Diétne polyfenoly proti starnutiu a potenciálne mechanizmy 2. časť

3. Potenciálne mechanizmy proti starnutiu

3.1. Antioxidačné účinky polyfenolov

Podľa teórie voľných radikálov je starnutie výsledkom chronickej nerovnováhy (nadmerné množstvo ROS) medzi ROS a antioxidantmi, nazývanej tiež oxidačný stres, čo vedie k starnutiu buniek, funkčným zmenám a patologickým stavom [97,98], ako je uvedené vyššie. Je dobre známe, že mnohé polyfenolové zlúčeniny majú antioxidačné vlastnosti. Ako exogénne antioxidanty môžu polyfenoly bojovať proti ROS najmenej štyrmi mechanizmami, ako je uvedené nižšie.

Glykozid cistanche môže tiež zvýšiť aktivitu SOD v tkanivách srdca a pečene a výrazne znížiť obsah lipofuscínu a MDA v každom tkanive, účinne zachytáva rôzne reaktívne kyslíkové radikály (OH-, H₂O₂ atď.) a chráni pred spôsobeným poškodením DNA. OH-radikálmi. Cystanche fenyletanoidové glykozidy majú silnú schopnosť zachytávať voľné radikály, vyššiu redukčnú schopnosť ako vitamín C, zlepšujú aktivitu SOD v suspenzii spermií, znižujú obsah MDA a majú určitý ochranný účinok na funkciu membrány spermií. Polysacharidy Cistanche môžu zvýšiť aktivitu SOD a GSH-Px v erytrocytoch a pľúcnych tkanivách experimentálne starnúcich myší spôsobenú D-galaktózou, ako aj znížiť obsah MDA a kolagénu v pľúcach a plazme a zvýšiť obsah elastínu. dobrý čistiaci účinok na DPPH, predĺženie doby hypoxie u starnúcich myší, zlepšenie aktivity SOD v sére a oddialenie fyziologickej degenerácie pľúc u experimentálne starnúcich myší Experimenty ukázali, že pri bunkovej morfologickej degenerácii má Cistanche dobrú antioxidačnú schopnosť a má potenciál byť liekom na prevenciu a liečbu chorôb starnutia kože. Zároveň má echinakozid v Cistanche významnú schopnosť vychytávať voľné radikály DPPH a dokáže vychytávať reaktívne formy kyslíka, predchádzať voľným radikálom vyvolanej degradácii kolagénu a má tiež dobrý reparačný účinok na poškodenie aniónom voľných radikálov tymínu.

Kliknite na maca ginseng antioxidant cistanche

【Ďalšie informácie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】

Po prvé, polyfenoly môžu priamo zachytávať ROS kvôli prítomnosti fenolických hydroxylových skupín na ich molekulách. Schopnosť polyfenolov zachytávať ROS závisí od počtu a polohy hydroxylových skupín a vzorcov substituentov, ako aj od glykozylácie fytochemických molekúl [99–101]. Napríklad kaemferol-3,7,4'-trimetyléter, kaemferol-3,4'-dimetyléter, kaemferol{{10}}neohesperidozid a kaempferol, ktoré majú 1 (v 5-pozícia), 2, 3 a 4 hydroxylové substitúcie, v tomto poradí, sú 0, 1,0, 1,6 a 2,7-násobok antioxidačnej aktivity ekvivalentnej Troloxu [102]. Tieto údaje naznačujú, že fenolové zlúčeniny s viacerými hydroxylovými skupinami môžu mať silnejšiu antioxidačnú kapacitu. Okrem toho sú pre antioxidant dôležité substitučné vzorce v kruhu B a kruhu A, ako aj 2, 3-dvojitá väzba (nenasýtenosť) a 4-oxoskupina v kruhu C kapacita zlúčenín [103,104]. Polyfenoly s 30,40 -o-dihydroxylovou skupinou v kruhu B, 2,3-dvojitou väzbou kombinovanou s 4-ketoskupinou v kruhu C a {{ 40}}hydroxylová skupina mala najvyššiu antioxidačnú aktivitu [103,105]. Flavanoly s galloylovou skupinou mali vyššiu antioxidačnú aktivitu ako tie, ktoré ju nemali, a 30,40,{46}}trihydroxyskupina v B-kruhu ďalej zlepšila ich účinnosť [103,105]. Keď sú C-3}' a 4' pozície v kruhu B flavonoidov nahradené hydroxylovými skupinami, antioxidačná aktivita sa výrazne zlepšila, avšak počet a substitučné polohy metoxylu a glykozylu sa zdali mať malý vplyv na antioxidant činnosť [106]. V štúdii na zvieratách dostávali myši C57BL/6J diétu s extraktom z hroznových šupiek (PGE) bohatým na polyfenoly v dávke 200 mg/kg telesnej hmotnosti (BW)/d počas 3-týždňa, 6- mesiac a dĺžka života [107]. Výsledky tejto štúdie ukázali, že celoživotné kŕmenie PGE malo za následok prechodnú, ale významnú zmenu v krivke prežitia, hoci neovplyvnila celkovú mieru prežitia zvierat [107]. Tieto účinky PGE sú spojené so zvýšenými signálnymi dráhami zapojenými do energetickej homeostázy, antioxidačnej obrany a mitochondriálnej biogenézy, vrátane stimulácie SIRT [107].

