Skúmanie prísľubu biomarkerov pre akútne poškodenie obličiekⅡ

2. Objavené biomarkery: od sekrécie k významu

Pri prístupe k biomarkerom AKI je dôležité si uvedomiť, že existujú rôzne klasifikačné metódy vrátane diferenciácie na základe miesta sekrécie alebo či sa hodnotia v krvi alebo moči. Zdá sa však zmysluplnejšie klasifikovať biomarkery na základe ich zhody so základným patologickým procesom. Tu navrhujeme klasifikáciu do štyroch kategórií: tubulárne poškodenie, tubulárna funkcia, zápal obličiek a adaptívne reakcie na poškodenie vrátane opravy a fibrózy.

Kliknite na Cistanche pre ochorenie obličiek

2.1 Kanalikulárne poškodenie

2.1.1 NGAL, lipokalín spojený s neutrofilnou gelatinázou (lipokalín spojený s neutrofilnou gelatinázou)

NGAL, tiež známy ako lipoproteín 2 spojený s neutrofilnou gelatinázou (lipokalín 2, LCN2), podporuje transport hydrofilných látok cez bunkové membrány, podieľa sa na mechanizmoch bunkovej obrany a ovplyvňuje metabolizmus železa. NGAL nie je vylučovaný výlučne obličkami, ale nachádza sa v epiteliálnych bunkách rôznych orgánov, ako sú pľúca a tráviaci systém, v reakcii na rôzne zápalové signály. Renálna sekrécia NGAL, najmä vo vzostupnej končatine Henleovej slučky a zbernom kanáliku, predstavuje zanedbateľný podiel na celkovej plazmatickej koncentrácii NGAL, ako bolo potvrdené odberom vzoriek obličkovej žily. Plazmatický NGAL je po voľnej filtrácii úplne reabsorbovaný proximálnym tubulom. Preto sa močový NGAL získaný z plazmy môže detegovať iba vtedy, keď dôjde k poškodeniu proximálnych tubulov alebo keď syntéza prekročí tubulárnu reabsorpčnú kapacitu. Na druhej strane zníženie GFR vedie k zníženiu exkrécie NGAL, čím sa zvyšuje jeho akumulácia v plazme. Aj keď sa NGAL v plazme aj v moči použili ako biomarkery renálneho tubulárneho poškodenia, zdá sa, že NGAL v moči je špecifickejším indikátorom poškodenia obličiek vzhľadom na vyššie uvedené faktory. Na modeli ischemicko-reperfúzneho poškodenia obličiek potkanov sa preukázalo, že ide o jeden z prvých biomarkerov detegovaných po poranení. V tomto modeli sa močový NGAL deteguje už 2 hodiny po poranení, v čase prvého močenia po oklúzii renálnej artérie.

2.1.2 KIM-1, molekula poškodenia obličiek 1

KIM-1 je transmembránový glykoproteín, ktorý slúži ako adhézna molekula a bol pôvodne objavený v segmente S3 proximálneho tubulu. Hoci jeho expresia zostáva nízka v normálnych obličkách, jeho expresia je významne zvýšená pri ischemicko-reperfúznom poškodení na modeli potkanov. Toto pozorovanie bolo rozšírené na ľudské subjekty, kde sa ukázalo, že prítomnosť rozpustnej uvoľnenej formy močovej KIM-1 súvisí s akútnou tubulárnou nekrózou, čím sa stala markerom poškodenia proximálnych tubulov. Predovšetkým sa zistilo, že gén kódujúci KIM-1, ako aj NGAL sú v neskorších štádiách poškodenia výrazne upregulované. To môže slúžiť ako indikátor pokračujúceho poškodenia obličiek po počiatočnom akútnom poranení, a preto môže slúžiť ako prognostický faktor pre následný rozvoj chronického ochorenia obličiek (CKD).

