Ako Cistanche pomáha pacientom s IgA nefropatiou?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Vopred špecifikovaná analýza štúdie DAPA-chronické ochorenie obličiek demonštruje účinky dapagliflozínu na závažné nežiaduce udalosti obličiek u pacientov s IgA nefropatiou

Kľúčové slová: IgA, nefropatia, obličky

Imunoglobulín A (IgA) nefropatiaje bežnou formou glomerulonefritídy, ktorá napriek užívaniu blokátorov renín-angiotenzín-aldosterónového systému a imunosupresív často progreduje doobličkyzlyhanie. V Dapagliflflozíne a prevencii nepriaznivých výsledkov vChronické ochorenie obličiekdapagliflozín znížil rizikoobličkyzlyhanie a predĺžené prežívanie u účastníkov schronické ochorenie obličieks cukrovkou 2. typu a bez nej, vrátane tých s cukrovkouIgAnefropatia. Účastníci s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR) 25-75 ml/min/1,73 m2 a pomerom albumínu ku kreatinínu v moči 200-5000 mg/g (22.6-565 mg/mol) boli randomizovaní na dapagliflozín 10 mg alebo placebo ako doplnok k štandardnej starostlivosti. Primárnym zloženým koncovým ukazovateľom bol trvalý pokles eGFR o 50 percent alebo viac v konečnom štádiuobličkychoroba alebo smrť zobličkychoroby alebo kardiovaskulárne príčiny. Z 270 účastníkov sIgA nefropatia(254 [94 percent] potvrdených predchádzajúcou biopsiou), 137 bolo randomizovaných na dapagliflozín a 133 na placebo a sledovaní počas mediánu 2,1 roka. Celkovo bol priemerný vek 51,2 roka; priemerná eGFR, 43,8 ml/min/1,73 m2; a medián pomeru albumínu a kreatinínu v moči, 900 mg/g. Primárny výsledok sa vyskytol u šiestich (4 percentá) účastníkov na dapagliflozíne a 20 (15 percent) na placebe (pomer rizika 0,29; 95 percentný interval spoľahlivosti, 0,12, 0,73). Priemerné miery poklesu eGFR pri dapagliflozíne a placebe boli L3,5 a L4,7 ml/min/1,73 m2/rok, v uvedenom poradí. Dapagliflozín znížil pomer albumínu a kreatinínu v moči o 26 percent v porovnaní s placebom. Nežiaduce udalosti vedúce k vysadeniu skúšaného lieku boli podobné pri dapagliflozíne a placebe. V tejto populácii sa vyskytlo menej závažných nežiaducich udalostí s dapagliflozínom a žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti. Teda u účastníkov sIgA nefropatiadapagliflozín znížil riziko vznikuchronické ochorenie obličiekprogresie s priaznivým bezpečnostným profilom.

Cistanche liečenieChronické ochorenie obličiekefektívne

IgA nefropatiaje celosvetovo najčastejším primárnym glomerulárnym ochorením.1 Napriek pokroku v našom chápaní jeho patogenézy sa liečebné stratégie za posledné 2 alebo 3 desaťročia zmenili len málo.2 za 4 až 15 rokov (v priemere 6,1 roka) sa približne 30 percent pacientov sIgA nefropatiapostupovať doobličkyzlyhanie a rizikové faktory zhoršeniaobličkyfunkcie zahŕňajú zníženú odhadovanú rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR), pretrvávajúcu proteinúriu a hypertenziu.

Neexistujú žiadne komerčne dostupné terapie špecifické pre chorobuIgA nefropatia,4 čiastočne preto, že žiadne rozsiahle, randomizované klinické štúdie nepreukázali zníženie úmrtnosti alebo závažné nepriaznivé účinkyobličkyalebo kardiovaskulárne príhody s akoukoľvek terapeutickou intervenciou. Zavedený liečebný prístup pre väčšinu pacientov sIgA nefropatia is to apply supportive measures that include the use of renin-angiotensin-aldosterone system blockade,5 which is recommended for patients with at least moderate proteinuria (>1 g/d) v globálnych usmerneniach pre klinickú prax.6 Rybí olej je tiež navrhovanou možnosťou liečbyIgA nefropatiana základe zmiešaných údajov z prevažne podhodnotených klinických štúdií a priaznivého bezpečnostného profilu.7 HociIgA nefropatiaje imunitne sprostredkované ochorenie, ktoré pochádza zo slizniceIgAvytváraním cirkulujúcich imunitných komplexov, ktoré sa ukladajú v mezangiu,1 úloha imunosupresívnej liečby zostáva kontroverzná a je zvyčajne vyhradená pre pacientov, ktorí nereagujú na podporné opatrenia. Mnohým pacientom sa ponúka liečba kortikosteroidmi alebo inými imunosupresívami, ako je azatioprín, mykofenolátmofetil, cyklofosfamid alebo rituximab, a to aj napriek nedostatku konsenzu o tom, či prínosy týchto terapií prevažujú nad rizikami.

