Skúmanie predpisovania v pravidlách a mechanizme pre mozgový infarkt na základe dolovania údajov a sieťovej farmakológie

Ďalšie informácie:{0}}

Abstraktné

Cieľ: Cieľom tejto štúdie je preskúmať pravidlá predpisovania liekovmozgový infarktliečba založená na slávnej knihe receptov Qian Jin Yao Fang a ďalej ťažila základný recept a predpovedala hlavné aktívne zložky a ciele. Metódy: Recepty namozgový infarktv "Qian Jin Yao Fang" boli zhromaždené. Údaje boli analyzované pomocou pomocnej platformy tradičnej čínskej medicíny V2.5, aby sa preskúmali hlavné bylinky a zhrnuli nové recepty. Nakoniec sme analyzovali mechanizmus základných receptov premozgový infarktliečba pomocou sieťových farmakologických metód. Výsledky: dolovaním údajov bolo získaných 100 receptov a 152 druhov bylín. Výsledky ukázali, že lieky tonizujúce nedostatok tvoria veľkú časť klasifikácie liekov; Hlavné recepty namozgový infarktv "Ocean Jin Yao Fang" boli zložené z Herba Ephedra (Mahaung), Cinnamomum cassia Presl (Rougui), Panax ginseng C.A. Meyer (Rinchen), Glycyrrhizauralensis Fisch (Gancio), Saposhnikoviadivaricate (Tnucz) Schis-chk, (Fangfengchk), Aconitum Carmichael Debx (Fuzi) a Ligusticum chuan2xiong Hort (Chuanxiong). Pomocou analýzy biológie systémov založených na sieti sme predpovedali 194 potenciálnych cieľov v základných predpisoch premozgový infarkt. Pri liečbe sa získalo 45 kľúčových cieľov základných receptovmozgový infarkt,čo naznačuje, že súvisiaci mechanizmus môže úzko súvisieť s TP53, STAT3, AKT1, MYC, FOS. Prostredníctvom analýzy génovej ontológie a Kjótskej encyklopédie génov a genómov sme zistili, že súvisiace signálne dráhy sa podieľajú hlavne na signálnej dráhe PI3K-Akt, signálnej dráhe TNF, signálnej dráhe AGE-RAGE atď. Záver: Liečebnou metódou je vyháňanie vetra a odľahčenie povrchu a prehrievanie sleziny a obličiekmozgový infarktv "Qian Jin Yao Fang". Základné recepty boli použité nacerebrálne infarktošetrenie pre viaczložkovú, viaccieľovú a viackanálovú interakciu, ako je signálna dráha PI3K-Akt, signálna dráha TNF, signálna dráha AGE-RAGE atď. Kľúčové slová - "Qian Jin Yao Fang",mozgový infarkt, data mining, sieťová farmakológia

Cistanchemáneuroprotektívneúčinky

I. POZADIE

Qian Jin Yao Fang je dôležitá akademická práca Sun Simiao - slávneho lekára z dynastie Tang, ktorá sa zamerala na syndróm diferenciácie orgánov a stelesnila myšlienky a skúsenosti Sun Simiao v oblasti diagnostiky a liečby rôznych chorôb [1].Mozgový infarktje bežné ochorenie, ktoré je často charakterizované náhlou kómou, hemiplégiou, vybočením jazyka, afáziou alebo afáziou a čiastočnou necitlivosťou. Výskyt ochorenia stúpa a má mladší trend [2]. Sun Simiao má bohaté klinické skúsenosti s liečboumozgový infarkt, o ktorej sa hovorí samostatne v „Qian Jin Yao Fang“[3]. Zodpovedajúce recepty sa hľadali v „Qian Jin Yao Fang“ s kľúčovými slovami „mozgový infarkt“, „paranoja“, „nevýhoda reči“ a „orálna nevoľnosť“. Základné recepty a pravidlá užívania drog boli vykopané pomocou pomocnej platformy tradičnej čínštiny. dedičnosť liekov a ciele chorôb základných receptov boli analyzované sieťovou farmakológiou, aby sa plne preskúmal moderný farmakologický význam Sun Simiao pri liečbemozgový infarkt.

