Ako koronavírusová choroba 2019 (COVID-19) ovplyvňuje pacientov s ochorením obličiek?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Molekulárna analýza obličiek pacienta s COVID-19-súvisiacou kolapsujúcou glomerulopatiou

Kristin Meliambro, Xuezhu Li, Fadi Salem, Zhengzi Yi, Zeguo Sun, Lili Chan, Miriam Chung, Jorge Chancay, Ha My T. Vy, Girish Nadkarni, Jenny S. Wong, Jia Fu, Kyung Lee, Wejia Zhang, John C. On a Kirk N. Campbell

Nedávne správy o prípadoch naznačujú, že koronavírusová choroba 2019 (COVID-19) je spojená s kolapsujúcou glomerulopatiou u Afroameričanov s rizikovými alelami génu apolipoproteínu L1 (APOL1); nie je však jasné, či je patogenéza ochorenia podobná nefropatii spojenej s HIV. Analýza sekvenovania RNA aobličkybioptická vzorka od pacienta sCOVID-19– pridružená kolapsujúca glomerulopatia a rizikové alely APOL1 (G1/G1) odhalili podobné hladiny transkriptov mediátorovej RNA APOL1 a enzýmu konvertujúceho angiotenzín 2 (ACE2) v porovnaní s 12 kontrolamiobličkyvzorky stiahnuté z portálu GTEx (Genotype-Tissue Expression). Sekvenovanie celého genómuCOVID-19– pridružená kolapsujúca glomerulopatiaobličkyvzorka identifikovala 4 varianty génu indel, z ktorých 3 sú neznámeho významu vzhľadom na chronickúobličkychorobaa/alebo fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy. Molekulárne profilovanieobličkypreukázaná aktiváciaCOVID-19– dráhy spojené s poškodením buniek, ako je zápal a koagulácia. Dôkaz o priamych infekciách ťažkého akútneho respiračného syndrómu koronavírusom 2obličkybunky chýbali, čo je v súlade so zisteniami niekoľkých nedávnych štúdií. Zaujímavé je, že imunofarbenieobličkybioptické rezy odhalili zvýšenú expresiu fosfo-STAT3 (prevodník signálu a aktivátor transkripcie 3) v obochCOVID-19-súvisiaca kolapsová glomerulopatia a nefropatia spojená s HIV v porovnaní s kontrolouobličkytkaniva. Dôležité je, že aktivácia STAT3 indukovaná interleukínom 6 môže byť cieleným mechanizmom riadeniaCOVID-19-príslušnéhoakútnaobličkyzranenie.

Prínos Cistanche: pôsobí antibakteriálne a zabraňuje poškodeniu obličiek

ÚVOD

Akútnaobličkyzranenieje bežným javom v prostredí koronavírusovej choroby 2019 (COVID-19) infekcia medzi hospitalizovanými pacientmi a je spojená so zlou celkovou prognózou.1 Presný mechanizmus vznikuobličky zranenieje neznámy. Skoršie série pitev a biopsií naznačovali možnosť priamej invázie podocytov a renálnych tubulárnych epitelových buniek koronavírusom 2 (SARS-CoV-2) (SARS-CoV-2),2-4 do podocytov a renálnych tubulárnych buniek, hoci nedávno publikované údaje túto hypotézu vyvracajú. 5-9 Hoci renálne tubulárne poškodenie bolo takmer univerzálnym nálezom pri pitvách aobličkybiopsií bol opísaný aj celý rad glomerulárnych patologických stavov.5,6,10 Predovšetkým u niekoľkých pacientov afrických predkov bola hlásená kolapsujúca glomerulopatia.infekcia COVID-19.7,11-13 Kolapsujúca glomerulopatia je spojená s niekoľkými vírusovými infekciami vrátane HIV-1, parvovírusu B19, cytomegalovírusu a vírusu Epstein-Barrovej.14 Existujú dôkazy o priamej infekcii podocytov vírusom HIV{{6 }} a možno aj parvovírus B19,15,16, ale kolapsujúca glomerulopatia je tiež spojená so zvýšenými hladinami cirkulujúcich interferónov.17 Je tiež dobre známe, že jedinci s vysoko rizikovými variantmi génu pre apolipoproteín L1 (APOL1), známymi ako G1 a G2 majú významne zvýšené riziko rozvoja nefropatie spojenej s HIV (HIVAN) a pravdepodobne kolapsujúcej glomerulopatie spojenej s parvovírusom.16,18 Štúdie in vitro a in vivo naznačujú komplexnú súhru medzi interferónom a zápalovými mediátormi s proteínom APOL1, ktorý môže vyvolať poškodenie podocytov prostredníctvom defektov v autofágii, mitochondriálnej dysfunkcii a efluxu iónových kanálov so zvýšeným zánikom zápalových buniek (pyroptóza).19-22 O expresii APOL1 v se prejav ľudskej kolabujúcej glomerulopatie. Uvádzame prípadCOVID-19-súvisiaca kolapsujúca glomerulopatia u pacienta homozygotného pre alelu G1 APOL1. Použili sme sekvenovanie celého genómu a technológiu sekvenovania RNA v spojení so štandardnou mikroskopiou a imunofarbením na identifikáciu génových variantov spojených s fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou a chronickouobličkychorobaskúmať hladiny expresie génových transkriptov APOL1 a ACE2 (angiotenzín konvertujúci enzým 2), skúmať molekulárne dráhy zmenené vinfekcia COVID-19a test na priamu inváziuobličkybunky SARS-CoV-2. Okrem toho sme hodnotili hladiny proteínovej expresie fosforylovaného STAT3 (prevodník signálu a aktivátor transkripcie 3), čo je downstream cieľ signalizácie interleukínu 6 (IL-6), o ktorom sa preukázalo, že je dôležitý pre patogenézu HIVAN. Podrobné metódy sú uvedené v položke S1.