Po druhé, polyfenoly môžu prejavovať antioxidačnú aktivitu reguláciou produkcie a aktivity endogénnych antioxidantov a oxidázových enzýmov. Ako primárny mechanizmus neutralizujúci oxidanty, dva intracelulárne enzýmy, oxid dismutáza 1 (SOD1) v cytosóle a SOD2 v matrici mitochondrií, rýchlo premieňajú superoxid na peroxid vodíka. Peroxid vodíka sa ďalej deaktivuje katalázou (CAT) alebo glutatiónperoxidázami (GSH-Px) na vodu a kyslík. Početné štúdie uvádzajú, že kurkumín (8 mg/kg) [108], EGCG (100 mg/kg) [109] alebo kvercetín (0,027 percenta v strave) [110] zvrátili oxidačný stres hladín GSH a SOD u myší alebo potkanov. Resveratrol chráni pred oxidačným poškodením zvýšením expresie SOD1, CAT a hemoxygenázy-1 (HO- 1), ako aj aktivity SOD [111,112]. Podobne, perorálne podanie epimedium flavonoidov zlepšilo aktivitu CAT a GSH-Px o 13,58 percenta a 5,18 percenta v prípade D. melanogaster [113]. Genisteín v závislosti od dávky zvýšil GSH-Px v bunkách rakoviny prsníka [114]. Flavonoid chryzín a jeho deriváty vykazujú vysokú selektivitu efluxu GSH (transportu intracelulárneho GSH von z bunky), ktorý možno použiť na zabíjanie chemorezistentných rakovinových buniek [115].

Po tretie, polyfenoly môžu zvýšiť bunkovú antioxidačnú aktivitu reguláciou dráh sprostredkovaných Nrf{0}}. Nrf2 je transkripčný faktor regulujúci expresiu niekoľkých detoxikačných enzýmov, vrátane SOD, GPx1, GSH, NADP(H) chinónoxidoreduktázy 1 (NQO1), GST a HO-1, väzbou na prvky antioxidačnej odozvy ( ARE) v promótorových oblastiach génov týchto enzýmov [116]. Početné polyfenoly vrátane EGCG [117], luteolínu [118], kurkumínu [119] a epikatechínu [120] môžu zvýšiť aktivitu viazania DNA Nrf2 alebo expresiu proteínov a následne zvýšiť expresiu NQO1, HO-1 a SOD. Resveratrol (25–50 µM) zvýšil 2,{19}}násobok hladín proteínu NQO1 a 3- až 5-násobok enzymatickej aktivity NQO1 v ľudských bunkách k562 [121]. Možný molekulárny mechanizmus spočíva v tom, že resveratrol narúša komplex Nrf{26}}Keapl v cytosóle, ktorý stimuluje translokáciu Nrf2 do jadra, kde lokalizuje oblasť 5'-promótora NQO1 obsahujúcu ARE, čo vedie k jeho transkripčnej aktivácii [121].

Nakoniec sa objavujú dôkazy, ktoré ukazujú, že polyfenoly môžu pôsobiť proti ROS prostredníctvom regulácie mikroRNA (miRNA, pozri viac podrobností v ďalšej časti). MikroRNA (miRNA) sú endogénne, nekódujúce, jednovláknové a krátke (19-22 z 22 nukleotidov) RNA. miRNA sa sekvenčne špecificky viažu na 30 UTR mRNA, aby potlačili alebo vyvolali transláciu na reguláciu rôznych biologických dráh a procesov, vrátane bunkovej smrti a proliferácie a ľudských chorôb, ako je rakovina a starnutie. Doteraz bolo na leteckej základni katalogizovaných viac ako 38 589 miRNA (http://www.mirbase.org, prístup 1. decembra 2020) a predpokladá sa, že takmer 60 percent všetkých ľudských transkriptov bude regulovaných miRNA [122]. Nedávno sa zistilo, že niektoré polyfenoly vrátane kvercetínu, hesperidínu, naringenínu, antokyanínu, katechínu a kurkumínu zvrátili zmeny miRNA vyvolané mutantom ApoE, vrátane mmu-miR-291b-5p, mmu-miR -296-5p, mmu-miR-30c{19}}, mmu-miR-467b a mmu-miR-374, ktoré spoločne regulujú 34 bežných ciest vrátane dráha metabolizmu GSH [123]. Iná štúdia zistila, že kurkumín znižuje expresiu miR-17-5p, miR-20A a miR{28}}a, o ktorej sa ukázalo, že moduluje produkciu ROS [124]. Suplementácia kvercetínu v potrave (2 mg/g diéta, 6 týždňov) zvýšila hladiny expresie pečeňových miR-122 a miR-125b u obéznych myší vyvolaných diétou s vysokým obsahom tukov [125], ktoré boli spojené s redox faktor 1, modulátor oxidačného stresu [126]. Preto, ako je znázornené na obrázku 1, polyfenoly môžu chrániť bunky pred oxidačným stresom viacerými mechanizmami. Skutočne sa ukázalo, že kurkumín môže priamo vychytávať ROS [127], zvýšiť expresiu endogénnych antioxidantov [108], aktivovať dráhu Nrf2 [119] a modulovať miRNA [128].

