Kontakt: emily.li@wecisanche.com

Funkcia obličiek nesúvisí s amyloidovou záťažou mozgu na PET zobrazovaní v skupine 90 plus

Wei Ling Lau, Mark Fisher a kol

Kognitívny pokles je bežný pri chronickom ochorení obličiek (CKD). Zatiaľ čo dôkaz vaskulárneho kognitívneho poklesu je bežný vchronická obličkaočné ochorenie(CKD). Zatiaľ čo dôkazy vaskulárneho kognitívneho poškodenia v tejto populácii sú silné, úlohaAlzheimerovej chorobypatológia nie je známa. Hodnotili sme odhadovanú rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) sérového cystatínu C, zobrazovanie mozgovej amyloidnej pozitrónovej emisnej tomografie (PET) a kognitívne funkcie u 166 účastníkov z The 90 plus Study. Priemerný vek bol 93 rokov (rozsah 90-107) a 101 (61 percent) boli ženy; 107 účastníkov malo normálny kognitívny stav, zatiaľ čo 59 účastníkov malo kognitívnu poruchu bez demencie (CIND) alebo demencie. Priemer ± štandardná odchýlka cystatínu C bola 1,59 ± 0,54 mg/l s eGFR 40,7 ± 18,7 ml/min/1,73 m2. Vyššia amyloidná záťaž súvisela s demenciou, ale nie s vekom, cukrovkou, hypertenziou alebo kardiovaskulárnym ochorením. Nezistili sme žiadnu súvislosť medzi mozgovou amyloidnou záťažou a cystatínom C eGFR. Predtým sme uviedli, že funkcia obličiek bola spojená s kogníciou a cerebrálnym mikrokrvácaním v rovnakej kohorte najstarších dospelých (90 a viac rokov). Súhrnne tieto zistenia naznačujú, že skôr mikrovaskulárna než Alzheimerova patológia riadi kognitívne funkcie spojené s CKDdysfunkciav tejto populácii.

Kľúčové slová:chronické ochorenie obličiek, cystatín C, amyloid PET, starnutie, kognitívny pokles a demencia

Cistanche zlepšenia funkcie obličiek

ÚVOD

Chronické ochorenie obličiek(CKD) je čoraz viac uznávaný ako nezávislý rizikový faktor pre cerebrovaskulárne ochorenie a pokles kognitívnych funkcií. Zdá sa, že táto súvislosť je silná aj v pokročilom veku: v najstaršej kohorte dospelých žijúcich v komunite vo veku 90 a viac rokov naša skupina nedávno uviedla významnú súvislosť medzi CKD (Chronické ochorenie obličiek) a demenciou, ako aj infratentoriálnym cerebrálnym mikrokrvácaním. Mikrovaskulárne ochorenie pri CKD (Chronické ochorenie obličiek)zahŕňa hematoencefalickú bariérudysfunkciacerebrálne mikrokrvácania, atrofia šedej hmoty a arteriolárna neuropatológia; je poháňaný faktormi, ako je chronický zápal, uremické toxíny a narušená autoregulácia cerebrálneho krvného toku.

Cystatín C, inhibítor proteázy s nízkou molekulovou hmotnosťou (13 kDa), produkovaný všetkými jadrovými bunkami v tele, je voľne filtrovaný cez glomeruly a degradovaný proximálnymi tubulárnymi bunkami. Cystatín C sa akumuluje v CKD a je platnejším odhadomfunkcie obličiek(odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, eGFR) ako kreatinín u starších jedincov, pretože nie je ovplyvnený stravou ani svalovou hmotou. V porovnaní s eGFR na báze kreatinínu je eGFR na báze cystatínu C silnejším prediktorom výsledkov mortality a krehkosti u starších kohort.

Zatiaľ čo cerebrálne ochorenie malých ciev je dobre známym fenoménom pri CKD, potenciálny vzťah medzi CKD a depozitmi amyloidu v mozgu je menej jasný. Za zmienku stojí, že sa uvádza, že cystatín C sa lokalizuje spolu s amyloidom, ktorý sa agreguje v hipokampe a entorinálnom kortexe u jedincov trpiacichAlzheimerova choroba. Okrem toho, bežný polymorfizmus génu cystatín C bol spojený s rizikomAlzheimerova choroba. Preto sme predpokladali, že vyššia hladina cystatínu C v krvi (pokročilejšie CKD) bude spojená so zvýšenou amyloidnou záťažou mozgu.
图

Zobrazovanie amyloidných hustôt prostredníctvom pozitrónovej emisnej tomografie (PET) je novým nástrojom na neinvazívne monitorovanie ukladania amyloidu (17). Amyloid-PET sa skúma na diagnostiku Alzheimerovej patológie a môže mať využitie pri sledovaní odpovede na liečbu (18, 19). Tento zobrazovací nástroj bol predtým skúmaný v malej kohorte viac ako 90-ročných. V súčasnej štúdii sme skúmali súvislosť medzi zobrazovaním amyloidu s (a) kognitívnou funkciou a (b) cystatínom C v najstaršej skupine dospelých žijúcich v komunite.