2.1.3 TIMP-2, tkanivový inhibítor metaloproteináz-2 a IGFBP-7, proteín viažuci rastový faktor podobný inzulínu 7

Zastavenie bunkového cyklu fázy G1 je uznávaným mechanizmom odozvy na poškodenie obličiek. TIMP-2 a IGFBP-7 hrajú dôležitú úlohu tým, že inhibujú komplex proteínkinázy závislý od cyklínu zvýšením regulácie expresie p27 a p53/21, čím inhibujú progresiu bunkového cyklu. Stojí za zmienku, že TIMP-2 sa exprimuje hlavne v oblasti zberného kanálika/distálneho stočeného tubulu a IGFBP7 sa exprimuje hlavne v proximálnom stočenom tubule, zbernom kanáliku/distálnom stočenom tubule a podocytoch. Produkty močového TIMP-2 a IGFBP-7 boli preukázané ako skoré biomarkery akútneho poškodenia obličiek a overené v nezávislých multicentrických kohortách. V súčasnosti sú komerčne dostupné pod názvom NEPHROCHECK. Oba biomarkery boli kontinuálne exprimované v renálnych tubulárnych bunkách a následne uvoľnené a detegované v moči 4 hodiny po poškodení obličiek. Toto uvoľňovanie je výraznejšie v dôsledku zníženého vychytávania endocytov poškodenými proximálnymi tubulmi.

2.2 Kanalikulárna funkcia

2.2.1. Cystatín C

Plazmatický cystatín C je dobre zavedený biomarker na hodnotenie glomerulárnej funkcie a filtrácie a priaznivo sa porovnáva s kreatinínom, pretože nie je ovplyvnený premennými, ako je vek, pohlavie, svalová hmota a výber stravy. Všetky bunky s jadrom exprimujú cystatín C. Jeho produkcia je konštantná a je voľne filtrovaný v obličkách bez toho, aby bol vylučovaný alebo absorbovaný. Kvôli jeho dlhodobému používaniu v klinickej praxi vedci nedávno vyvinuli rovnicu založenú na cystatíne C, v ktorej nie sú potrebné premenné pohlavia a rasy na odhad GFR. Vzhľadom na to, že asi 99 % cystatínu C sa po filtrácii reabsorbuje a metabolizuje v proximálnom stočenom tubule, čo vedie k jeho absencii v moči za normálnych fyziologických podmienok, cystatín C v moči môže tiež slúžiť ako funkcia biomarkerov renálnych tubulov, najmä funkcie proximálneho tubulu.

2.2.2 1-M, 1-Mikroglobulín ( 1-Mikroglobulín)

Posúdenie funkcie tubulov možno vykonať aj pomocou {{0}MG, známeho aj ako proteín HC alebo 1-mikroglobulín. 1-M, podobne ako NGAL, patrí do rodiny lipokalínov. Tento glykoproteín má imunosupresívne vlastnosti a je syntetizovaný v pečeni a uvoľňovaný do krvi buď vo voľnej forme, alebo naviazaný na IgA imunoglobulín. Prvý z nich je voľne filtrovaný glomerulom a potom z veľkej časti reabsorbovaný proximálnym tubulom, čím sa stáva markerom markerov proximálneho tubulu.

2.2.3. L-FABP, proteín viažuci mastné kyseliny pečeňového typu

FABP je členom LBP superrodiny proteínov viažucich lipidy, vrátane L-FABP vylučovaného pečeňou. Ich hlavnou úlohou je viazať sa na mastné kyseliny, najmä v kontexte hypoxického poškodenia, uľahčiť ich transport, a tak slúžiť ako markery ischémie. Táto funkcia tiež pomáha znižovať oxidačný stres. Okrem toho je L-FABP vylučovaný pečeňou tiež exprimovaný v obličkách, hlavne v bunkách proximálnych renálnych tubulov. Táto expresia sa zvyšuje počas akútneho proximálneho ischemického poškodenia, čím sa L-FABP v moči stáva skorým markerom tubulárnej funkcie. Na zvieracích modeloch sa ukázalo, že zvýšená expresia L-FABP má ochranný účinok, znižuje následky ischémie znížením oxidačného stresu. Vzhľadom na to, že L-FABP je exprimovaný v pečeni, jeho špecificita pre renálne tubulárne poškodenie je nízka, keď je prítomné chronické ochorenie pečene alebo sepsa. Štúdie však ukázali, že hladiny L-FABP v moči sú neúmerne spojené so zvýšením hladín L-FABP v plazme a sú spojené s vylučovaním proximálnych tubulov.