3.2. Polyfenoly a starnutie buniek

3.2.1. Bunkové starnutie a starnutie

Starnutie, ktoré sa týka každého živého tvora, je komplikovaný degeneratívny proces. Jeden z najstarších písomných záznamov o honbe ľudí za liekmi proti starnutiu možno nájsť v najstaršej čínskej lekárenskej monografii, Shennong Materia Medica, v roku 220 pred Kristom. Vedci sa skutočne neustále snažili rozlúštiť hnacie sily starnutia a približne 300 teórií starnutia. boli navrhnuté, avšak neexistuje žiadna dominantná, ktorá by bola všeobecne akceptovaná vedeckou komunitou, ktorá by presvedčivo vysvetlila proces starnutia [129]. Medzi ranými teóriami starnutia teória aktivity definuje starnutie ako udržiavanie aktivít a postojov mladého a stredného veku tak dlho, ako je to možné [130]. Evolučná teória naznačuje, že starnutie nie je spôsobené poškodením, ale spôsobuje poškodenie organel a funkčný pokles [131]. Starnutie je rozvojový program, ktorý sa nikdy nezastaví. Teória voľných radikálov predpokladá, že starnutie je výsledkom kumulatívneho poškodenia DNA, proteínov, lipidov a iných makromolekúl spôsobených neneutralizovanými voľnými radikálmi [132]. V tele existuje dynamická rovnováha medzi oxidantmi (ROS a reaktívne formy dusíka, RNS) a antioxidantmi. ROS, primárne superoxidové anióny (O2–˙), sú primárne produkované mitochondriami počas výroby energie (asi 2 percentá celkovej spotreby kyslíka) [133]. Superoxid sa rýchlo premieňa na peroxid vodíka pomocou dvoch intracelulárnych enzýmov, SOD1 v cytosóle a SOD2 v matrici mitochondrií. Peroxid vodíka sa ďalej premieňa na vodu a kyslík katalázou alebo GPx [134]. Endogénny antioxidant GSH a exogénne antioxidanty, vrátane vitamínov C a E, dietetické polyfenoly sú tiež dôležitými lapačmi ROS. Chronická nerovnováha (nadmerné množstvo ROS) medzi ROS a antioxidantmi vedie k starnutiu buniek, funkčným zmenám a patologickým stavom [97,98].

Senescencia (z latinského slova „senex“, čo znamená starnutie) alebo bunkové starnutie, je ireverzibilné zastavenie bunkového cyklu vo fáze G1, vyvolané nadmerným intracelulárnym alebo extracelulárnym stresom alebo poškodením [135, 136]. Starnutie je nevyhnutné na obmedzenie replikácie starých a poškodených buniek a iných škodlivých zmien, čím sa inaktivuje potenciálna malígna transformácia [135,137]. Na základe kinetiky procesov starnutia buniek možno starnutie buniek primárne kategorizovať ako akútne (prechodné) alebo chronické (pretrvávajúce) starnutie. Zatiaľ čo akútne starnutie je súčasťou normálnych biologických procesov potrebných na udržanie fyziologickej homeostázy a má priaznivý vplyv na tkanivá počas embryonálneho vývoja, hojenia rán alebo opravy tkaniva, chronické starnutie má škodlivé účinky na bunky a tkanivá, najmä u starších ľudí, pretože tieto bunky a tkanivá nie sú schopné vyčistiť poškodené bunky autofagickým procesom, čo vedie k starnutiu a ochoreniam súvisiacim so starnutím, ako je rakovina [138]. Čoraz viac dôkazov ukazuje, že starnúce bunky sa vekom hromadia v tkanivách ľudí, primátov a hlodavcov [139] a akumulácia starnúcich buniek sa spájala aj s chorobami súvisiacimi so starnutím, ako je cukrovka [140], ateroskleróza [141] a obezita. [142]. Je zaujímavé, že sa ukázalo, že oxidačný stres je jedným z hlavných induktorov starnutia buniek [143, 144]. Preto je lákavé špekulovať, že polyfenoly ako exogénne antioxidanty môžu mať potenciál zabrániť starnutiu buniek a tým aj procesu starnutia.