MATERIÁLY A METÓDY

Uvádzame výsledky z podskupiny účastníkov štúdie The 90 plus, prebiehajúcej dlhodobej štúdie starnutia a demencie u ľudí vo veku 90 rokov alebo starších. Účastníci štúdie The 90 plus boli vybraní z dvoch skupín: tí, ktorí prežili kohortovú štúdiu Leisure World, epidemiologickú štúdiu zdravia založenú v 80. rokoch minulého storočia medzi obyvateľmi Leisure World, komunity dôchodcov v Orange County, Kalifornia, ktorí mali 90 alebo viac rokov. 1. januára 2003 alebo neskôr, keď sa začalo prihlasovanie do štúdie The 90 plus a viac ako 90-ročných obyvateľov Orange County v Kalifornii, ktorí bývali do 2-h jazdy od miesta štúdia a pripojili sa k štúdium prostredníctvom otvoreného náboru. Účastníci sami nahlásili svoj dátum narodenia, vzdelanie a anamnézu. Inštitucionálny revízny výbor (IRB) Kalifornskej univerzity v Irvine (UC Irvine) schválil túto štúdiu.

Amyloidový PET sken

Zobrazovanie amyloidných hustôt pomocou PET skenovania je novým nástrojom na neinvazívne monitorovanie ukladania amyloidu. V rokoch 2009 až 2020 sa 308 účastníkov podrobilo 10-minútovému PET skenovaniu po približne 50 minútach po injekcii 370 MBq Florbetapir F18. Po kontrole kvality a zarovnaní všetkých natívnych PET obrázkov so štandardným templátovým priestorom sa vypočítali pomery štandardných hodnôt vychytávania (SUVR) s použitím referencie oblasti erodovanej cerebrálnej bielej hmoty. Na získanie mozgových indexov depozície amyloidu sme použili štatisticky definovanú oblasť záujmu (statROI) pozostávajúcu z precuneus a zadnej cingulárnej kôry. Táto oblasť bola vybraná, pretože distribúcia priemerného SUVR viedla k maximálnemu oddeleniu normálnych jedincov od jedincov s poruchou kognitívnej funkcie.

Cystatín C a eGFR

Odber krvi na cystatín C bol pridaný do IRB protokolu v júli 2014, odoberaný v čase PET vyšetrenia do apríla 2017. Od mája 2017 sa cystatín C meria v čase pravidelne plánovanej následnej návštevy. Cystatín C užívaný v čase PET skenovania alebo blízko neho bol dostupný pre 166 z 308 účastníkov. Sérový cystatín C bol meraný pomocou Latex Enhanced Immunoturbidimetric Method prostredníctvom patologických a laboratórnych služieb UC Irvine Medical Center. Odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) sa vypočítala z cystatínu C na základeChronické ochorenie obličiek- rovnica Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), ktorá zodpovedá za vek a pohlavie (22). Na analýzu sa vybrala vzorka krvi odobratá najbližšie k PET skenu.

Neuropsychologické vyšetrenie a hodnotenie kognitívneho stavu

Účastníci boli videní každých 6 mesiacov a bola im poskytnutá štandardná batéria 10 neuropsychologických testov indexujúcich viacero kognitívnych domén a vrátane Modified Mini-Mental State Examination (3MS) vyškolenými a certifikovanými psychometrami. Účastníci tiež absolvovali neurologické vyšetrenie neurologickými vyšetrovateľmi (vyškolenými lekármi alebo zdravotnými sestrami) na určenie kognitívneho stavu (normálne, kognitívne poškodenie, žiadna demencia [CIND] alebo demencia). Počas tejto návštevy bola aktualizovaná aj anamnéza. Na analýzu sa vybrala návšteva najbližšie k PET skenu.