Liečba ochorenia obličiek: Cistanche

SPRÁVA O PRÍPADE

Afroameričanka vo veku 50 rokov s anamnézou hypertenzie, hypotyreózy, depresie, obštrukčného spánkového apnoe a obezity (index telesnej hmotnosti 31 kg/m2) bola hospitalizovaná s neoligurickouakútnaobličky zraneniea proteinúria nefrotického rozsahu v podmienkach potvrdenéhoCOVID-19infekcia. Vstupné laboratórne testy odhalili zvýšené hladiny zápalových markerov vrátane IL-6, IL-8, tumor nekrotizujúceho faktora , C-reaktívneho proteínu a feritínu. Sérologické vyšetrenie na alternatívne príčiny glomerulonefritídy bolo negatívne (tabuľka 1).

Stôl 1.Laboratórne výsledky pri prijatí

Pacient bol liečený 5-dňovou kúrou hydroxychlorochínu bez steroidov a liečba apixabanom podávaným obličkami bola zahájená na antikoaguláciu. jejobličky funkciupokračovalo v zhoršovaní stavu a bola zahájená akútna peritoneálna dialýza, ale potom prešla na hemodialýzu v dôsledku nefunkčného peritoneálneho katétra. Hemodialýza bola komplikovaná intradialytickou hypotenziou a nefunkčným dialyzačným katétrom, čo si vyžiadalo výmenu katétra a predlžovalo hospitalizáciu. Na 31. deň v nemocnici zostal pomer proteínu kreatinínu v moči zvýšený na 12,5 g/g, zatiaľ čo 2 opakované skríningové testy na SARS-CoV-2 boli negatívne. Pacient podstúpil aobličkybiopsia na 35. deň nemocnice. Po biopsii nenastali žiadne komplikácie a pacient bol prepustený nasledujúci deň. V čase tejto správy zostáva na ambulantnej hemodialýze. Pri svetelnej mikroskopii 2 z 18 celkových glomerulov demonštrovali kolaps kapilárnych slučiek s proliferáciou prekrývajúcich sa viscerálnych epiteliálnych buniek, čo je v súlade s kolabujúcou glomerulopatiou (obr. 1A a B).

Postava 1.Biopsia obličiek prípadu kolapsujúcej glomerulopatie súvisiacej s koronavírusovým ochorením 2019 (COVID-19). (A) Reprezentatívna svetelná mikroskopia ukazuje kolaps glomerulárnych chumáčov s hyperpláziou epiteliálnych buniek (hematoxylín-eozín; pôvodné zväčšenie, × 400). (B) Ďalší glomerulus ukazuje kolaps kapilárnych slučiek s proliferáciou prekrývajúcich sa epiteliálnych buniek (sfarbenie metánamínovým striebrom Jones; pôvodné zväčšenie, × 200). ( C ) Tubuly vykazujú rozsiahle zoslabenie epiteliálnych buniek s vypadnutými jadrami a odlupovanie epitelových buniek vo vnútri lúmenu tubulov (šípky) (hematoxylín-eozín; pôvodné zväčšenie, × 100). (D) Elektrónová mikroskopia odhaľuje difúzne vymazanie chodidiel (šípka) a hypertrofiu podocytov s tubulovilóznou transformáciou (transmisná elektrónová mikroskopia [TEM]; pôvodné zväčšenie, ×2, 000). (E) In situ hybridizácia pre ťažký akútny respiračný syndróm koronavírus 2 (SARS-CoV-2) RNA je negatívna pri kolapsujúcej glomerulopatii spojenej s COVID{13}} (pôvodné zväčšenie, ×200). (F) Naopak, hybridizácia in situ je pozitívna na SARS-CoV2 RNA v pľúcnom epiteli iného pacienta s infekciou COVID-19 (pôvodné zväčšenie, ×200).