3.2.2. Účinky polyfenolov na starnutie buniek

Liečba polyfenolmi má priaznivé účinky na určité typy ochorení vďaka ich účinku na prevenciu starnutia buniek. Kombinovaná liečba senolytickým liekom Dasatinibom a kvercetínom, dobre študovaným flavonolom prítomným v mnohých rastlinách, znížila akumuláciu starnúcich buniek v tukovom tkanive potlačením aktivity galaktozidázy spojenej so starnutím [145]. V súlade s týmto in vitro zistením kombinácia dasatinibu a kvercetínu zmiernila idiopatickú pľúcnu fibrózu súvisiacu so starnutím [146]. V modeli starnúcej myši SAMP8 skupina konzumujúca stravu s 532 mg/kg fenolov olivového oleja počas 4,5 mesiaca vykazovala významne nižšie úrovne oxidačného poškodenia v srdci a indukovala expresiu génov súvisiacich s dlhovekosťou v porovnaní so skupinou, ktorá konzumovala stravu s len 44 mg/kg polyfenolov olivového oleja [39]. Dôsledne sa ukázalo, že chronická liečba pre-senescentných ľudských pľúcnych a neonatálnych ľudských dermálnych fibroblastov s 1 µM hydroxytyrozolom alebo 10 µM oleuropeín aglykónom účinne znížila počet starnúcich buniek, ako bolo preukázané meraním počtu buniek pozitívnych na galaktozidázu a expresiou proteínu p16 [147]. . V súlade s týmto zistením liečba oleuropeínom oddialila objavenie sa morfológie starnutia a predĺžila životnosť ľudských embryonálnych fibroblastov IMR90 a WI38 buniek približne o 15 percent [148]. Uvádza sa, že kyselina galová potláča aktivitu -galaktozidázy a expresiu markerov oxidačného stresu v potkaních embryonálnych fibroblastových bunkách [149]. Tieto výsledky naznačujú, že polyfenoly môžu byť schopné modulovať starnutie buniek a tým ovplyvňovať proces starnutia.

3.3. Polyfenoly môžu pôsobiť proti starnutiu zacielením na mikroRNA

MikroRNA (miRNA) sú malé nekódujúce molekuly RNA vylučované z buniek do periférnych telesných tekutín, vrátane krvi, slín a moču, buď v spojení s proteínmi viažucimi RNA, ako je Argonaute 2, alebo naviazané na lipoproteíny s vysokou hustotou a niektoré ' obehové miRNA boli navrhnuté ako neinvazívne biomarkery starnutia [150]. Ukázalo sa, že početné miRNA priamo ovplyvňujú dĺžku života, ako to dokazuje nadmerná expresia alebo knockdown miRNA u C. elegans, Drosophila a myší. Tieto miRNA, ako napríklad miR-125, miR-17, nech-7, AGO1 a AGO2, regulujú dobre známe signálne dráhy starnutia vrátane cieľa rapamycínu (TOR), inzulínu/ signalizácia rastového faktora podobného inzulínu (IGF-1), sirtuínové deacetylázy, mitochondriálna/ROS signalizácia a reakcia na poškodenie DNA [151]. Okrem toho sa pomocou bunkových alebo myších modelov ukázalo, že niekoľko miRNA vrátane miR-1000, miR{17}}p, miRNA-17/20a a miR{20}}a predĺžiť dlhovekosť zlepšením starnutím spôsobených dysfunkcií orgánov, ako je mozog [152], svaly [153], kosti [154] a srdce [155]. Väčšina štúdií skúmajúcich a identifikujúcich miRNA modulujúce dĺžku života však používala C. elegans a Drosophila a miR-17 je jedinou miRNA, o ktorej sa uvádza, že priamo predlžuje životnosť myší [156].