Analýza dát

Priemery a štandardné odchýlky (SD) PET statROI boli vypočítané pre demografické kategórie, anamnézu a kategórie kognitívneho stavu. Rozdiely v priemeroch boli testované pomocou t-testov a analýzy rozptylu (s post-hoc analýzou pre viacnásobné porovnávacie testy priemerov). Spearmanova poradová korelácia a parciálne korelačné koeficienty boli vypočítané pre vek, eGFR a PET statROI. Spearmanov koeficient poradovej korelácie medzi PET statROI a CKD(Chronické ochorenie obličiek) stage was also calculated. With 166 participants, the study was powered to detect a significant correlation of >0.22. Všetky štatistické analýzy sa uskutočnili s použitím softvéru SAS verzie 9.4 pre Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

VÝSLEDKY

Z 3{{1{15}}}}8 účastníkov s amyloidovým PET skenom bolo meranie cystatínu C dostupné u 166 účastníkov. Z týchto 166 bolo 101 (61 percent) žien a priemerný vek bol 93 rokov. Väčšina účastníkov (n=94) dokončila odber krvi na cystatín C a amyloidové PET vyšetrenie v ten istý deň; všetci okrem 10 účastníkov dokončili amyloidový PET sken do 90 dní od merania cystatínu C. Cystatín C sa pohyboval v rozmedzí 0.72-3,02 mg/l (priemer 1,59, SD 0,54) a eGFR sa pohyboval v rozmedzí 14 až 92 ml/min/1,73 m2 (priemer 40,7, SD 18,7). Počet účastníkov podľa ČKD(Chronické ochorenie obličiek)štádium boli: CKD štádium 2, n=29 (17 percent); CKD štádium 3a, n=27 (16 percent); CKD štádium 3b, n=54 (33 percent); CKD štádium 4, n {{10}} (32 percent); a CKD štádium 5, n=3 (2 percentá). PET statROI sa pohybovala 0.{16}},93 (priemer 0,76, SD=0,07).

Tabuľka 1 uvádza priemer ± SD PET statROI podľa charakteristík účastníkov u 166 účastníkov s meraniami cystatínu C. Ani pohlavie, vzdelanie, fajčenie, ani žiadna z premenných v anamnéze nesúviseli s PET statROI. Pri skúmaní väčšej kohorty 3{{10}}8 účastníkov s PET zobrazovaním sa účastníci s meraním cystatínu C v porovnaní s bez merania cystatínu C (166 vs. 142 účastníkov) líšili iba v prípade ochorenia koronárnych artérií (9 vs. 18 percent, p=0.02; údaje nie sú zobrazené). Tieto dve skupiny sa nelíšili indexom telesnej hmotnosti ani hormónom stimulujúcim štítnu žľazu, faktormi, ktoré môžu modifikovať hladiny cystatínu C. Nemali sme žiadne informácie o zápalových markeroch, ako je C reaktívny proteín. Priemerný statROI bol signifikantne vyšší u pacientov s demenciou (0,84) ako u pacientov s normálnymi kognitívnymi schopnosťami (0,75) alebo CIND (0,76), p=0,004. V analýze podskupiny 94 účastníkov, ktorí mali v ten istý deň odber krvi s cystatínom C a amyloidový PET sken, zostala súvislosť s kognitívnou poruchou konzistentná a významná (p=0 0,01). PET statROI nekoreloval s cystatínom C (r=0,09), eGFR (-0,09) alebo vekom (r=0,12) (tabuľka 2 a obrázok 1) alebo s CKD(Chronické ochorenie obličiek)štádium (r=0.05) (tabuľka 3)

DISKUSIA/ZÁVER

Súčasná štúdia demonštruje významnú súvislosť medzi mozgovou amyloidnou záťažou (meranou na PET skene) a kognitívnym poškodením v najstaršej kohorte zo štúdie The 90 plus, ale žiadnu súvislosť medzi cystatínom C eGFR alebo štádiom CKD a mozgovou amyloidnou záťažou. Predtým sme hlásili významnú súvislosť medzi CKD(Chronické ochorenie obličiek)indexy cerebrálneho mikrovaskulárneho ochorenia a kognitívny pokles v tej istej kohorte. Súhrnne naša práca naznačuje, že poklesfunkcie obličieka mozgová amyloidná záťaž ovplyvňuje kogníciu prostredníctvom rôznych patofyziologických dráh.

Hoci pri CKD boli hlásené vyššie hladiny amyloidu v sére(Chronické ochorenie obličiek)u pacientov, môže to byť spôsobené zníženým renálnym klírensom amyloidu. Naša súčasná štúdia na staršej kohorte bez dialýzy je v súlade so správou Reusche et al. analýzy post mortem od 50 pacientov v konečnom štádiuzlyhanie obličiekna chronickej hemodialýze. Žiadne zvýšenieAlzheimerova chorobamorfológia v porovnaní s vekovo zodpovedajúcimi kontrolami. V súčasnej štúdii sme nezistili žiadny vzťah medzi CKD(Chronické ochorenie obličiek) and brain amyloid-β burden, assessed non-invasively. Similarly, in a French cohort of community-dwellers >70 rokov, kde eGFR bola relatívne zachovaná (medián eGFR 73 s medzikvartilovým rozsahom 60-84 ml/min/1,73 m2), CKD bolo spojené s kognitívnym poklesom v priebehu času, ale nebolo spojené so zobrazovacími znakmiAlzheimerova choroba(kortikálna amyloidná a hipokampálna atrofia). Silnou stránkou súčasnej štúdie je použitie meraní eGFR cystatínu C, ktoré nie sú modifikované stravou ani svalovou hmotou, a preto sú u starších jedincov validnejšie ako eGFR na báze kreatinínu.