Bo Liu, Zi-Xiang Kou

Bo Liu je s Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, China

Zi-Xiang Kou je v Affiliated Waging Hospital of Traditional Chinese Medicine of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, China

II. METÓDY

A. Analýza terapeutického predpisu v "Qian Jin Yao Fang" premozgový infarkt

l) Kritériá zaradenia a vylúčenia receptov: Recepty omozgový infarktv "Qian Jin Yao Fang" boli zhromaždené. Zodpovedajúce recepty boli vyhľadané v "Qian Jin Yao Fang" s kľúčovými slovami "mozgový infarkt“, „paranoja“, „nevýhoda reči“ a „morálny nepokoj“. Vylúčili sa recepty so špecifickými liekmi, recepty s neistým účinkom, neorálne recepty. Nakoniec to bolo zahrnuté do 100 receptov.

2) Štandardizované názvy bylín: Názvy tradičnej čínskej medicíny boli štandardizované podľa tradičnej čínskej medicíny [4] a Veľkého slovníka tradičnej čínskej medicíny [5].

3) Zadávanie a spracovanie receptov: Po vytriedení všetkých receptov boli postupne importované do Excelu 2016 a „Chinese Medicine dedicance Auxiliary platform V2.5“. Dvaja výskumníci preskúmali, aby zabezpečili presnosť údajov.

4) Analýza dolovania údajov: Táto štúdia vykonala štatistickú analýzu dávkovej formy, frekvencie lieku, štyroch znakov, piatich príchutí. meridiánový tropizmus a typy 100 receptov na liečbumozgový infarktv „Qian Jin Yao Fang“ prostredníctvom modulov „Analýza údajov“ a „Štatistická správa“ v Exceli 2016 a „Pomocná platforma pre dedičstvo čínskej medicíny V2.5“. Okrem toho na základe metódy asociačných pravidiel , štatisticky sa analyzuje 100 receptov. Podľa počtu receptov bol stupeň podpory 20 a úroveň spoľahlivosti 0,8 [6]. Základný recept bol získaný a zobrazený vizuálne na sieti. Nakoniec cez preskripčný zákon medzi receptami. stupeň korelácie bol 8 a stupeň trestu bol 2[7]. Okrem toho sa základná kombinácia a nový predpis získali pomocou základného algoritmu zhlukovej analýzy a analýzy zhlukovania komplexnej entropie systému.

B. Analýza základného predpisu v "Qian. Jin YaoFang" premozgový infarkt

l) Vytvorenie cieľovej databázy liekových chorôb: Ako limitné podmienky na skríning aktívnych zložiek v databáze v systéme farmakológie tradičnej čínskej medicíny sa použili miera perorálnej utilizácie (OB)[8] a farmakokinetická hodnota (DL)[9]. databázová a analytická platforma (TCMSP)[3], ciele v základných receptoch boli skrínované a spoločné ciele boli extrahované do databázy cieľových liekov. V databáze OMIM [10], databáze Genecard [11] a databáze PharmGkb [12] sa príslušný cieľ choroby hľadal pomocou „mozgový infarkt" ako kľúčové slovo a cieľ choroby "mozgový infarkt" sa vytvoril po extrakcii priesečníka. Získaný cieľ liečiva bol zmapovaný k cieľu choroby. Okrem toho bol priamy účinok hlavného predpisu pri liečbemozgový infarktbola získaná priesečníkom.

2) Vytvorenie siete interakcie proteín-proteín; Cieľ priamej interakcie bol importovaný do databázy STRING[13] a druh bol obmedzený na „človeka“. Okrem toho bol minimálny prah interakcie nastavený na 0 0,95 a získala sa zodpovedajúca sieť interakcií s proteínmi. Okrem toho sa analyzovala molekulárna interakcia a zaznamenal sa typ a skóre interakcie proteín-proteín.