Zatiaľ čo štúdie skúmajúce účinky polyfenolov na expresiu miRNA sú obmedzené, čo je v budúcnosti zaujímavá oblasť, objavujúce sa dôkazy ukazujú, že príjem niektorých polyfenolov v strave moduluje expresiu miRNA, ktoré sa podieľajú na dlhovekosti. Jedna štúdia zistila, že nízka dávka suplementácie kvercetínu, hesperidínu, naringenínu, antokyanínu, katechínu alebo kurkumínu (0,006 percent , w/w, dva týždne) v strave moduluje expresiu širokého rozsahu miRNA a napravili zmeny miRNA vyvolané ApoEmutanáciou v pečeni myší s deficitom ApoE [123]. Tieto polyfenolom modulované miRNA vrátane mmu-miR-291b-5p, mmu-miR-296-5p, mmumiR-30c-1, mmu-miR{ {14}}b a mmu-miR-374 regulujú 30 bežných dráh vrátane signálnej dráhy MAPK, vápnikovej signálnej dráhy, inzulínovej signálnej dráhy, ako aj oxidatívnej fosforylácie, z ktorých niektoré sa podieľajú na dlhovekosti myši [123]. Okrem toho miR-17, miRNA dlhovekosti cicavcov, ktorá sa priamo zameriava na substrát inzulínového receptora (Irs1) a adenylátcyklázu 5 (Adcy5), možno regulovať polyfenolmi. Napríklad katechín, proantokyaníny, naringín [123] a genisteín [157] upregulovali expresiu miR- 17 u myší. Podobne expresia let-7, bežnej miRNA dlhovekosti zachovanej u C. elegans, Drosophila, myší a ľudí, bola u myší ApoE posilnená katechínom, proantokyanínmi a naringínom [123]. Preto môžu niektoré polyfenoly pôsobiť prostredníctvom miRNA na reguláciu dráh súvisiacich so starnutím, potlačenie zápalu a produkcie ROS a zlepšenie metabolizmu lipidov, čo vedie k zdravšiemu a predĺženému životu [128]. Účinok polyfenolov na expresiu miRNA nemusí byť špecifický. Napríklad sa ukázalo, že epikatechín moduluje viac ako 73 miRNA zapojených do rôznych bunkových funkcií v ľudských endotelových bunkách [158]. U diabetických pacientov diétny príjem extraktu z hrozna (8,2 mg polyfenolov) zvýšil miR-21, miR-181b, miR-663 a miR{{38 }}c spáchaný s nižšími hladinami zápalových cytokínov, ako je IL-6, chemokínový ligand 3, IL-1 a TNF- [159]. Nie je však jasné, či niektorá z týchto miRNA priamo sprostredkúva protizápalové pôsobenie extraktu z hrozna.

3.4. Polyfenoly a ŽIADNA biologická dostupnosť

Endoteliálna dysfunkcia, ktorá je výsledkom zápalu, obezity, cukrovky, hypertenzie, hyperlipidémie a iných súvisiacich metabolických syndrómov, je hlavnou patogénnou príčinou kardiovaskulárnych ochorení [160]. Endotelová dysfunkcia zhoršuje produkciu a biologickú dostupnosť NO odvodeného od endoteliálneho oxidu dusnatého (NO) syntázy (eNOS), ktorá je kľúčovým regulátorom vaskulárneho tonusu, krvného tlaku a vaskulárneho zápalu [161]. Endoteliálna produkcia a biologická dostupnosť NO tiež progresívne klesá so starnutím [162], čo sa aspoň čiastočne pripisuje zvýšenej produkcii ROS [163, 164]. Za normálnych podmienok sa eNOS spája za vzniku NO z oxidácie L-arginínu. Nadmerný oxidačný stres však spôsobuje oxidáciu tetrahydrobiopterínu, kritického kofaktora pre eNOS, čo vedie k odpojeniu eNOS od produkcie NO, ale k odklonu na redukciu kyslíka na tvorbu superoxidu [165, 166], čím sa znižuje biologická dostupnosť NO, čo následne urýchľuje vývoj. cievnych ochorení [163,164]. Podpora expresie/aktivity eNOS a/alebo biologickej dostupnosti NO by teda boli účinnými metódami na zmiernenie endoteliálnej dysfunkcie spojenej so starnutím a následné oddialenie rozvoja kardiovaskulárneho ochorenia. Množstvo štúdií preukázalo, že polyfenolové zlúčeniny majú ochranné účinky pred kardiometabolickým syndrómom [167], medzi ktorými sú expresia/aktivita eNOS a biologická dostupnosť NO najurčovanejším mechanizmom [161, 168 – 170]. Morin, flavonoid, môže účinne chrániť myocyty ľudských komôr, endotelové bunky safény a erytrocyty pred poškodením spôsobeným oxyradikálom [171]. Ďalej, liečba morínom podporovala produkciu NO sprostredkovanú eNOS a vazodilatáciu aorty u diabetických myší vyvolaných STZ aktiváciou signálnej dráhy Akt [172, 173]. Ako už bolo spomenuté, resveratrol priťahuje rastúci výskumný záujem [174,175]. Liečba resveratrolom zvýšila transkripčnú aktivitu eNOS a produkciu NO odvodenú od eNOS v endotelových bunkách ľudskej pupočníkovej žily [176]. Kyselina protokatechuová (PCA) je hlavným metabolitom polyfenolov zeleného čaju so silnými antioxidačnými vlastnosťami [177]. Podávanie PCA (200 mg/kg/deň) významne zlepšilo vazorelaxáciu indukovanú inzulínom a IGF-1- u starnúcich spontánne hypertenzných potkanov prostredníctvom aktivácie dráhy PI3K/NOS/NO [178]. Ukázalo sa, že kyanidin-3-glukozid (Cy3G), typický antokyanín nachádzajúci sa v sýto sfarbených rastlinách [179], podporuje expresiu proteínu eNOS a následne zvyšuje produkciu NO v endotelových bunkách bovinnej artérie [170]. Je zaujímavé, že sa zistilo, že viaceré polyfenoly vrátane katechínu, oleuropeínu, kvercetínu a EGCG redukujú dusitany na NO v žalúdku, čo naznačuje, že polyfenoly môžu byť redukčným činidlom dusitanov v dôsledku hydroxylových skupín na fenolovom kruhu [180]. Okrem toho 12 týždňov suplementácie kurkumínom zlepšilo funkciu endotelu artérie rezistencie zvýšením biologickej dostupnosti vaskulárneho NO a znížením oxidačného stresu [181]. U diabetických potkanov liečba extraktom zo zeleného čaju, ktorý sa primárne skladá z EGCG, zlepšila cukrovkou indukovanú redukciu tetrahydrobiopterínu, odpojenie eNOS, a tým zvýšila biologickú dostupnosť NO a znížila oxidačný stres [165].