Dapagliflozín je inhibítor sodno-glukózového kotransportéra-2 (SGLT2), ktorý znižuje reabsorpciu glukózy v proximálnom stočenom tubuleobličky, čím sa zvyšuje vylučovanie glukózy močom.8 Pretože zlepšujú kontrolu glykémie, inhibítory SGLT2 boli pôvodne vyvinuté na liečbu diabetu 2. typu. Následne vo veľkých štúdiách kardiovaskulárnych výsledkov, na ktorých sa zúčastnili účastníci s diabetom 2. typu, empagliflozín, kanagliflozín a dapagliflozín spomalili rýchlosť poklesu eGFR a znížili albuminúriu, pričom podobný trend eGFR sa pozoroval pri ertugliflozíne.9–12 Pri diabete 1. a 2. typu klinické štúdie ukázali, že na začiatku liečby inhibítormi SGLT2 sa vyskytli skoré a reverzibilné zníženia eGFR, a to aj u účastníkov s dobrou glykemickou kontrolou,13–15 čo naznačuje, že inhibítory SGLT2 znižujú intraglomerulárny tlak, čo môže dlhodobo zachovaťobličkyfunkciu. Rovnaký účinok sa pozoroval aj u pacientov s proteinuriouchronické ochorenie obličiekbez diabetu16, čo poskytuje dôvod na použitie týchto činidiel ako renoprotektívnych terapií u pacientov schronické ochorenie obličiekz iných príčin ako cukrovka.

Dapagliflflozín a prevencia nepriaznivých výsledkov vchronické ochorenie obličiekTrial (DAPA-chronické ochorenie obličiek) testovali hypotézu, že zmrazenie poškodenia bolo lepšie ako placebo pri znižovaní rizika závažných nežiaducich účinkovobličkya kardiovaskulárnych príhod, ako aj predĺženie celkového prežívania u širokej skupiny jedincov s proteinuriouchronické ochorenie obličiek.17 Primárne výsledky ukázali, že u pacientov schronické ochorenie obličiek, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť cukrovky 2. typu a bez ohľadu nachronické ochorenie obličieketiológie, dapagliflozín v porovnaní s placebom významne znížil riziko primárneho zloženého výsledku a sekundárnych výsledkov, vrátane mortality zo všetkých príčin.18 Ako už bolo uvedené, DAPA-chronické ochorenie obličiekštúdia zahŕňala 270 účastníkov s diagnózouIgA nefropatia.19 V tejto vopred špecifikovanej analýze sme skúmali účinky dapagliflozínu na progresiuchronické ochorenie obličieka iné závažné nepriaznivé účinkyobličkya kardiovaskulárnych príhod u pacientov sIgA nefropatia.

METÓDY

Návrh pokusu a účastníci štúdie

DAPA-chronické ochorenie obličiekbola multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia vykonaná na 386 miestach štúdie v 21 krajinách. Skúška bola navrhnutá tak, aby zhodnotila účinky dapagliflozínu naobličkya kardiovaskulárne výsledky u pacientov schronické ochorenie obličieks diabetom 2. typu alebo bez neho a bol zaregistrovaný na ClinicalTrials.gov ako NCT03036150. Skúšku schválili etické komisie v každom zúčastnenom centre. Všetci účastníci poskytli písomný informovaný súhlas pred začatím akéhokoľvek postupu špecifického pre štúdiu. Dohľad zabezpečoval nezávislý výbor pre monitorovanie údajov. Protokol štúdie, plán štatistickej analýzy a kritériá vhodnosti pacienta boli publikované už skôr, rovnako ako články popisujúce dizajn štúdie, základné charakteristiky, primárne výsledky a výsledky stratifikované podľa stavu diabetu a anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia.