Prínos Cistanche: pôsobí antibakteriálne a zabraňuje poškodeniu obličiek

Okrem toho 3 glomeruly vykazovali prominenciu viscerálnych epiteliálnych buniek. Niektoré glomeruly vykazovali mierne ischemické zmeny a strednú až závažnú nerovnomernú intersticiálnu fibrózu a tubulárnu atrofiu. Vyskytla sa difúzna akútna tubulárna nekróza, charakterizovaná oslabením epitelových buniek, stratou kefového lemu a odlupovaním epitelových buniek v luminálnych tubuloch (obr. 1C). Neboli pozorované žiadne intranukleárne vírusové inklúzie. Imunofluorescencia neodhalila žiadne imunitné depozity. Elektrónová mikroskopia ukázala difúzne vymazanie procesov na nohách podocytov spojených so zväčšenými podocytmi a tubulovilóznou transformáciou (obr. 1D). Neboli identifikované žiadne depozity imunitného typu s hustotou elektrónov, tubuloretikulárne inklúzie alebo vírusové častice. In situ hybridizácia bola negatívna na SARS-CoV-2 RNA pomocou RNAscope (ACD Bio) v bioptickej vzorke (obr. 1E a F). Genotypizácia APOL1 odhalila, že pacient je homozygotný pre alelu G1 (G1/G1). Potom sme vykonali sekvenovanie celého genómu na genómovej DNA zo vzoriek plnej krvi. Sekvenovanie celého genómu poskytlo 123 266.{16}} Mb nespracovaných báz. Po odstránení nekvalitných čítaní sme získali v priemere 820 304 512 čistých čítaní (123 045,68 Mb). Čisté čítania každej vzorky mali vysokú základnú rýchlosť volania (Q20 a Q30), čo naznačuje vysokú kvalitu sekvenovania. Priemerný obsah guanínu-cytozínu bol 41,05 percenta. Potom sme použili zoznam kurovaných génov / variantov23 a naskenovali sme všetky varianty. Zistili sme 4 varianty indel (tabuľka S1), z ktorých 3 (FOXC1, LFNG a RTTN) boli označené ako neistý význam a 1 (SALL1) bol v ClinVar označený ako benígny. Pomocou údajov z 12 normálneobličkyvzorky extrahované z GTEx (Genotype-Tissue Expression), ktoré slúžia ako kontroly, údaje zo sekvenovania RNA odhalili, že vCOVID-19– pridružená kolapsujúca glomerulopatia, biologické procesy z upregulovaných génov boli obohatené o bunkový cyklus, segregáciu chromozómov, reakciu na poranenie, humorálnu imunitnú reakciu a koaguláciu krvi, čo naznačuje, že poškodenie/regenerácia buniek, zápalová reakcia a poškodenie endotelu boli hlavnými zahrnutými chorobnými procesmi (Obr. 2).

Obrázok 2Analýza sekvenovania RNA kôry obličiek pri kolapsujúcej glomerulopatii spojenej s koronavírusovým ochorením 2019 (COVID{1}}).