Na rozdiel od nedostatočnej asociácie s patológiou spojenou s Alzheimerovou chorobou predchádzajúca práca nás a iných preukázala súvislosť medzi CKD(Chronické ochorenie obličiek) a cerebrálne mikrovaskulárne ochorenie. Choroba malých ciev mozgu spojená s CKD zahŕňa mikrokrvácania, mikroinfarkty, lakuny, bielu hmotu alebo globálnu atrofiu a arteriosklerózu. V predchádzajúcej analýze kohorty The 90 plus Study, nižšiafunkcie obličiekkoreluje so zhoršenou globálnou kogníciou, výkonnou funkciou a vizuálno-priestorovou schopnosťou; infratentoriálne mikrokrvácanie; a nižší objem šedej hmoty (4). Riziko demencie incidentu u najvyššieho tertilu cystatínu C bolo 3,81 (upravené podľa veku, pohlavia, vzdelania a komorbidných stavov) a bolo oslabené, keď boli do rizikového modelu zahrnuté mikrokrvácania, čo naznačuje, že vplyv CKD na kognitívnedysfunkciaje čiastočne sprostredkované mikrokrvácaním. U 2 526 účastníkov z populačnej Rotterdamskej štúdie bola nižšia eGFR založená na cystatíne C spojená s vyššou prevalenciou lakún a väčším objemom lézií bielej hmoty. Je dôležité si uvedomiť, že určité rizikové faktory preAlzheimerova chorobasú výrazné pri CKD, vrátane vaskulárnychdysfunkciaa zvýšený sérový homocysteín. Vzhľadom na tieto spoločné rizikové faktory, štúdie, ktoré korelujú CKD s rizikomAlzheimerova chorobavyžadujú starostlivý výklad. V súčasnej štúdii hodnotenie amyloidu, ktorý je patologickým substrátom pre Alzheimerovu chorobu, nekorelovalo sfunkcie obličiek. 

Uznávame viaceré obmedzenia štúdie. Štúdia 90 plus poskytuje robustné dlhodobé údaje o jednotlivcoch vo veku 90 rokov a starších, ale keďže väčšina účastníkov sú biele, vysoko vzdelané a stredne bohaté, výsledky nemusia byť zovšeobecniteľné na iné skupiny populácie. Nemôžeme vylúčiť skreslenie prežitia, pretože jedinci žijúci v komunite v štúdii The 90 plus majú relatívne dobré kardiovaskulárne zdravie a nemajú pokročilé CKD. Naša štúdia môže byť nedostatočná na zistenie asociácie medzi CKD(Chronické ochorenie obličiek)a mozgová amyloidná záťaž. Nakoniec, hoci väčšina účastníkov (n=94) mala meranie cystatínu C a amyloidné PET zobrazenie v ten istý deň, interval medzi PET zobrazením a odberom krvi na cystatín C sa líšil. Avšak analýza podskupiny obmedzená na účastníkov, ktorí mali v ten istý deň meranie cystatínu C a amyloid-PET zobrazovanie, preukázala konzistentnú pozitívnu súvislosť medzi vyššou statROI s horšou kognitívnou poruchou, čo naznačuje, že celkové skupinové analýzy zostávajú reprezentatívne.

Stručne povedané, cystatín C-odhadfunkcie obličieknebola spojená s mozgovou amyloidnou záťažou u dospelých vo veku > 90 rokov. Predchádzajúca práca nás a iných preukázala nezávislú súvislosť medzi CKD s kogníciou a cerebrálnym mikrovaskulárnym ochorením. Tieto zistenia naznačujú, že kognitívne poškodenie v CKD(Chronické ochorenie obličiek)populácia do značnej miery odráža skôr vaskulárnu než amyloidnú patológiu.

Od: „Funkcia obličiek nesúvisí s amyloidnou záťažou mozgu na PET Imaging in The 90 plus Study Cohort“ od Wei Ling Lau, Mark Fisher a kol.

Hranice v medicíne |www.frontiersin.org. 6. septembra 2021|Zväzok 8|článok 671945