Stručne povedané, vhodní účastníci mali eGFR medzi 25 a 75 ml/min na 1,73 m2 a pomer albumínu ku kreatinínu v moči (UACR) medzi 200 a 5 000 mg/g (22,6 – 565,6 mg/mmol) a dostávali stabilnú dávku inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACEi) alebo blokátor receptora angiotenzínu (ARB) aspoň 4 týždne pred zaradením do štúdie, pokiaľ nie sú kontraindikované. Kritériá vylúčenia zahŕňali pacientov, ktorí dostávali primárnu alebo sekundárnu imunoterapiuobličkychoroby počas predchádzajúcich 6 mesiacov pred zaradením do štúdie.

Základná kategorizácia príčinobličkychoroba

Pri skríningovej návšteve vyšetrovatelia zaznamenali diagnózuobličkya boli požiadaní, aby uviedli, či táto diagnóza bola založená na informáciách získaných od predchádzajúcehoobličkybiopsia.IgA nefropatiabola zaradená ako vopred špecifikovaná kategória medzi účastníkov s glomerulonefritídou.

Randomizácia a študijné postupy

As described previously,17,18 participants were randomly assigned to dapagliflozin, 10 mg once daily, or matching placebo, by the sequestered, fixed randomization schedule, using balanced blocks to ensure an approximate 1:1 ratio of the 2 regimens. Randomization was conducted using an interactive voice- or web-based system and stratified on the diagnosis of type 2 diabetes and UACR (1000 or >1000 mg/g). Personál štúdie (okrem nezávislého výboru pre monitorovanie údajov) a účastníci boli zaslepení, pokiaľ ide o pridelenie liečby. Liečivo a placebo boli identicky zabalené, s jednotným vzhľadom tablety, označením a rozvrhom podávania. Po randomizácii sa návštevy štúdie uskutočnili po 2 týždňoch, po 2, 4 a 8 mesiacoch a potom v 4-mesačných intervaloch. Pri každej návšteve sa odobrali vzorky krvi a moču na laboratórne posúdenie, zaznamenali sa vitálne funkcie a zhromaždili sa informácie o potenciálnych koncových bodoch štúdie, nežiaducich udalostiach, súbežných terapiách a dodržiavaní študovaného lieku. Štúdia bola predčasne zastavená z dôvodu jasnej účinnosti na základe odporúčania nezávislého výboru pre monitorovanie údajov.

Bezpečnostné analýzy zahŕňali všetkých účastníkov, ktorí podstúpili randomizáciu a dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku. Vybrané údaje o nežiaducich udalostiach boli zozbierané počas štúdie. Tieto zahŕňali závažné nežiaduce udalosti, nežiaduce udalosti vedúce k prerušeniu skúšaného lieku a nežiaduce udalosti, ktoré sú predmetom záujmu, vrátane veľkej hypoglykémie a potenciálnej diabetickej ketoacidózy. Veľká hypoglykémia bola definovaná nasledujúcimi kritériami potvrdenými skúšajúcim: symptómy vážneho poškodenia vedomia alebo správania, potreba vonkajšej pomoci, intervencia na liečbu hypoglykémie a rýchle zotavenie z akútnych symptómov po intervencii.

Cistanchemôže zlepšiťobličkyfungovať a liečiťobličkychoroby.

výsledky

Primárnym výsledkom štúdie bol zložený koncový ukazovateľ trvalého 50-percentného poklesu eGFR (potvrdený druhým sérovým kreatinínom po najmenej 28 dňoch), nástup koncového štádiaobličkyochorenie (ESKD; definované ako udržiavacia dialýza trvajúca najmenej 28 dní,obličkytransplantácia alebo eGFR<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" confirmed="" by="" a="" second="" measurement="" after="" at="" least="" 28="" days),="" or="" death="" from="" a="">obličkychoroby alebo kardiovaskulárne príčiny. Sekundárne výsledky v hierarchickom poradí boli aobličky- špecifický výsledok, podobný primárnemu výsledku, ale s vylúčením kardiovaskulárnej smrti; zložený koncový bod kardiovaskulárnej smrti alebo hospitalizácie pre srdcové zlyhanie; a úmrtnosť zo všetkých príčin. Nezávislá komisia pre posudzovanie udalostí posúdila všetky klinické koncové body pomocou týchto vopred špecifikovaných definícií koncových bodov.