Biologické procesy z downregulovaných génov boli obohatené o transport iónov, metabolické procesy a oxidáciu, pravdepodobne sekundárne k vážnemu poškodeniu tubulárnych buniek. Analýza dráhy z up- a downregulovaných génov ukázala obohatenie transmembránového transportu, oxidácie a koagulácie krvi v súlade s termínom obohatenia génovej ontológie. Upregulované gény (obr. 2; ružové) boli obohatené iba o dráhu FOXM1, o ktorej sa nedávno uvádzalo, že podporuje proliferáciu tubulárnych buniek počas opravy poranenia. normálne ovládacie prvky. PredsaCOVID-19– infikovaní pacienti vykazujú zvýšené hladiny cirkulujúcich cytokínov a interferón môže stimulovať expresiu APOL1,19,25 neboli žiadne rozdiely v hladinách mediátorovej RNA APOL1 medzi týmto pacientom a normálnymi kontrolami. Hodnoty sekvenovania surovej RNA boli zarovnané so SARS-CoV-2, ale nenašli sa žiadne mapované hodnoty, čo naznačuje neprítomnosť SARS-CoV-2 v tejto vzorke biopsie. Imunofarbenie odhalilo, že sa zistilo, že expresia fosforylovaného STAT3, následného cieľa IL-6 signalizácie, bola významne zvýšená v glomerulách kolapsujúcej glomerulopatie spojenej s COVID{10}} a HIVAN v porovnaní s normálnouobličkytkaniva (obr. 3).

Obrázok 3.Expresia fosfo-STAT3 (prevodník signálu a aktivátor transkripcie 3) pri koronavírusovej chorobe 2019 (COVID-19) – pri kolapsujúcej glomerulopatii (CG) a nefropatii spojenej s HIV (HIVAN).

DISKUSIA

Uvádzame prípad kolabujúcej glomerulopatie u pacienta afrického pôvodu s akútCOVID-19infekcie, ktorá bola následne identifikovaná ako homozygotná pre vysoko rizikovú alelu APOL1 G1.11-13 Tieto zistenia podporujú rastúci počet dôkazov o silnej asociácii rizikových alel APOL1 sCOVID-19– pridružená kolapsujúca glomerulopatia. Hoci štúdie in vitro preukázali, že interferón a iné vírusom sprostredkované zápalové faktory indukujú expresiu APOL1 v podocytoch,19,20 demonštrujeme porovnateľné hladiny transkriptu génu APOL1 medziCOVID- 19– pridružená kolapsujúca glomerulopatia a kontroly. Existujú protichodné dôkazy o tom, či SARS-CoV-2 môže priamo infikovať podocyty a renálne tubulárne epiteliálne bunky, ako to dokáže HIV-1.15,26,27 Dve publikované série pitev preukázali pozitívne imunofarbenie na SARS a CoV-2 v podocytoch a 1 z nich navyše hlásilo izoláciu SARS-CoV-2 RNA zobličkyglomerulov.2,4 Avšak publikované in situ hybridizačné štúdie, vrátane našich, nedokázali detekovať SARS-CoV-2 RNA v glomeruloch.5-7,9,12 Okrem toho sme potvrdili, že vírusová RNA bola chýbal v bioptickej vzorke nášho pacienta sekvenovaním RNA. Séria pitvy a biopsie tiež zaznamenala častice podobné koronavírusu s charakteristickými hrotmi v podocytoch a tubulárnych epiteliálnych bunkách pomocou elektrónovej mikroskopie, hoci sa objavili obavy, že tieto častice môžu byť v skutočnosti malé bunkové vezikuly namiesto vírusových častíc.2,3,11,28 Naša štúdia tiež preukázala zvýšenú fosforyláciu STAT3 vCOVID-19– pridružená kolapsujúca glomerulopatia. Už sme predtým ukázali, že aktivácia STAT3 je dôležitá v patogenéze HIVAN a diabetuobličkychoroba.29,30 Je dobre známe, že zvýšenie plazmatickej hladiny IL-6 hrá kľúčovú úlohu v patogenéze poškodenia orgánov vyvolaného COVID- 1925 a tiež, že IL-6-indukovaná aktivácia STAT3 upreguluje zápalové dráhy. Naše údaje naznačujú, že fosforylácia STAT3 by mohla byť hlavným mechanizmomCOVID-19-príslušnéhoobličkyzranenie, a teda zacielenie na STAT3 dostupnými liekovými inhibítormi31 by mohlo byť potenciálnou terapeutickou stratégiou pre pacientov s týmto ochorením. Pokiaľ je nám známe, toto je prvá správa o sekvenovaní celého genómu a údajoch o sekvenovaní RNA od pacienta sCOVID-19-príslušnéhoobličkychoroba. Hoci klinický význam a potenciálna interakcia s APOL1 génových variantov identifikovaných sekvenovaním celého genómu zostáva nejasná, je známe, že Foxc1 a Sall1 regulujú integritu glomerulárnej filtračnej bariéry v experimentálnych modeloch.32,33 Naše výsledky sekvenovania RNA tiež odhaľujú niekoľko zaujímavé zistenia: (1) potvrdili sme, že SARS-CoV-2 RNA v obličkách chýbala, (2) zistili sme, že expresia génov ACE2 a APOL1 sa medziCOVID-19– infikované a normálne obličky a (3) identifikovali sme niekoľko dráh poškodenia vCOVID-19-infikovanýobličkyktorý sa spája s poškodením buniek-2-indukovaným SARS-CoV. Naše zistenia okrem nedávnej analýzy NanoString zo 6COVID-19- prípady súvisiace s kolapsom biopsie glomerulopatie ukazujúce upreguláciu expresie chemokínových génov a zmenenú expresiu génov súvisiacich s tubulárnym poškodením pridávajú k rastúcemu množstvu literatúry, ktorá sa snaží objasniť patogénne mechanizmyCOVID-19-príslušnéhoobličky zranenie.

