sekundárna prevencia u pacientov podstupujúcich KT. Súčasná výživová smernica pre príjemcov KT je 45 – 60 percent celkového energetického príjmu pridelených sacharidom, 10 – 30 percent bielkovinám a 20 – 30 percent tukom, pričom menej ako 10 percent tvoria nasýtené tuky. Tri kľúčové mikroživiny, fosfor (1250 mg/deň), horčík (360 mg/deň pre ženy a 410 mg/deň pre mužov) a vitamín D (600 IU/deň), pomáhajú zlepšiť citlivosť na inzulín a majú renoprotektívne účinky [68]. .
6.2. Injekcia bazálneho inzulínu na perorálnu terapiu
Štúdia TIP (treat-to-target test bazálneho inzulínu na perorálnu terapiu pri hyperglykémii po transplantácii) odhalila, že príjemcovia KT liečení bazálnym inzulínom (izofánový inzulín na večernú hladinu glukózy v krvi > 140 mg/dl) počas prvých 3 týždňov po KT vykazovali výrazne nižšiu hladinu HbA1C v porovnaní s tými, ktorí boli liečení štandardnou kontrolou (antihyperglykemické látky na hladinu glukózy v krvi > 180–250 mg/dl) po 3 mesiacoch a po 3 mesiacoch počas 1-ročného sledovania. Okrem toho skupina liečená bazálnym inzulínom mala zvýšenú funkciu beta-buniek pankreasu a znížila riziko rozvoja DM po 1-rokoch po transplantácii o 73 percent [69].
6.3. Farmakologická intervencia u príjemcov KT
Jedna pilotná randomizovaná kontrolovaná štúdia ukázala, že metformín nepreukázal žiadnu účinnosť pri prevencii PTDM u príjemcov KT. Napriek tomu táto štúdia odhalila, že užívanie metformínu u príjemcov KT s eGFR vyššou ako 30 ml/min na 1,73 m2 je bezpečné a má dobrú znášanlivosť bez závažných nežiaducich účinkov [43].
Randomizovaná kontrolovaná štúdia preukázala, že liečba vildagliptínom aj pioglitazónom signifikantne znížila 2-hodinovú hladinu glukózy v plazme po 3 mesiacoch od začiatku liečby a znížila HbA1C v porovnaní so skupinou s placebom u príjemcov KT s poruchou glukózovej tolerancie. Preto sa okrem úpravy životného štýlu môže ukázať ako prospešná farmakologická intervencia vildagliptínom alebo pioglitazónom u príjemcov KT s novodiagnostikovaným PTDM [70].
7. Nové terapeutické prístupy
Ako bolo uvedené vyššie, patofyziológia NODAT a PTDM sa líši od patofyziológie T2DM v tom, že posttransplantačná hyperglykémia sa považuje za výsledok zhoršenej sekrécie inzulínu beta-bunkami pankreasu namiesto zníženej citlivosti na inzulín. Preto sa nové terapeutické prístupy zamerané na zachovanie beta-buniek môžu ukázať ako prospešné pri znižovaní rizika rozvoja NODAT a PTDM. Už dlho je známe, že niektoré antidiabetiká, najmä tie v triede tiazolidíndiónov, chránia beta-bunky znížením dediferenciácie beta-buniek a apoptózy prostredníctvom aktivácie PPAR-gama [71,72]. Nedávno však použitie aktivátorov nukleárneho faktora erytroidného 2-faktora 2 (Nrf2) na ochranu beta-buniek ukazuje sľubné výsledky. Dráha Nrf2 hrá významnú úlohu pri ochrane beta-buniek pred rôznymi stresormi, vrátane endogénnych a exogénnych oxidantov. Štúdia skúmajúca účinok aktivácie Nrf2 pomocou dh404 na ľudské pankreatické ostrovčeky zistila zvýšenú reguláciu bežných antioxidačných enzýmov vrátane NAD(P)H: chinónoxidoreduktázy, hemoxygenázy 1 (HO-1), glukózo6fosfátdehydrogenázy (G6Pd), sulfredoxín-1 a tioredoxínreduktáza1 (TXNRD1) [73]. Vzhľadom na to, že hyperglykémia je úzko spojená s redoxnou nerovnováhou v beta-bunkách, aktivátory Nrf2 môžu poskytnúť ochranu beta-buniek počas nevyhnutnej hyperglykémie evidentnej v období bezprostredne po transplantácii. In vitro sa ukázalo, že niekoľko aktivátorov dráhy Nrf2 vrátane dimetylfumarátu (DMF), oltiprazu, dh404, kurkumínu a sulforafanu zachováva funkciu a hmotnosť beta-buniek pri rôznych stresových faktoroch v ľudských a/alebo hlodavčích beta-bunkách [74– 77]. V klinickej štúdii 9-mesačná liečba kurkumínom úspešne znížila počet prediabetických pacientov, ktorí progredovali do T2DM [77]. In vitro štúdie využívajúce ľudské pankreatické beta-bunky ukázali, že kurkumín chránil beta-bunky prostredníctvom upregulácie bežných antioxidantov a zvýšenej