Štatistická analýza

Vopred sme špecifikovali analýzy účinkov dapagliflflozínu na primárne a sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti u účastníkov podľa etiológieobličkychoroba, s kategóriou glomerulonefritídy ďalej podkategóriou podľa základnej príčiny, vrátaneIgAnefropatia. Zahrnuli sme údaje od všetkých randomizovaných pacientov podľa princípu intencie-to-treat. Údaje štúdie v tabuľkách a texte sú prezentované ako stredná SD (alebo priemerná SE pre údaje sklonu), alebo ako medián s 25. a 75. percentilovým rozsahom.

Vybavili sme sériu Coxových regresných modelov proporcionálnych rizík, stratifikovaných podľa diabetu 2. typu a UACR a upravených pre východiskovú hodnotu eGFR, aby sme odhadli pomer rizika (HR) a 95-percentné intervaly spoľahlivosti (CI; dapagliflozín verzus placebo) pre primárny zložený koncový ukazovateľ, sekundárny koncové body a vopred špecifikované prieskumné koncové body. Hodnotili sme aj účinky dapagliflozínu oproti placebu v podskupinách podľa východiskovej hodnoty eGFR a UACR. Testovanie heterogenity sa uskutočnilo pridaním interakčných pojmov medzi eGFR alebo UACR, prispôsobených ako kontinuálne premenné, a randomizovaného priradenia liečby k relevantnému Coxovmu modelu. Analýza citlivosti bola obmedzená na účastníkov s biopsiou potvrdenouIgA nefropatia.

Účinky dapagliflozínu na priemerný sklon eGFR pri liečbe sa analyzovali prispôsobením 2-sklonového lineárneho spline modelu so zmiešanými účinkami (s uzlom v 2. týždni) na hodnoty eGFR s náhodnými úsekmi a náhodnými sklonmi liečby. Predpokladalo sa, že matica rozptylu a kovariancie je neštruktúrovaná (tj čisto závislá od údajov). Priemerný celkový sklon bol vypočítaný ako vážená kombinácia krátkodobých a dlhodobých sklonov, aby odrážal priemernú rýchlosť zmeny eGFR do poslednej návštevy počas liečby. Vizuálne sme tiež prezentovali vzor zmeny priemerného eGFR pomocou prístupu opakovaných meraní s obmedzenou maximálnou pravdepodobnosťou. Táto analýza zahŕňala fixné, kategorické účinky liečby, návštevy a interakcie medzi liečbou a návštevou, ako aj kontinuálne, fixné kovariáty východiskového eGFR a interakcie základného eGFR podľa návštevy. Rovnaký prístup opakovaných meraní sa použil na prispôsobenie zmeny systolického krvného tlaku a UACR v priebehu času. Všetky analýzy boli vykonané pomocou SAS verzie 9.4 (SAS Institute) alebo R verzie 4.0.2 (R-Foundation).

Úloha zdroja financovania

Zadávateľ štúdie sa podieľal na návrhu štúdie, analýze, interpretácii údajov, písaní správy a rozhodnutí predložiť článok na publikovanie.

VÝSLEDKY

Skúška zahŕňala 270 účastníkov, ktorí boli hlásení vyšetrovateľomIgA nefropatia, z ktorých 254 (94 percent) malo aobličkybiopsia na potvrdenie tejto diagnózy. Z týchto 270 účastníkov bolo 137 randomizovaných na dapagliflflozín a 133 na placebo. Účastníci zaradení do dapagliflflozínu alebo placeba mali podobné základné charakteristiky (tabuľka 1). Celkovo bol priemerný vek 51,2 roka, 67,4 percenta boli muži, 58,9 percenta boli Ázijci a 14,1 percenta malo cukrovku 2. typu. Priemerná eGFR (SD) bola 43,8 (12,2) ml/min na 1,73 m2 a medián UACR (25. – 75. percentilový rozsah) bol 900 mg/g (540 – 1515 mg/g). Priemerný celkový systolický a diastolický krvný tlak bol 127 (15) a 79 (11) mm Hg. Medián sledovania bol 2,1 roka (minimum-maximum, 0,025–3,2 roka).