3.5. Polyfenoly môžu podporovať mitochondriálnu funkciu

In addition to the direct action on eNOS expression/activity, polyphenols were reported to activate Sirt1 [182,183], which is an upstream regulator of eNOS [184,185], therefore Sirt1-mediated mitochondrial biogenesis might underlie the anti-aging actions of polyphenols against oxidative stress. Indeed, resveratrol treatment increased mitochondrial biogenesis in wild-type mice but not eNOS knockout mice [179]. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α), the key regulator in mitochondrial biogenesis, has been reported to protect against aging-related diseases [16,185]. In vivo, resveratrol promoted liver PGC-1α activity and significantly extended the lifespan of mice fed a high-calorie diet [186]. In vitro, resveratrol treatment increased adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) phosphorylation in CHO  cells [186], suggesting the involvement of AMPK/Sirt1 signaling pathway in the action of resveratrol extending lifespan in mammals. Polyphenols treatment (resveratrol, apigenin, and S17834, a synthetic polyphenol) have been reported to phosphorylate AMPK in HepG2 cells, thereby subsequently protecting hepatocytes from high glucose-induced lipid accumulation [187]. Dysfunctional mitochondria can cause imbalanced ROS accumulation based on the free radical theory, which may exacerbate the progress of aging. Thus, targeting mitochondrial function can be an effective approach to slow aging. Interestingly,  resveratrol treatment can improve the quality of oocytes from aged cows (>10 rokov) upreguláciou mitochondriálnej biogenézy [188], čo naznačuje potenciálny mechanizmus na spomalenie starnutia matiek. Hydroxytyrozol, fenolová zlúčenina nachádzajúca sa v olivovom oleji, účinne zvýšila počet mitochondrií v bunkách 7PA2, čo je dobre zavedený bunkový model na štúdium AD [189], čo naznačuje, že polyfenoly môžu pomôcť zmierniť energetický deficit pacientov s AD.