3)Analýza obohatenia biologických funkcií a dráh súvisiacich s hlavnými predpismi: Nástroj Bioconductor [14] sa použil na riešenie vzájomnej biologickej energie a funkcie v jadre. Pomocou softvéru R sa prah P< 0.05="" was="" set.="" the="" enrichment="" analysis="" of="" the="" go(gene="" ontology)biological="" process="" and="" kegg(kyoto="" encyclopedia="" of="" genes="" and="" genomes)signal="" pathway="" was="" carried="" out="" for="" the="" corresponding="" targets.="" besides,="" the="" drawing="" was="">

III. VÝSLEDKY

A. Analýza liekovej formy na predpis

Farmaceutické dávkové formy zahŕňali recepty vrátane odvaru, alkoholu, prášku, terapeutického činidla, masti, piluliek atď. Odvar je hlavnou formou, ktorá predstavuje asi 61 percent z celkového počtu, ako je uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1 Liekové formy na predpis pre mozgový infarkt

B. Príznaky účinkov na predpis

Hlavnými príznakmi zahrnutými do 100 receptov boli dysfória, dysfónia atď. prostredníctvom analýzy dolovania údajov s nepriaznivým pohybom jednej končatiny ako hlavnými príznakmi, ako je uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Symptómy mozgového infarktu

C. Frekvenčná analýza tradičnej čínskej medicíny

Predpisy o mozgovom infarkte v "Qian Jin Yao Fang" boli široko používané. V 100 receptoch bolo použitých 152 liekov. Najčastejšie používaným liekom bola Cinnamomum cassia Presl (Rougui). Bolo 18 bylín, ktorých frekvencia bola väčšia alebo rovná 20. Prvých 5 liekov bolo Cinnamomum cassia Pres (Rougui), Glycyrrhiza uralensis Fisch (Gancio), Saposhmikoviadivaricata (Truc3) Schick (Fangfeng), Ligusticum chuanxiong) HorAChuanxiong Mahuang), ako je uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3 Lieky s frekvenciou vyššou alebo rovnou 20 v predpisoch

D. Klasifikácia bylín

Byliny boli klasifikované podľa ich syndrómových účinkov v „tradičnej čínskej medicíne“[4]. Výsledky ukázali, že sú to hlavne lieky na tonizáciu nedostatku, lieky na zmiernenie povrchu a lieky na čistenie tepla, ako je podrobne uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Distribúcia liekových foriem pre mozgový infarkt v "Qian Jin Yao Fang"

E. Analýza štyroch postáv, piatich chutí a meridiánového tropizmu tradičnej čínskej medicíny

Štyri znaky, päť chutí a meridiánový tropizmus boli štatisticky analyzované na základe Veľkého slovníka tradičnej čínskej medicíny (TCM) a Veľkého slovníka tradičnej čínskej medicíny (Slovník tradičnej čínskej medicíny). Spomedzi 152 liekov bola frekvencia teplého lieku najviac (448-krát). Spomedzi piatich príchutí bola frekvencia užívania štipľavého lieku najväčšia (554-krát). V meridiánovom tropizme boli drogy meridiánu sleziny najviac so 494-násobkami, ako je znázornené na obrázku 1.

F. Kombinácia a korelačná analýza liekovej kompatibility

Bolo 10 bežne používaných kombinácií liekov a najčastejšími kombináciami liekov boli „Glycyrrhiza uwalensis Fisch a Cinnamomum cassia Pres!“ s frekvenciou 39, po ktorej nasleduje "Sapashnikovia diver Licata(Truck) Schischk, Cinnamomum cassia Pres!" s frekvenciou 36 podľa analýzy asociačných pravidiel (pozri tabuľku 5). Analyzovali sa pravidlá asociácie liekov párov a kombinácií liekov a pravidlá asociácie liekov s istotou väčšou alebo rovnou 0,875 (pozri tabuľku 6). Dolovanie údajov ukázalo, že recepty na mozgový infarkt "Ocean Jin Yao Fang" boli: Herba Ephedra, Cimmamomum cassia Presl, Saposhnikovia divaricate (Truck) Schischk, Glycyrrhiza uralensis Fisch, Ligusticuam chuanxiong Hort. Dlh Aconitum Carmichael. Analýza preskripčného pravidla je znázornená na obrázku 2.