Účinky dapagliflflozínu na primárny kompozit a iné koncové ukazovatele

Primárny zložený výsledok sa vyskytol u 6 (4 percent) účastníkov v skupine s dapagliflflozínom a u 2 0 (15 percent) účastníkov v skupine s placebom (HR, 0.29 [95 percent IS, {{9 }}.12–0.73]; P ¼ 0,005; obrázky 1a a 2). Rozdiel absolútneho rizika bol 10,7 percenta [95 percent CI, 17,6 percent až 3,7 percent]). Podobné výsledky sme zaznamenali aj pre sekundárneobličky-konkrétny výsledok (HR, 0,24 [95 percent CI, 0.09– 0,65; P ¼ 0.{{18 }}{{20}}2], obrázky 1b a 2). U piatich účastníkov (4 percentá) v skupine s dapagliflflozínom a u 16 (12 percent) v skupine s placebom sa počas štúdie vyvinula ESKD (HR, 0,30 [95 percent CI, 0,11 – 0,83]; Neexistoval dôkaz, že účinok dapagli P ¼ 0,014, obrázok 2).

Neexistoval žiadny dôkaz, že účinok poškodenia P ¼ 0,014; Obrázok 2). zmrazené na primárnom zloženom koncovom bode sa líšili v podskupinách definovaných vopred špecifikovanými základnými kategóriami eGFR a UACR (obrázok 3). V porovnaní s účastníkmi s eGFR 45 ml/min na 1,73 m2 alebo UACR<1000 mg/g,="" the="" incidence="" of="" the="" primary="" composite="" outcome="" was="" 3.5-fold="" higher="" in="" participants="" with="" baseline="" egfr=""><45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg/g. V týchto vysokorizikových podskupinách bola HR pre primárny zložený výsledok 0,41 (95 percent CI, 0,15–1,14) a 0,27 (95 percent CI, 0,09–0,82). Rozdiely absolútneho rizika pre primárny zložený výsledok u účastníkov s východiskovým eGFR<45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg/g

boli 9,2 percenta (95 percent CI, 20.0 percent ku 1,5) a 18,3 percenta (95 percent CI, 31,0 percent ku 5,7 percentám).

Analýzy citlivosti pre primárny koncový ukazovateľ Účinky dapagliflozínu medzi účastníkmi s biopsiou potvrdenouIgA nefropatiaboli v súlade s celkovými analýzami; HR pre primárny zložený koncový bod bola {{0}},28 (95 percent CI, 0,11–0,72; P ¼ 0,005) a pre sekundárnyobličky-špecifický koncový bod bol 0,23 (95 percent CI, 0.09–0,63; P ¼ 0,002; obrázok 1c a d).

Keď sa skúmal účinok dapagliflozínu na primárny zložený koncový ukazovateľ u účastníkov sIgA nefropatiana základe ich stavu diabetu na začiatku štúdie bol konzistentný účinok u pacientov bez diabetu (HR [95 percent CI], 0,32 [0,13–0,82]; P ¼ 0.013). V 38 účastníkoch sIgA nefropatiaa diabetu 2. typu na začiatku sa vyskytla iba jedna udalosť (u účastníka randomizovaného na placebo), a preto nebolo možné vykonať podrobnejšiu analýzu.

Účinky dapagliflozínu na nepretržité výsledky

Sklony najmenších štvorcov eGFR od základnej hodnoty do konca liečby v skupinách s dapagliflozínom a placebom boli 3,5 (SE, 0,5) a 4,7 (SE, 0,5) ml/min na 1,73 m2 za rok, čo vedie k rozdielu medzi skupinami 1,2 ml/min na 1,73 m2 za rok (95 percent CI, 0,12 až 2,51 ml/min na 1,73 m2 za rok; obrázok 4a). Počas prvých 2 týždňov bolo zníženie eGFR väčšie v skupine s dapagliflozínom ako v skupine s placebom (3,4 [0,4] oproti 0,5 [0,4] ml/ min na 1,73 m2). Potom bola priemerná ročná zmena eGFR pri dapagliflozíne v porovnaní s placebom menšia (2,2 [{{4{44}}}},5] a 4,6 [0,47], v uvedenom poradí), čo viedlo k rozdielu medzi skupinami 2,4 ml/min. na 1,73 m2 za rok (95 percent CI, 1,08–3,71 ml/min na 1,73 m2 za rok).