4. Závery a perspektívy

Záujem o používanie doplnkovej a alternatívnej medicíny, najmä prírodných produktov bohatých na polyfenoly, sa za posledné dve desaťročia značne zvýšil s cieľom zlepšiť zdravie a pohodu ľudí. Dokonca sa ukázalo, že niektoré polyfenoly predlžujú životnosť v rôznych modelových organizmoch. Je dobre známe, že polyfenoly v suprafyziologických alebo vyšších dávkach priamo vychytávajú ROS darovaním elektrónu alebo atómu vodíka. Môžu však prejavovať antioxidačnú aktivitu in vivo prostredníctvom iných mechanizmov, ako je uvedené v tomto dokumente, vzhľadom na ich relatívne nízku biologickú dostupnosť. Starnutie a poruchy súvisiace so starnutím sú zložité a určite ich ovplyvňujú stravovacie návyky a genetické pozadie. Tento prehľad je dosť úzky vzhľadom na obrovské úsilie výskumníkov skúmajúcich molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom prospešných účinkov polyfenolov, zdôraznili sme však vznikajúce dôkazy, ktoré môžu poskytnúť nové mechanizmy, ktoré sú základom antioxidačných účinkov a účinkov proti starnutiu polyfenolov. Zatiaľ čo sa použitie polyfenolov pri prevencii porúch súvisiacich so starnutím ukázalo ako sľubné v rôznych štúdiách na modelových organizmoch, bezpečnosť a potenciálne zdravotné prínosy z dlhodobého používania jednotlivých čistých zlúčenín u ľudí sú stále neisté. Je potrebné poznamenať, že jedna potravina môže obsahovať aspoň niekoľko alebo dokonca stovky polyfenolov [190] a niektoré diéty, ako napríklad stredomorská strava, obsahujú viacero potravín bohatých na polyfenoly, ktoré spolu obsahujú 290 rôznych polyfenolov [191,192]. Preto by mohlo byť zavádzajúce pripisovať výhody konzumácie určitých potravín obsahujúcich polyfenoly jednotlivým polyfenolom, ktoré sa často podávajú v oveľa vyšších dávkach, najmä v štúdiách na zvieratách a in vitro, ako tie, ktoré možno získať konzumáciou príslušných potravín alebo doplnkov. ľuďmi [193]. V budúcnosti môže byť relevantnejšie a zaujímavejšie skúmať priaznivé účinky kombinácie viacerých polyfenolov alebo potravín bohatých na polyfenoly, pretože kombinácia polyfenolov môže mať synergické alebo aditívne priaznivé účinky [192,194].

Financovanie: Tento výskum nezískal žiadne externé financovanie.

Konflikt záujmov:Autori nedeklarujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. Willett, WC Diéta a zdravie: Čo by sme mali jesť? Science 1994, 264, 532–537. [CrossRef]

2. Cherniack, EP Potenciálny vplyv rastlinných polyfenolov na proces starnutia. Forsch Komplementmed 2010, 17, 181–187. [CrossRef]

3. Barha, CK; Hsu, CL; Ten Brinke, L.; Liu-Ambrose, T. Biologické pohlavie: Potenciálny moderátor účinnosti fyzickej aktivity na zdravie mozgu. Predné. Starnutie Neurosci. 2019, 11, 329. [CrossRef]

4. Gladyshev, VN Teória voľných radikálov je mŕtva. Nech žije teória škody! Antioxid. Redoxné znamenie. 2014, 20, 727–731. [CrossRef] [PubMed]

5. Frisard, M.; Ravussin, E. Energetický metabolizmus a oxidačný stres: Vplyv na metabolický syndróm a proces starnutia. Endokrinné 2006, 29, 27–32. [CrossRef]

6. Bertram, C.; Hass, R. Bunkové reakcie na poškodenie a starnutie DNA vyvolané reaktívnymi druhmi kyslíka. Biol. Chem. 2008, 389, 211–220. [CrossRef] [PubMed]

7. McHugh, D.; Gil, J. Senescence a starnutie: Príčiny, dôsledky a terapeutické cesty. J. Cell Biol. 2018, 217, 65–77. [CrossRef] [PubMed]

8. Rolt, A.; Cox, LS Štrukturálny základ účinkov polyfenolov proti starnutiu: Zmiernenie oxidačného stresu. BMC Chem. 2020, 14, 50. [CrossRef] [PubMed]

9. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; a kol. Oxidačný stres, starnutie a choroby. Clin. Interv. Starnutie 2018, 13, 757–772. [CrossRef]

10. Majidinia, M.; Karimian, A.; Alemi, F.; Yousefi, B.; Safa, A. Zacielenie na miRNA polyfenolmi: Nová terapeutická stratégia pre starnutie. Biochem. Pharmacol. 2020, 173, 113688. [CrossRef] [PubMed]

11. Scalbert, A.; Johnson, IT; Saltmarsh, M. Polyfenoly: Antioxidanty a ďalšie. Am. J. Clin. Nutr. 2005, 81, 215S–217S. [CrossRef]

12. Sandoval, V.; Sanz-Lamora, H.; Arias, G.; Marrero, PF; Haro, D.; Relat, J. Metabolický vplyv spotreby flavonoidov pri obezite: od centrálnej k periférnej. Živiny 2020, 12, 2393. [CrossRef]

13. Ebrahimpour, S.; Zakeri, M.; Esmaeili, A. Presluchy medzi obezitou, cukrovkou a Alzheimerovou chorobou: Predstavenie kvercetínu ako účinného trojitého bylinného lieku. Ageing Res. Rev. 2020, 62, 101095. [CrossRef]

14. Singh, A.; Yau, YF; Leung, KS; El-Nezami, H.; Lee, JC Interakcia polyfenolov ako antioxidantov a protizápalových zlúčenín v osi mozog-pečeň-črevo. Antioxidanty 2020, 9, 669. [CrossRef] [PubMed]