sekrécie inzulínu [78,79]. Okrem toho, hoci sa kurkumín študoval iba in vitro, spolu s cyklosporínom, kurkumín synergicky inhiboval lymfocyty periférnej krvi u príjemcov KT, u ktorých došlo k odmietnutiu [80]. Na podporu týchto zistení ďalšia štúdia in vitro preukázala, že kurkumín a resveratrol, ďalší aktivátor Nrf2, potláčajú pôsobenie T buniek a B buniek prostredníctvom inhibície proliferácie, produkcie protilátok a sekrécie lymfokínov [81]. Ukázalo sa však, že kurkumín významne inhibuje aktivitu CYP3A4, čo môže zmeniť metabolizmus imunosupresívnej medikácie [82]. V skutočnosti bol hlásený prípad supraterapeutickej hladiny takrolimu u príjemcu transplantátu pečene, ktorý konzumoval vysokú dávku kurkumínu požitím kurkumy s jedlom [83]. Pacient však v tomto prípade uviedol, že užíval 15 lyžíc kurkumy/deň, čo je výrazne viac ako odporúčaná dávka až 1 čajová lyžička/deň (2,5–5 g/deň). Preto je potrebné vykonať ďalšie štúdie, aby sa zistilo, či by sa nižšia dávka kurkumínu mohla použiť spolu s imunosupresívnymi liekmi alebo či by sa kurkumín mohol použiť na zníženie dávky takrolimu predpísanej príjemcom transplantátu. Celkovo vzaté, použitie aktivátorov Nrf2 na ochranu beta-buniek na zníženie rizika rozvoja NODAT a PTDM má obrovský preventívny a terapeutický potenciál.
výhody cistanche deserticola: liečba ochorení obličiek
8. Závery
KT je účinná liečba konečného štádia ochorenia obličiek. Po KT je metabolizmus glukózy ovplyvnený rôznymi faktormi. Predtransplantačný a posttransplantačný DM bol spojený so zvýšeným zlyhaním štepu a mortalitou. Všetci kandidáti na KT by mali byť informovaní, že novodiagnostikovaný výskyt DM je počas prvého roka vysoký a pacienti s už existujúcim DM budú mať po KT zhoršenú glykemickú kontrolu. Skríning DM pred KT môže vyžadovať 75 g OGTT. Cieľová hodnota HbA1c by mala byť nižšia ako 8 percent pre kandidátov s už existujúcim DM a približne 7–7,5 percenta pre post-KT. Na kontrolu DM by sa mala odporučiť úprava životného štýlu, vrátane odporúčania dietológa, cvičebných programov a redukcie hmotnosti. Okrem toho by sa mala zvážiť liečba infekcie HCV a výber imunosupresívnych režimov, aby sa minimalizovalo riziko potransplantačného DM. Aj keď je v súčasnosti dostupných veľa antihyperglykemických liekov, v súčasnosti je málo hlásených klinických údajov, ktoré by usmernili lekára ohľadom výhod a rizík antidiabetických liekov u príjemcov KT. Rozsiahle randomizované kontrolované štúdie s týmito liekmi v manažmente DM po KT sa ukážu ako kľúčové pre stanovenie optimálnych liečebných smerníc u týchto pacientov.
Príspevky autora:TK a HI navrhli a navrhli štúdiu; TK vypracoval rukopis; TK, NE, ET, AJF, UR, DCD a HI rukopis upravili a zrevidovali. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.
Financovanie: Tento výskum nezískal žiadne externé financovanie.
Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Neuplatňuje sa.
Vyhlásenie informovaného súhlasu:Nepoužiteľné.
Vyhlásenie o dostupnosti údajov:Zdieľanie údajov Neaplikovateľné.
Konflikt záujmov:Autori nedeklarujú žiadny konflikt záujmov.
1 Division of Transplantation, Department of Surgery, University of California, Irvine, Orange, CA 92868, USA;theerawutklang@gmail.com (TK); neguchi@hs.uci.edu (NE);
2 Katedra medicíny, Lekárska fakulta, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok 10400, Thajsko
3 Division of Nefrology, Hypertension and Kidney Transplantation, Department of Medicine, University of California, Irvine, Orange, CA 92868, USA; etantisa@hs.uci.edu (ET); (AJF);ureddy@hs.uci.edu (UR)
Referencie
1. Suthanthiran, M.; Strom, TBC Transplantácia obličiek. N. Engl. J. Med. 1994, 331, 365-376.
2. Schnuelle, P.; Lorenz, D.; Trade, M.; Van Der Woude, FJ Vplyv obličkovej kadaveróznej transplantácie na prežitie v konečnom štádiu zlyhania obličiek: Dôkaz o zníženom riziku úmrtnosti v porovnaní s hemodialýzou počas dlhodobého sledovania. J. Am. Soc. Nephrol. 1998, 9, 2135-2141.