Na začiatku bol medián UACR (25. – 75. percentilový rozsah) v skupine s dapagliflozínom a placebom 890 (558–1472) mg/g a 903 (501– 1633) mg/g. Priemerný percentuálny rozdiel v UACR medzi poškodením zmrazeným a placebom v 4. mesiaci bol 35.{25}} percent (95 percent CI, 51.0 percent až 18,9 percent; P < 0,001="" ).="" tento="" rozdiel="" v="" uacr="" sa="" udržal="" počas="" celého="" sledovania,="" čo="" viedlo="" k="" priemernému="" rozdielu="" najmenších="" štvorcov="" v="" zmene="" oproti="" východiskovej="" hodnote="" v="" uacr="" medzi="" dapagliflozínom="" a="" placebom="" počas="" sledovania="" 26="" percent="" (95="" percent="" ci,="" 37,0="" percent="" až="" 14,0="" percent;="" p="">< 0,001="" obrázok="">

Na začiatku boli priemerné hladiny systolického a diastolického krvného tlaku v skupine s dapagliflozínom a placebom 127,7 mm Hg a 127.0 mm Hg, respektíve 78,7 mm Hg a 79,5 mm Hg. Počas sledovania bol krvný tlak nižší u pacientov randomizovaných na dapagliflozín. Priemerný rozdiel v systolickom a diastolickom krvnom tlaku medzi skupinami s dapagliflozínom a placebom bol 3,5 (95 percent CI, 5,7 1,3; P ¼ 0.002) a 2,2 (95 percent CI, 3,70,8 P=0,003 mm Hg (obrázok 4c a d).

Bezpečnosť

Celkovo boli nežiaduce udalosti vedúce k vysadeniu skúšaných liekov podobné v skupine s dapagliflozínom a placebom. Pri dapagliflozíne bolo v porovnaní s placebom menej závažných nežiaducich udalostí (tabuľka 2). U žiadneho z účastníkov sa nevyskytla veľká hypoglykémia. Nevyskytli sa žiadne prípady diabetickej ketoacidózy.

DISKUSIA

DAPA-chronické ochorenie obličiekštúdia hodnotila účinok dapagliflozínu, 10 mg, u pacientov schronické ochorenie obličiekv dôsledku niekoľkých rôznych základných etiológií, z ktorých všetci mali albuminúriu. Príčiny hlásené vyšetrovateľomchronické ochorenie obličiekboli zhromaždené v čase registrácie účastníkov. Po cukrovkenefropatiaa ischemická/hypertenzívnanefropatia, účastníci sIgA nefropatia(n ¼ 270) tvorili tretiu najväčšiu skupinu s jedným špecifickýmobličkychoroba.19 Diagnóza IgAnefropatiabola založená na aobličkybiopsia u 94 percent týchto účastníkov. V tejto vopred špecifikovanej analýze demonštrujeme, že medzi účastníkmi sIgA nefropatiadapagliflozín znížil riziko primárneho kompozitného výsledku o 71 percent a sekundárnehoobličky- špecifický výsledok o 75 percent . Akceptujúc, že ​​táto štúdia zahŕňala malú podskupinu DAPA-chronické ochorenie obličiekúčastníkov a že počet udalostí bol tiež malý, žiadna predchádzajúca skúška žiadneho terapeutického činidlaIgA nefropatiapreukázal účinok tohto rozsahu.

Kritériá zaradenia pre DAPA-chronické ochorenie obličiekvyžadovalo, aby účastníci dostávali stabilnú dávku ACEi alebo ARB aspoň 4 týždne pred zaradením do štúdie, pokiaľ tieto lieky neboli kontraindikované. Súčasné medzinárodné smernice odporúčajú použitie ACEi/ARB u pacientov sIgA nefropatiaand proteinuria (>1 g/d) s titráciou nahor v závislosti od krvného tlaku.6 Dôkazy pre použitie terapie ACEi/ARB vIgA nefropatiaje založená prevažne na malých skúškach s krátkym trvaním, ktoré preukazujú priaznivé zmeny v biochemických parametroch, pričom žiadna štúdia nepreukazuje zníženie progresie doobličky22–24 Výhody liečby ACEi/ARB podporujú aj údaje extrapolované z väčších štúdií, ktoré zahŕňali širší rozsah pacientov s nediabetickouobličkychoroba a albuminúria.25,26 Vzhľadom na nedostatok štúdií riadených udalosťami vIgA nefropatiaklinickí lekári a pacienti pravdepodobne uvítajú nový terapeutický prístup, ktorý možno použiť ako doplnok k liečbe ACEi/ARB (alebo tam, kde je liečba ACEi/ARB kontraindikovaná).