Naša štúdia a súvisiace analýzy majú obmedzenia. Po prvé, ohlásili sme len 1 prípad kolapsujúcej glomerulopatie spojenej s COVD-19-a dokážeme opísať iba násobné zmeny bez formálnej štatistickej analýzy. Po druhé,obličkybiopsia u našej pacientky bola odložená do 35 dní po jej počiatočnom prejave akútCOVID-19 infekciaa preto zachytený profil génovej expresie nemusí presne reprezentovať akútnu-19-indukovanú COVIDobličkyzraneniecesty. Okrem toho je možné, že expresia transkriptu génu APOLl bola modulovaná protizápalovými účinkami podávaného hydroxychlorochínu. Okrem toho sme neboli schopní oddeliť glomeruly od tubulointersticiálnych kompartmentov pred sekvenovaním RNA. Napriek tomu tieto zistenia ponúkajú dôležitý dodatočný pohľad na komplexnú súhru medzi genetickou náchylnosťou, vírusovou infekciou a progresiou glomerulárnej choroby spojenou sCOVID-19 infekcia. Bude potrebné vykonať ďalšie štúdie zahŕňajúce ďalších pacientov s kolapsujúcou glomerulopatiou spojenou s COVD-19-, ktorí podstúpia biopsiu skôr v priebehu ochorenia.

cistanche liečiť ochorenie obličiek a anti-COVID-19

LITERATÚRA

1. Chan L, Chaudhary K, Saha A, a kol. AKI u hospitalizovaných pacientov sCOVID-19. J Am Soc Nephrol. 2021; 32(1):151-160.

2. Su H, Yang M, Wan C, a kol. Renálna histopatologická analýza 26 posmrtných nálezov pacientov sCOVID-19v Číne.ObličkyInt. 2020;98(1):219-227.

3. Farkash EA, Wilson AM, Jentzen JM. Ultraštrukturálny dôkaz priamej obličkovej infekcie SARS-CoV-2. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(8):1683-1687.

4. Puelles VG, Lutgehetmann M, Lindenmeyer MT a kol. Multiorgánový a renálny tropizmus SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020;383(6):590-592.

5. Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, a kol.COVID-19-príslušnéhoobličkyzranenie: séria prípadovobličkybioptické nálezy. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1948-1958.

6. Kudose S, Batal I, Santoriello D, a kol.Obličkybioptické nálezy u pacientov sCOVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9): 1959-1968.

7. Wu H, Larsen CP, Hernandez-Arroyo CF a kol. AKI a kolabujúca glomerulopatia spojená sCOVID-19a APOL 1 vysoko rizikový genotyp. J Am Soc Nephrol. 2020;31(8): 1688-1695.

8. Golmai P, Larsen CP, DeVita MV a kol. Histopatologické a ultraštrukturálne nálezy po smrtiobličkybioptický materiál u 12 pacientov s AKI aCOVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944-1947.

9. Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS a kol. Postmortemobličkypatologické nálezy u pacientov sCOVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):2158-2167.

10. Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, a kol. Trombotická mikroangiopatia u pacienta sCOVID-19. ObličkyInt. 2020; 98:509-512.

11. Kissling S, Rotman S, Gerber C, a kol. Kolapsujúca glomerulopatia pri aCOVID-19pacient.ObličkyInt. 2020;98(1):228- 231.

12. Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, a kol. Akútnaobličkyzranenienásledkom kolapsujúcej glomerulopatieCOVID-19infekcia.ObličkyInt Rep. 2020;5(6):940-945.

13. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Kolapsujúca glomerulopatia u pacienta s koronavírusovým ochorením 2019(COVID-19). bInt Rep. 2020;5(6):935-939.

14. Chandra P, Kopp JB. Vírusy a kolapsujúca glomerulopatia: krátky kritický prehľad. ClinObličkyJ. 2013;6:1-5.

15. Cohen AH, Sun NC, Shapshak P, Imagawa DT. Preukázanie vírusu ľudskej imunodeficiencie v renálnom epiteli pri nefropatii spojenej s HIV. Mod Pathol. 1989; 2:125- 128.

16. Besse W, Mansour S, Jatwan K, Nast CC, Brewster UC. Kolapsujúca glomerulopatia u mladej ženy s rizikovými alelami APOL1 po akútnej infekcii parvovírusom B19: vyšetrovanie kazuistiky. BMC Nephrol. 2016;17:125.

17. Markowitz GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD. Liečba IFN-{alfa}, -{beta} alebo -{gama} je spojená s kolapsom fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:607-615.

18. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K a kol. Genetické varianty APOL1 pri fokálnej segmentálnej glomeruloskleróze a nefropatii spojenej s HIV. J Am Soc Nephrol. 2011;22: 2129-2137.

19. Nichols B, Jog P, Lee JH a kol. Vrodené imunitné dráhy regulujú gén nefropatie apolipoproteín L1.ObličkyInt. 2015; 87:332-342.

20. Beckerman P, Bi-Karchin J, Park AS a kol. Indukuje sa transgénna expresia ľudských rizikových variantov APOL1 v podocytochobličkychorobau myší. Nat Med. 2017; 23:429-438.

21. Olabisi OA, Zhang JY, Verplank L a kol. APOL1obličkychorobarizikové varianty spôsobujú cytotoxicitu depléciou bunkového draslíka a indukciou stresom aktivovaných proteínkináz. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113:830-837.

22. Ma L, Chou JW, Snipes JA a kol. Varianty APOL1 s renálnym rizikom indukujú mitochondriálnu dysfunkciu. J Am Soc Nephrol. 2017;28: 1093-1105. 23. Steers NJ, Li Y, Drace Z a kol. Genomický nesúlad v lokuse LIMS1 aobličkyodmietnutie aloštepu. N Engl J Med. 2019;380: 1918-1928.

23. Chang-Panesso M, Kadyrov FF, Lalli M, a kol. FOXM1 riadi proliferáciu proximálneho tubulu počas opravy akútnej ischemickej chorobyobličkyzranenie. J Clin Invest. 2019;129:5501-5517.

24. McGonagle D, Sharif K, O'Regan A, Bridgewood C. Re: Trpezlivé čakanie na výsledky anti-IL 6 terapie u ťažkýchCOVID-19infekcia [písmeno]. Autoimmun Rev. 2020;19: 102560.

25. Lu TC, He JC, Wang ZH a kol. HIV-1 Nef narúša aktínový cytoskelet podocytov interakciou s diafánnym interagujúcim proteínom. J Biol Chem. 2008;283:8173-8182.

26. Winston JA, Bruggeman LA, Ross MD, a kol. Nefropatia a vytvorenie renálneho rezervoára HIV typu 1 počas primárnej infekcie. N Engl J Med. 2001;344:1979- 1984.

27. Smith KD, Akilesh S, Alpers CE, Nikózia RF. Som koronavírus?ObličkyInt. 2020;98(2):506-507.

28. He JC, Husain M, Sunamoto M, a kol. Nef stimuluje proliferáciu glomerulárnych podocytov prostredníctvom aktivácie Src-dependentných dráh Stat 3 a MAPK1,2. J Clin Invest. 2004;114:643-651.

29. Lu TC, Wang ZH, Feng X a kol. Zníženie aktivity Stat3 in vivo zabraňuje diabetickej glomerulopatii.ObličkyInt. 2009;76: 63-71.

30. Brosius FC, Tuttle KR, Kretzler M. Inhibícia JAK v liečbe diabetikovobličkychoroba. Diabetológia. 2016;59: 1624-1627.

31. Motojima M, Kume T, Matsusaka T. Foxc1 a Foxc2 sú nevyhnutné na udržanie glomerulárnych podocytov. Exp Cell Res. 2017;352:265-272.

32. Hosoe-Nagai Y, Hidaka T, Sonoda A a kol. Opätovná expresia Sall1 v podocytoch chráni pred nefrózou vyvolanou adriamycínom. Lab Invest. 2017; 97:1306-1320.