G. Nová kombinačná analýza

Páry liečiv, ktorých korelačný koeficient bol vyšší ako 0,07, sa extrahovali pomocou základného algoritmu zhlukovej analýzy a analýzy zhlukovania komplexnej systémovej entropie (tabuľka 7). Na základe základnej kombinácie liečiv sa získali štyri nové recepty pomocou algoritmu hierarchického zhlukovania entropie bez dozoru, ako je uvedené v tabuľke 8.

H. Interakcia medzi liekmi a cieľmi choroby

Zmapujte získaných 246 hlavných cieľových receptov s 3596 cieľmi súvisiacimi s mozgovým infarktom, aby ste získali 194 prierezových cieľov, ktoré sú potenciálnymi cieľmi základných predpisov pri liečbe mozgového infarktu, a nakreslite Vennov diagram cieľových chorôb a komponentov, ako znázornené na obrázku 3. Cieľ priesečníka bol zavedený do databázy STRING, aby sa získala interakčná sieť PPI-proteín, ktorá obsahovala 194 uzlov s priemerným lokálnym zhlukovým koeficientom 0.36 a P-hodnotou<1.0e-16, as="" shown="">

l. Analýza cesty súvisiacich cieľov

Databáza DAVID sa použila na analýzu obohatenia biologických procesov GO pre 45 kľúčových cieľov s P-hodnotou<0.05 as="" the="" cut-off="" point.="" 724="" go="" items="" were="" obtained="" with="" r="" software="" and="" go="" functional="" enrichment="" analysis,="" including="" 680="" biological="" processes="" such="" as="" steroid="" response,="" cell="" response="" to="" chemical="" stress,="" response="" to="" metal="" ions,="" and="" cell="" response="" to="" drugs,="" and="" 680="" items="" composed="" of="" membrane="" raft,="" membrane="" microstructure="" domain,="" membrane="" region,="" neuronal="" cell="" body,="" cyst="" cavity,="" and="" so="" on.="" dna="" binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-like="" protein="" ligase="" binding,="" rna="" polymerase="" ii-specific="" dna-binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-protein="" ligase="" binding,="" phosphatase="" binding,="" protein="" phosphatase="" binding,="" and="" other="" molecular="" functions="" were="" obtained,="" as="" shown="" in="">

Tabuľka 6 Asociačné pravidlá pre drogy (dôvera väčšia alebo rovná 0,875)

Tabuľka 7 Analýza korelačného koeficientu liekových párov

Tabuľka 8 Nové predpisy založené na hierarchickom zhlukovaní entropie

Obrázok 3 Vennov diagram základného predpisu a choroby

Obrázok 4 diagram interakcie medzi liekom a cieľom

Obrázok 5 Analýza obohatenia GO základných cieľov predpisovania

Obrázok 6 Analýza obohatenia KEGG základných cieľov predpisovania

Podľa analýzy funkčného obohatenia KEGG sa dráhy základného predpisu pri liečbe mozgového infarktu podieľali hlavne na signálnej dráhe PI3K-Akt, signálnej dráhe TNF, signálnej dráhe AGE-RAGE, hepatitíde B a iných signálnych dráhach. Naznačila, že aktívne zložky základného predpisu hrajú úlohu pri liečbe mozgového infarktu viacerými cestami, čo naznačuje, že aktívne zložky základného predpisu hrajú úlohu pri liečbe mozgového infarktu viacerými cestami (obrázok 6).

IV. DISKUSIA

Liečba mozgového infarktu, štyri postavy sú teplé a päť chutí štipľavých. Cinnamomum cassia Presl. Herba Ephedra. Saposhmikovia divaricate(Trucs)Schischk Ligusticum chuanxiong hort a iné lieky sú vysokofrekvenčné lieky a všetky sú štipľavými a teplými produktmi v štatistike frekvencie drog. Sun Simiao venoval veľkú pozornosť kombinovanému použitiu liekových foriem pri liečbe mozgového infarktu, pri ktorých je hlavnou liekovou formou odvar. Odvar má výhody rýchlej absorpcie a včasnej účinnosti, pretože k mozgovému infarktu často dochádza rýchlo[15]. Medzitým je Sun Simiao dobrý aj v používaní alkoholových prípravkov; keďže alkohol môže podporovať pohyb qi a krvi, čím sa posilňuje absorpcia liekov [16]. Zdôrazňuje sa, že patogén vetra je dôležitou príčinou mozgového infarktu v Chao Yuanfang (Sun Simiao's Ocean Jin Yao Fang Volume 8 a Wang Tao's Outer Taiwan Secret Essentials).