DAPA-chronické ochorenie obličiekštúdia vylúčila účastníkov, ktorí dostávali primárnu alebo sekundárnu imunoterapiuobličkychoroby počas 6 mesiacov pred zaradením. Niekoľko klinických štúdií vIgA nefropatiaposúdili imunosupresívne režimy. Metaanalýza publikovaná v roku 2012 naznačila, že prínosy vyplývajú z používania kortikosteroidnej terapie, ale zistilo sa, že štúdie zahrnuté do metaanalýzy boli malé a nekvalitné, pričom nepriaznivé výsledky neboli úplne hlásené. klinické štúdie sa zaoberali úlohou steroidov pri liečbeIgA nefropatia. Terapeutické hodnotenie steroidov vIgANefropatiaGlobálna (TESTING) štúdia prijala 262 účastníkov s eGFR 20 až 12{8}} ml/min na 1,73 m2 a proteinúriou, randomizovaní na perorálny metylprednizolón (0,6–0,8 mg/kg za deň) alebo zodpovedajúce placebo počas 2 mesiacov, pred odstavením počas 4 až 6 mesiacov.28 Primárnym zloženým koncovým ukazovateľom bola ESKD alebo 40-percentný pokles eGFR, ktorý nebolo možné úplne posúdiť, pretože štúdia bola ukončená predčasne z dôvodu nadmerného počtu závažných nežiaducich udalostí vyskytujúcich sa v r. účastníci randomizovaní na metylprednizolón. Nábor sa odvtedy znova spustil s upraveným režimom steroidov (ClinicalTrials.gov NCT01560052). Podporná verzus imunosupresívna terapia progresívnejIgA nefropatia (STOP-IgAN) trial recruited patients with proteinuria ranging from 0.75 to 3.5 g/d and eGFR >30 ml/min per 1.73 m2 and randomized those who did not "respond" to a 6-month run-in period of supportive care to continued supportive care or to receive additional immunosuppressive therapy. The latter comprised steroids (in patients with an eGFR >60 ml/min per 1.73 m2 ) or steroids plus either azathioprine or cyclophosphamide. Analysis of the pooled data showed no benefits of immunosuppression on proteinuria, eGFR decline, or development of ESKD after 3 years29 and no benefit on the long-term primary composite endpoint (all-cause mortality, ESKD, and decline in eGFR >40 percent) až po 10 rokoch sledovania.

Alternatívnym prístupom k imunosupresii je použitie prípravku glukokortikoidu budezonidu, ktorý sa zameriava na lymfoidné tkanivá spojené so sliznicou v čreve. V štúdii fázy 2b, do ktorej bolo zaradených 150 pacientov, sa zistil účinok Nefeconu u pacientov s primárnymIgA nefropatiav štúdii NEFIGAN (Risk of Developing End-stage Renal Disease, NEFIGAN), budezonid znížil pomer bielkovín v moči a kreatinínu a stabilizoval pokles eGFR v porovnaní s placebom u pacientov, ktorí už dostávali ACEi/ARB.31 Liek sa teraz hodnotí v prebiehajúcej fáze 3 štúdia (NEFIGARD) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03643965).32 Ďalšie potenciálne terapeutické prístupy, z ktorých niektoré sa hodnotia v prebiehajúcich štúdiách, zahŕňajú inhibíciu endotelínu-1 (NCT04663204 a NCT04573478), inhibíciu aktivácie komplementu a inhibítory proteazómu.

Naše zistenia vIgA nefropatiapodskupina DAPAchronické ochorenie obličieksú v súlade so zisteniami z iných menších mechanistických štúdií s inhibítormi SGLT2 u pacientov bez diabetu.16 V malej krížovej štúdii zahŕňajúcej pacientov s proteinuriouchronické ochorenie obličiekale bez cukrovky, z ktorých malo takmer 50 percentIgA nefropatia10 mg dapagliflozínu viedlo ku krátkodobému, ale reverzibilnému zníženiu nameranej rýchlosti glomerulárnej filtrácie, čo naznačuje, že dapagliflozín znižuje intraglomerulárny tlak v súlade s pozorovaniami u pacientov s diabetom. Štúdia navyše ukázala, že dapagliflozín znižuje telesnú hmotnosť a zvyšuje hematokrit, čo naznačuje zvýšenú glykozúriu a natriurézu.16 Predpokladá sa, že tieto fyziologické zmeny zachovávajú dlhodobéobličkyfunkcie u pacientov s diabetom 2. typu a bez neho, ako sa pozorovalo v súčasnej štúdii. Hoci mechanizmy, ktorými inhibítory SGLT2 chrániaobličkyfunkcia nie je úplne pochopená, ďalšie navrhované cesty zahŕňajú potlačenie zápalu a fibrózy, pravdepodobne prostredníctvom inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón a zníženie ischémie vobličky.