3. Yang, F.; Liao, M.; Wang, P.; Yang, Z.; Liu, Y. Cost-Effectiveness of Kidney Replacement Therapy Therapy: Systematic Review of Full Economic Evaluations. Appl. Health Econ. Zdravotná politika 2020, 19, 163–180.
4. Voora, S.; Adey, DB Manažment príjemcov transplantácie obličky všeobecnými nefrológmi: Základné kurikulum 2019. Am. J. Kidney Dis. 2019, 73, 866–879.
5. Kasiske, BL; Snyder, JJ; Gilbertson, D.; Matas, AJ Diabetes mellitus po transplantácii obličky v Spojených štátoch. Am. J. Transpl. 2003, 3, 178–185.
6. Taber, DJ; Meadows, HB; Pilch, NA; Chavin, KD; Baliga, PK; Egede, LE Preexistujúci diabetes významne zvyšuje riziko zlyhania štepu a mortalitu po transplantácii obličky. Clin. Transpl. 2013, 27, 274–282.
7. Montori, VM; Basu, A.; Erwin, PJ; Velosa, JA; Gabriel, SE; Kudva, YC Posttransplantačný diabetes: Systematický prehľad literatúry. Diabetes Care 2002, 25, 583–592. [CrossRef]
8. Bergrem, HA; Valderhaug, TG; Hartmann, A.; Hjelmesaeth, J.; Leivestad, T.; Bergrem, H.; Jenssen, T. Nediagnostikovaný diabetes u kandidátov na transplantáciu obličky: Stratégia zisťovania prípadov. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, 616–622.
9. Ng, JM; Cooke, M.; Bhandari, S.; Atkin, SL; Kilpatrick, ES Vplyv liečby železom a erytropoetínom na A1C pacientov s cukrovkou a chronickým ochorením obličiek. Diabetes Care 2010, 33, 2310–2313.
10. Chakkera, HA; Weil, EJ; Castro, J.; Heilman, RL; Reddy, KS; Mazúr, MJ; Hamawi, K.; Mulligan, DC; Moss, AA; Mekeel, KL; a kol. Hyperglykémia v bezprostrednom období po transplantácii obličky. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, 853-859.
11. Príjmy, VK; Jardine, AG; Kingsmore, DB; Jaques, BC; Hamilton, DH; Jindal, RM Vplyv diabetes mellitus na prežitie pacienta a štepu u príjemcov transplantácie obličky. Clin. Transpl. 2001, 15, 89-94.
12. Cosio, FG; Kudva, Y.; van der Velde, M.; Larson, TS; Textor, SC; Griffin, MD; Stegall, MD Novovzniknutá hyperglykémia a diabetes sú spojené so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom po transplantácii obličky. Kidney Int. 2005, 67, 2415–2421.
13. Ducloux, D.; Kazory, A.; Chalopin, JM Posttransplantačný diabetes mellitus a aterosklerotické príhody u príjemcov obličkového transplantátu: Prospektívna štúdia. Transplantácia 2005, 79, 438–443.
14. Lentine, KL; Brennan, DC; Schnitzler, MA Výskyt a prediktory infarktu myokardu po transplantácii obličky. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 496-506.
15. Kuo, HT; Sampaio, MS; Vincenti, F.; Bunnaradist, S. Asociácie predtransplantačného diabetes mellitus, novovzniknutý diabetes po transplantácii a akútna rejekcia s výsledkami transplantácie: Analýza databázy Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS). Am. J. Kidney Dis. 2010, 56, 1127–1139.
16. Crutchlow, MF; Bloom, RD Hyperglykémia spojená s transplantáciou: Nový pohľad na starý problém. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 2, 343–355.
17. Aouad, LJ; Clayton, P.; Wyburn, KR; Gracey, DM; Chadban, SJ Evolúcia glykemickej kontroly a variability po transplantácii obličky. Transplantácia 2018, 102, 1563–1568.
18. Werzowa, J.; Pacini, G.; Hecking, M.; Fidler, C.; Haidinger, M.; Brath, H.; Thomas, A.; Saemann, MD; Tura, A. Porovnanie glykemickej kontroly a variability u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a potransplantačným diabetes mellitus. J. Diabetes Complicat. 2015, 29, 1211–1216.
19. Hecking, M.; Kainz, A.; Werzowa, J.; Haidinger, M.; Doller, D.; Tura, A.; Karaboyas, A.; Horl, WH; Woltz, M.; Sharif, A.; a kol. Metabolizmus glukózy po transplantácii obličky. Diabetes Care 2013, 36, 2763–2771.
20. Halden, TA; Egeland, EJ; Asberg, A.; Hartmann, A.; Midtvedt, K.; Khiabani, HZ; Holst, JJ; Knop, FK; Hornum, M.; Feldt-Rasmussen, B.; a kol. GLP-1 obnovuje zmenenú sekréciu inzulínu a glukagónu pri posttransplantačnom diabete. Diabetes Care 2016, 39, 617–624.