2.2.4. UMOD, uromodulín

UMOD, tiež známy ako Tamm-Horsfallov proteín, je glykoproteín, ktorý je špecificky vylučovaný hrubou vzostupnou vetvou obličkovej tubulárnej slučky a skorým distálnym stočeným tubulom. Zohráva úlohu pri homeostáze soli a krvného tlaku, ako aj v imunomodulačných a protizápalových účinkoch. Znížené hladiny uromodulínu v moči boli spojené s výraznejšími histologickými léziami, vrátane intersticiálnej fibrózy, tubulárnej atrofie, IFTA a glomerulosklerózy, a boli negatívne spojené so zápalovými biomarkermi, ako sú IL-6, TNF alfa a NGAL. Súvisiace.

2.3 Zápal obličiek

2.3.1 IL-18

IL-18 je prozápalový cytokín a člen rodiny IL-1 produkovaný obličkovými makrofágmi. Nachádza sa v tubulárnych epitelových bunkách, najmä v interkalovaných bunkách distálneho tubulu a zberného kanálika, a tiež v proximálnych tubuloch, čo naznačuje, že môže odrážať rôzne typy a miesta poškodenia a súvisiacu zápalovú reakciu. Na zvieracom modeli ischemického akútneho zlyhania obličiek sa hladiny IL-18 pred poranením zdvojnásobia a neutralizácia IL-18 vedie k zníženiu hladín kreatinínu, histologickému tubulárnemu poškodeniu a infiltrácii neutrofilov. , ako aj infiltráciu makrofágov, najmä M2 profibrotických makrofágov, čo podčiarkuje ich úlohu v progresii AKI do fibrózy a CKD.

2.3.2 MCP-1, monocytový chemoatraktantový proteín-1

Sérový MCP{0}} alebo chemokínový (CC-motív) ligand 2 (CCL2) je vylučovaný epitelovými bunkami, endotelovými bunkami a imunitnými bunkami. Jeho hlavnou funkciou je získavať monocyty a makrofágy na miesto poškodenia interakciou s receptorom CCR2 na bunkovom povrchu. V obličkách je jeho expresia spúšťaná prozápalovými cytokínmi, ako je IL-18. Keď sa MCP-1 deteguje v moči, vzniká lokálnym poškodením obličiek a nie je produktom sérovej filtrácie v glomeruloch. MCP-1 získal širokú pozornosť pre svoju súvislosť s endoteliálnou dysfunkciou a jej úlohu pri predpovedaní aktivity lupusovej nefritídy.

2.4 Adaptívna reparácia a fibróza

2.4.1 EGF, epidermálny rastový faktor

EGF hrá úlohu pri adaptívnej oprave a fibróze pri akútnom poškodení obličiek prostredníctvom svojho receptora EGFR. Za fyziologických podmienok, mimo poranenia, je aktivácia EGFR znížená, čo je škodlivé pre vývoj renálneho epitelu. Keď však proximálny tubul podlieha ischemickému alebo toxickému poškodeniu, fosforylácia EGFR sa zvyšuje. Okrem toho neprítomnosť EGFR v experimente oneskorila obnovu tubulov, zatiaľ čo jeho stimulácia urýchlila proces obnovy.

2.4.2 Pro- a antiangiogénne markery

Vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF) je rastový faktor nevyhnutný pre angiogenézu a diferenciáciu endotelových buniek; jeho mRNA sa deteguje hlavne v podocytoch, distálnych tubuloch a zberných kanálikoch. Hrá úlohu v reparačnej odpovedi na renálne ischemické poškodenie a jeho expresia je upregulovaná v renálnych tubulárnych bunkách. Potom nasleduje sekrécia extracystických vezikúl, hlavne vo voľnej forme, čo podporuje proliferáciu endotelových buniek. Preto v experimentálnych modeloch AKI pomáha predchádzať progresii do CKD. VEGFR-1 a VEGFR-2 sú exprimované na glomerulárnych a peritubulárnych endotelových bunkách; na rozdiel od toho rozpustný VEGFR-1 je antiangiogénna molekula, ktorá neutralizuje aktivitu VEGF. Oba biomarkery sú účinné pri predpovedaní AKI počas srdcovej chirurgie.