Naše zistenia majú klinické dôsledky pre manažment pacientov sIgA nefropatiaktorí zdieľajú klinické charakteristiky účastníkov štúdie a ktorí už sú na blokujúcej liečbe renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom.

DAPA-chronické ochorenie obličiekje prvou udalosťou riadenou štúdiou inhibítora SGLT2, ktorá zahŕňa pacientovchronické ochorenie obličiekv dôsledku celého radu základných etiológií, vrátane pacientov sIgA nefropatiaa preukázať priaznivý účinok na závažné nepriaznivé účinkyobličkydiania. Preukázali sme významný rozdiel v absolútnom riziku v primárnom zloženom výsledku štúdie, ktorý sa rozšíril na pacientov s nižšou východiskovou hodnotou eGFR a vyššou východiskovou albuminúriou. Dapagliflozín bol dobre tolerovaný vIgA nefropatiapopulácii, čím sa potvrdil jej stanovený bezpečnostný profil. Lekári budú uistení skutočnosťou, že sa nevyskytli žiadne prípady diabetickej ketoacidózy alebo veľkej hypoglykémie u účastníkov sIgA nefropatiapríjem dapagliflozínu. Hoci sú tieto výsledky povzbudivé, prebiehajúce EMPAOBLIČKAskúška (Štúdium srdca aObličkyochrana empagliflflozínom; Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT03594110) získal väčšiu populáciuchronické ochorenie obličiekpacientov a pravdepodobne vrhne viac svetla na bezpečnosť inhibítorov SGLT2 u pacientov sIgA nefropatia.

Cistanchedokáže vysporiadať sIgAnefropatiaa chrániťobličky.

Pokiaľ ide o obmedzenia, DAPA-chronické ochorenie obličiekštúdia nebola špeciálne navrhnutá na testovanie našej hypotézy u pacientov sIgA nefropatia(napr. nemali sme dostupné údaje o skóre MEST-C) a relatívne malá veľkosť vzorky v tejto podskupine obmedzovala presnosť odhadov účinkov liečby na koncové body štúdie. Tu prezentovaná analýza však bola zahrnutá do pôvodného návrhu štúdie bez toho, aby sa vopred vedelo, koľko účastníkovIgA nefropatiabude nakoniec zapísaný. Až po dokončení náboru sme sa dozvedeli, že najväčší počet účastníkov s glomerulárnou chorobou mal diagnózuIgA nefropatia. Ďalším obmedzením je, že 6 percent (16) IgAnefropatiaúčastníci nepodstúpili aobličkybiopsia. DiagnózaIgA nefropatiau týchto účastníkov bola založená na klinickej bystrosti skúšajúceho a niektorí alebo všetci mali inú glomerulárnu respobličkychoroba. Vylúčenie týchto 16 pacientov nezmenilo naše závery. Okrem toho, aj keď by sme radi hodnotili mortalitu a kardiovaskulárne koncové body u účastníkov sIgA nefropatia, iba 3 účastníci zomreli (2 na kardiovaskulárne ochorenie) a iba 1 účastník bol hospitalizovaný pre srdcové zlyhanie. Malý počet udalostí teda znemožnil našu schopnosť posúdiť účinok dapagliflozínu na tieto koncové body vIgA nefropatiapodskupina. Ďalším obmedzením bolo, že údaje o eGFR sa nezbierali po prerušení podávania skúšaného lieku. Preto sme neboli schopní určiť, či počiatočné zníženia eGFR boli po vysadení dapagliflozínu reverzibilné. Napokon, aj keď zistenia v tejto konkrétnej podskupine účastníkov sIgA nefropatiasú robustné, neskúmali sme účinky dapagliflozínu u pacientov s normoalbuminúriou alebo normálnou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie, a preto môže byť použiteľnosť súčasných údajov na širšiu populáciu obmedzená.

Záver

Na záver, táto vopred špecifikovaná analýza DAPA-chronické ochorenie obličiekštúdia ukazuje, že u pacientov sIgA nefropatia, keď sa dapagliflozín pridáva k liečbe ACEi/ARB, významne a podstatne znižuje riziko vznikuchronickýochorenie obličiekprogresie s priaznivým bezpečnostným profilom.

LITERATÚRA

David C. Wheeler, Katedra renálnej medicíny, University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo atď.;ObličkyInternational (2021) 100, 215–224;