Sun Simiao pri liečbe mozgového infarktu prikladal dôležitosť rozháňaniu vetra a odľahčovaniu povrchu a veľkú pozornosť venoval teplu orgánov. Výsledky získavania údajov ukazujú, že lieky tonizujúce nedostatok tvoria veľkú časť štatistickej analýzy klasifikácie liekov; Zároveň Sun Simiao zvyčajne používa teplé produkty ako Cinnamomum cassia Presl, Panax ginseng CAMeyer a Acomituam Carmichael Debx na tonizáciu sleziny a obličiek. Sun Simiao tiež kladie veľký dôraz na zahrievanie a tonizáciu sleziny a obličiek. Ďalším príkladom sú štyri kombinácie jadra a štyri nové recepty získané analýzou zhlukovania entropie. Ak vezmeme ako príklad jeden predpis, predpis pozostáva z Aconitum carmichgeli. Aconitum Carmichael Debx, Ligusticum chuanxiong Hort, Herba Ephedra a Cinnamomum cassia Presl, ktoré dokážu zahriať pečeň a obličky, rozptýliť chlad a vyživiť krv a vyživiť, pričom rozptýli vietor a odľahčí povrch Herba Ephedra, podporuje krvný obeh a odstraňuje stázu krvi. Ligusticum chuanxiong Hort, podpora qi a bagrovanie kolaterálov.

Analýza topológie siete PPI získala 45 kľúčových cieľov základných receptov pri liečbe mozgového infarktu, čo naznačuje, že súvisiaci mechanizmus môže úzko súvisieť s cieľmi TP53, STAT3, AKT1, MYC, FOS. TP53 (tumorový proteín P53) je gén kódujúci proteín, uviedol, že lapač voľných radikálov edaravon potláča röntgenom indukovanú apoptózu v MOLT-4 bunkách inhibíciou p53 [17. STAT3 je členom rodiny proteínov STAT, naznačuje, že liečba melatonínom aspoň čiastočne zlepšuje poškodenie mozgu prostredníctvom posunu fenotypu mikroglie z prozápalovej na protizápalovú polaritu spôsobom závislým od STAT [18]. Aktivácia AKTI sa predpokladá ako hlavný prispievateľ k prežitiu neurónov po ischemickom poškodení a uvádza sa, že mnohé neuroprotektívne látky zvyšujú aktivitu Akt, čo naznačuje, že tento proteín predstavuje hlavný mechanizmus bunkovej záchrany po poranení [191. MYC je protoonkogén a kóduje jadrový fosfoproteín, ktorý hrá úlohu v progresii bunkového cyklu, súčasné zistenia uvádzajú, že nadmerná expresia SOD1 tlmí aktiváciu NF. kappa B po prechodnom FCI u myší a že zabránenie tejto skorej aktivácii môže blokovať expresiu downstream škodlivých génov, ako je MYC, čím sa zníži ischemické poškodenie [20]. FOS (Fos proto-onkogén, AP -1 transkripčná podjednotka faktora) je gén kódujúci proteín, dospelo sa k záveru, že TMS má terapeutický účinok na mozgový infarkt podľa toho, že podporuje expresiu FOS v mozgovej kôre u potkanov s mozgovým infarktom. Vyššie uvedená analýza naznačuje, že predpokladané kľúčové ciele sú dôležité pri rozvoji a progresii mozgového infarktu.