Ako Cistanche lieči ochorenie obličiek?

Cistancheje tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu rôznych zdravotných stavov, vrátaneobličkychoroba. Získava sa zo sušených stoniekCistanchedeserticola, rastlina pôvodom z púští Číny a Mongolska. Hlavnými aktívnymi zložkami cistanche súfenyletanoidglykozidy, echinakozid, aakteozid, o ktorých sa zistilo, že majú priaznivé účinky na zdravie obličiek.

Ochorenie obličiek, tiež známe ako ochorenie obličiek, je stav, pri ktorom obličky nefungujú správne. To môže mať za následok nahromadenie odpadových produktov a toxínov v tele, čo vedie k rôznym symptómom a komplikáciám. Cistanche môže pomôcť pri liečbe ochorenia obličiek prostredníctvom niekoľkých mechanizmov.

Po prvé, bolo zistené, že cistanche má diuretické vlastnosti, čo znamená, že môže zvýšiť produkciu moču a pomôcť odstraňovať odpadové produkty z tela. To môže pomôcť zmierniť záťaž obličiek a zabrániť hromadeniu toxínov. Podporou diurézy môže cistanche tiež pomôcť znížiť vysoký krvný tlak, bežnú komplikáciu ochorenia obličiek.

Okrem toho bolo preukázané, že cistanche má antioxidačné účinky. Oxidačný stres, spôsobený nerovnováhou medzi produkciou voľných radikálov a antioxidačnou obranou organizmu, zohráva kľúčovú úlohu v progresii ochorenia obličiek. pomáhajú neutralizovať voľné radikály a znižovať oxidačný stres, čím chránia obličky pred poškodením. Fenyletanoidové glykozidy nachádzajúce sa v cistanche boli obzvlášť účinné pri zachytávaní voľných radikálov a inhibícii peroxidácie lipidov.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche má protizápalové účinky. Zápal je ďalším kľúčovým faktorom vo vývoji a progresii ochorenia obličiek. Protizápalové vlastnosti Cistanche pomáhajú znižovať produkciu prozápalových cytokínov a inhibujú aktiváciu povinných dráh zápalu, čím zmierňujú zápal v obličkách.

Ďalej sa ukázalo, že cistanche má imunomodulačné účinky. Pri ochorení obličiek môže byť imunitný systém narušený, čo vedie k nadmernému zápalu a poškodeniu tkaniva. Cistanche pomáha regulovať imunitnú odpoveď moduláciou produkcie a aktivity imunitných buniek, ako sú T bunky a makrofágy. Táto imunitná regulácia pomáha znižovať zápal a predchádzať ďalšiemu poškodeniu obličiek.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche zlepšuje funkciu obličiek tým, že podporuje regeneráciu obličkových trubíc s bunkami. Renálne tubulárne epitelové bunky hrajú kľúčovú úlohu pri filtrácii a reabsorpcii odpadových produktov a elektrolytov. Pri ochorení obličiek môžu byť tieto bunky poškodené, čo vedie k poškodeniu funkcie obličiek. Schopnosť Cistanche podporovať regeneráciu týchto buniek pomáha obnoviť správnu funkciu obličiek a zlepšiť celkové zdravie obličiek.

Okrem týchto priamych účinkov na obličky sa zistilo, že cistanche má priaznivé účinky aj na iné orgány a systémy v tele. Tento holistický prístup k zdraviu je obzvlášť dôležitý pri ochorení obličiek, pretože tento stav často postihuje viaceré orgány a systémy. Ukázalo sa, že che má ochranné účinky na pečeň, srdce a cievy, ktoré sú bežne postihnuté ochorením obličiek. Podporou zdravia týchto orgánov pomáha cistanche zlepšiť celkovú funkciu obličiek a predchádzať ďalším komplikáciám.

Na záver, cistanche je tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu ochorení obličiek. Jeho aktívne zložky majú diuretické, antioxidačné, protizápalové, imunomodulačné a regeneračné účinky, ktoré pomáhajú zlepšovať funkciu obličiek a chránia obličky pred ďalším poškodením. cistanche má priaznivé účinky na iné orgány a systémy, čo z neho robí holistický prístup k liečbe ochorení obličiek.