15. Si, H.; Liu, D. Diétne fytochemikálie proti starnutiu a mechanizmy spojené s predĺženým prežitím. J. Nutr. Biochem. 2014, 25, 581–591. [CrossRef]

16. Baur, JA; Pearson, KJ; Cena, NL; Jamieson, HA; Lerin, C.; Kalra, A.; Prabhu, VV; Allard, JS; Lopez-Lluch, G.; Lewis, K.; a kol. Resveratrol zlepšuje zdravie a prežitie myší na vysokokalorickej diéte. Príroda 2006, 444, 337–342. [CrossRef]

17. Pearson, KJ; Baur, JA; Lewis, KN; Peshkin, L.; Cena, NL; Labinský, N.; Swindell, WR; Kamara, D.; Maloletý, RK; Perez, E.; a kol. Resveratrol odďaľuje zhoršenie súvisiace s vekom a napodobňuje transkripčné aspekty obmedzenia stravy bez predĺženia dĺžky života. Cell Metab. 2008, 8, 157–168. [CrossRef] [PubMed]

18. Miller, RA; Harrison, DE; Astle, CM; Baur, JA; Boyd, AR; de Cabo, R.; Fernandez, E.; Flurkey, K.; Javors, MA; Nelson, JF; a kol. Rapamycín, ale nie resveratrol alebo simvastatín, predlžuje životnosť geneticky heterogénnych myší. J. Gerontol. Ser. A Biol. Sci. Med Sci. 2011, 66, 191–201. [CrossRef] [PubMed]

19. Strong, R.; Miller, RA; Astle, CM; Baur, JA; de Cabo, R.; Fernandez, E.; Guo, W.; Javors, M.; Kirkland, JL; Nelson, JF; a kol. Hodnotenie resveratrolu, extraktu zo zeleného čaju, kurkumínu, kyseliny oxalooctovej a triglyceridového oleja so stredne dlhým reťazcom na dĺžku života geneticky heterogénnych myší. J. Gerontol. Ser. 2012, 68, 6–16. [CrossRef]

20. Reutzel, M.; Grewal, R.; Silaidos, C.; Zotzel, J.; Marx, S.; Tretzel, J.; Eckert, GP Účinky dlhodobej liečby zmesou vysoko purifikovaných olivových sekoiridoidov na kognitívne funkcie a hladiny ATP v mozgu u starých NMRI myší. Oxidative Med. Bunka. Longev. 2018, 2018. [CrossRef] [PubMed]

21. Si, H.; Fu, Z.; Babu, PV; Zhen, W.; Leroith, T.; Meaney, poslanec; Voelker, KA; Jia, Z.; Grange, RW; Liu, D. Diétny epikatechín podporuje prežitie obéznych diabetických myší a Drosophila melanogaster. J. Nutr. 2011, 141, 1095–1100. [CrossRef]

22. Si, H.; Wang, X.; Zhang, L.; Parnell, LD; Admed, B.; LeRoith, T.; Ansah, TA; Zhang, L.; Li, J.; Ordovás, JM; a kol. Diétny epikatechín zlepšuje prežitie a odďaľuje degeneráciu kostrového svalstva u starých myší. FASEB J. 2019, 33, 965–977. [CrossRef]

23. Donovan, JL; Manach, C.; Rios, L.; Morand, C.; Scalbert, A.; Rémésy, C. Prokyanidíny nie sú biologicky dostupné u potkanov kŕmených jedným jedlom obsahujúcim extrakt z hroznových jadierok alebo prokyanidínový dimér B3. Br. J. Nutr. 2002, 87, 299-306. [CrossRef] [PubMed]

24. Koga, T.; Moro, K.; Nakamori, K.; Yamakoshi, J.; Hosoyama, H.; Kataoka, S.; Ariga, T. Zvýšenie antioxidačného potenciálu potkanej plazmy perorálnym podaním extraktu bohatého na proantokyanidín z hroznových semien. J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 1892–1897. [CrossRef]

25. Rios, LY; Bennett, RN; Lazarus, SA; Remesy, C.; Scalbert, A.; Williamson, G. Kakaové prokyanidíny sú stabilné počas prechodu cez žalúdok u ľudí. Am. J. Clin. Nutr. 2002, 76, 1106-1110. [CrossRef] [PubMed]

26. Bhagwat, S.; Haytowitz, DB; Holden, JM USDA databáza pre obsah flavonoidov vo vybraných potravinách, vydanie 3.1; Agricultural Research Service, Ministerstvo poľnohospodárstva USA, Ed.; Agricultural Research Service, Ministerstvo poľnohospodárstva USA: Beltsville, MD, USA, 2014.

【Ďalšie informácie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】