Obohatenie funkcie GO a signálna dráha KEGG základného predpisu Sun Simiao pre mozgový infarkt boli predpovedané prostredníctvom analýzy dráhy základného predpisu mozgového infarktu. Ako sa zistilo, jeho biologická funkcia sa sústreďovala hlavne v mnohých aspektoch, ako je zápalová reakcia a apoptóza. Signálna dráha PI3K-Ak je dôležitou signálnou dráhou na podporu prežitia nervových buniek. Cai Jun a kol.[21] experimentmi potvrdilo, že mechanizmus ochrany mozgu pri tonizácii tradičnej čínskej medicíny na modeli akútnej cerebrálnej ischémie a reperfúzneho poškodenia u potkanov môže súvisieť s upreguláciou expresie AKT, p-AKT v signálnej dráhe PI3K/AKT a podporou fosforylácie AKT , čo naznačuje, že tradičná čínska medicína môže regulovať periférne zápalové cytokíny. V dôsledku toho môže znížiť edém mozgu a chrániť mozgové tkanivo. TNF je dôležitý prozápalový cytokín, o ktorom sa dokázalo, že úzko súvisí so zápalovou odpoveďou po mozgovom infarkte [22]. Zhang Juanli et al [23] potvrdili, že súvisiace zložky môžu hrať neuroprotektívnu úlohu u pacientov s mozgovým infarktom tým, že regulujú ciele TNF na inhibíciu zápalovej odpovede a apoptózy. Signálna dráha AGE-RAGE je tiež dôležitou signálnou dráhou. Niektoré štúdie potvrdili, že môže podporovať obnovu neurónov prostredníctvom biologických procesov, ako je apoptóza a zápal, a dosiahnuť účinok liečby mozgového infarktu.

V. ZÁVER

Všeobecne povedané, liečba mozgového infarktu od Sun Simiao bola získaná na rozptýlenie vetra a uvoľnenie povrchu, zahriatie a tonizáciu sleziny a obličiek pomocou metód dolovania údajov a sieťovej farmakológie. Liečebný mechanizmus môže súvisieť so zápalovou reakciou a apoptózou a môže ho ovplyvniť mnoho signálnych dráh, ako je signálna dráha PI3K-Akt, signálna dráha TNF, signálna dráha AGE-RAGE atď.

LITERATÚRA

[1]WZYang, ZLZhang a JXBao, „Náčrt Jinkui v príprave na urgentný Qian Jin Yao Fang“, Chinese Journwalef Traditional Chinese Medicine, vol.32, no.08, pp.3388-3390,2017.

[2]WW Chen, H. Sui a LYMa, "Epidemický stav, prevencia a liečba kardio-cerebrovaskulárnych chorôb v Číne, "Prevencia cmd liečba kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych chorôb, vol.16, č.02 str.{4 }}, 2016.

[3]XJ Xiong“ Konotácia „mozgového infarktu“ v dávnych dobách a skúsenosti s odvarom „QianJin Yao Fang“ Xiao Shusheng pri liečbe mozgového infarktu a mozgového krvácania,“ Chinese Journal of Traditional Chinese Medicine, vol.2020, č. 12, str.2725-2734.

[4] XM Gao, tradičná čínska mediína. Peking: China Tradičná čínska medicína Press.2017.

[5] Univerzita tradičnej čínskej medicíny v Nanjing, Gratský slovník tradičnej čínskej medicíny, Shanghai: Shanghai Science and Technology Press, 2006

[6] XWZeng" Výskum metód dolovania údajov o pravidlách asociácie," Počítač a modernizácia, č. 09, str.{2}}, 2006.

[7]SHTang, JX Chen a HJ.Yang."Výskumná myšlienka predpisovania Objav tradičnej čínskej medicíny založenej na metóde zhlukovania komplexnej entropie," Wald Science and Technology, vol.11, str. 225-228,2009 .

[8]X. Xu, W. Zhang a C. Huang, "Nová chemometrická metóda na predpovedanie ľudskej orálnej biologickej dostupnosti", Int JMol Sci zv. 13, m. 6.pp 6964-6982, 2012.

[9]H. Liu, J. Wang a W. Zhou, „Systémové prístupy a polyfarmaceutická kológia pre objavovanie liekov z bylinných liekov: príklad použitia Glycyrrhiza uralensisFisch, „J Ethnopharmacol, vol.146, no3, str. 773-793, 2013.

[10]JSAmberger, CABochini a AFScatt,"org: využitie znalostí naprieč vzťahmi medzi fenotypom a génom,".Nucleic Acids Res, vol. .47, no.D1,pp.1038-1043,2019.

[11] M.Safran, I Dalah, J.Alexander, N. Rosen, TI Stein, M Shmoish, N. Native, L. Bahir, T.Doniger, H Krug, A.Sirota-Madi, T.Olender, Y .Golan, G.Stelzer,A. Harel a D. Lancet, "GeneCards Version 3: integrátor ľudských génov", "Databáza, 2010.

[12]T.Mitra-Ghosh, SPCallisto, JKLamba,RPRemmdl,AKBirn-

baum, JMBarbarino, TEKlein a RBAltman,"PharmGKB sum-mary: lamotrigine pathway, pharmacokinetics and pharmacodynamics,"Pharmacoeneties and Geomics, vol.30, no.4,s. 81-90.2020.

[13]CvMering,"STRING: databáza predpovedaných funkčných asociácií medzi proteínmi, "Nudeic Acids Research, vol.31, no.1, pp.258-261,2003.

[14]J.Stanstrup, C.Brockling,R.Helmus,N.Hoffimann,E. Mathe, T. Naake, L. Nicolotti, K. Peters, J. Rainer, R. Salkk, T. Schulze, E. Schymanski, M. Stravs, E. Thevenot, H. Treutler, R. Weber, E. Willighagen, M. Witting a S.Ncumann,„The metaRbolom ics Too-lbox in Bioconductor and next,“ Metabolites vol.9,no.10,pp.200 -200,2019.

[15] MF."Analýza príčin a metóda zvládania nepriaznivej reakcie v odvare tradičnej čínskej medicíny," Praktické využitie rôznych záznamov tradičnej čínskej medicíny vol.37, č.3, str.511=512.2021.

[16] BYZhan, XFChe a BCWei, "Pokrok vo výskume alkoholických činidiel tradičnej čínskej medicíny", informácie o tradičnej čínskej medicíne, str. 120-122.2010.

[17]N. SASANO, A. ENOMOTO, Y.HOSOL, Y.KATSUMURA, Y.MATSUMOTO, K. SHIRAISHL, K. MIYAGAWA, H.IGAKI a K. NAKAGAWA." Voľný radikál Scayenggr Edarayone potláča röntgenom indukovanú apoptózu prostredníctvom inhibície p53 v MOLT 4Celk, „Journal of Radiation Research, roč. 48, č. 6, s.{7}}, 2007

[18] Melatonín ZJLiu, YYRan a SY Qie“ chráni pred ischemickou mozgovou príhodou moduláciou polarizácie mikroglií/makrofágov smerom k protizápalovému fenotypu prostredníctvom dráhy STAT3,“ CNS Neurosci Ther, zv. 25, č. 12, s.{5}}. 2019.

[19]J.Li, J.Lang a. Zeng, "delécia génu Akt1 a mŕtvica", J Neurol Sa, zv. 2699, č. 1-2. s. 105-1l2.2008.

[20] CYHuang, M. Fujimura, N.Costa, YY.Chang a PH Chan, "SOD1 down-reguluje expresiu NF-KB a c-Myc v mikrofóne po prechodnej fokálnej cerebrálnej ischémii, "Journal of Cerebral Blood Flos & Metabol ismL, zv. 21, no. 2, pp.{8}}, 2001.

[21]J.Cai, JPZhang a H. Yao, "Účinok odvaru Buyang Huamwu na expresiu proteínu AKT a p-AKT v mozgovom tkanive potkanov s akútnou cerebrálnou ischémiou-reperfúziou," Chinese Journal of Experimental Pharmaceutics, str. { {3}}, 2015.

[22] D. Zhao, N. Hou a M. Cui, "Zvýšený imunoglobulín T buniek a mucínová doména 3 pozitívne korelujú so systémovým IL-17 a hladinou TNF-alfa v akútnej fáze ischemickej cievnej mozgovej príhody," J Clin Immunol, zv. 31, č. 4, str.719-727,201 1.

[23] JLZhang, H. Li a WJWang, "Preskúmať mechanizmus kombinácie Salvia miltiorrhiza a Cortex moutan proti cerebrálnemu ischemickému poškodeniu na základe sieťovej farmakológie," Research cmd DevelopmentofNatwal products, vol.33, no.01, pp .103-113.2021.