Humorálna a bunková imunita u rekonvalescentných ľudí s COVID{0}} so sklerózou multiplex liečených ofatumumabom

Ak sa chcete dozvedieť viac informácií, kontaktujte prosímdavid.wan@wecistanche.com

A B S T R A C T   Objectives: To report clinical outcome, development of humoral and T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 people with multiple sclerosis (pwMS) treated with ofatumumab in the ALITHIOS study from a single center. Methods: Testing for SARS-Cov2 IgG antibodies was performed on two occasions with at least three months apart between the two testings. During the second antibody testing, interferon-γ ELISpot was used to assess cellular immunity. Results: All four subjects had mild COVID-19 infection without any sequelae. In all subjects except subject 2, COVID-19 was confirmed with PCR. Subjects 1, 2, and 4 had normal levels of IgM and IgG without measurable counts of CD19 cells before COVID-19. Subject 3 administered the last dose of ofatumumab 24 days before COVID-19 symptoms, but had a gap of 28 weeks of ofatumumab application beforehand due to low IgM levels. Subject 4 received COVID-19 vaccinations before the second testing, so second testing and T-cell immunity testing were not performed. Subjects who were CD19 depleted did not have measurable levels of SARS-Cov2 IgG anti-bodies. Subject 3 had first and second SARS-COV2 titer of 118 U/ml and > 250 U/ml, respectively. All three pwMS showed T cell immunity against SARS-CoV-2. The quotient of basal spots divided by interferon-γ secreting spot forming units were 4, 8, and 14.7 SI in subjects 1, 2, and 3, respectively (>3 považované za reaktívne). Záver: Zatiaľ čo u pwMS s depléciou CD19 plus lymfocytov nebola pozorovaná žiadna protilátková odpoveď, imunita T-buniek proti SARS-CoV-2 sa pozorovala u všetkých troch pwMS liečených ofatumumabom.

Kliknutím sem sa dozviete viac o Cistanche

1. Introduction Ofatumumab is a fully human anti-CD20 monoclonal antibody approved for the treatment of active relapsing multiple sclerosis (MS). It is administered as a monthly subcutaneous injection and its efficacy and safety have been demonstrated in two phases III randomized controlled trials (Hauser et al., 2020). The current global pandemic has caused great concern regarding the use of lymphocyte-depleting agents in MS and the risk of COVID-19. Reports regarding the use of other anti-CD20 therapies in persons with multiple sclerosis (pwMS), such as ocrelizumab and rituximab are conflicting. While three studies did not show an association between B-cell depleting DMTs and a higher probability of a more serious clinical course of COVID-19 (Hughes et al., 2020; Louapre et al., 2020; Salter et al., 2021), two studies indicated that treatment with ocrelizumab or rituximab was associated with increased risk of severe COVID-19 (Sormani et al., 2021a; Stastna et al., 2021). Whether this is also true for ofatumumab-treated pwMS is not known. Another important question is how do the B-cell depleting agents affect the development of humoral and cellular immunity after the infection and whether there is an impact on the vaccine response. The present study aims to report clinical outcomes, development of anti-SARS-Cov2 antibodies, and development of T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 pwMS treated with ofatumumab in ALITHIOS study from a single center. 2. Materials and methods Four pwMS with COVID-19 who were treated with 20 mg of daratumumab subcutaneously every four weeks were identified. The subjects were previously enrolled in phase III ASCLEPIOS trial and continued with the open-label extension study (Hauser et al., 2020). Testing for humoral immunity was performed in the Clinical Institute for Laboratory Diagnostics, University Hospital Center Zagreb, Zagreb, Croatia. Blood samples were drawn during the next two study visits after the recovery of COVID-19, at least three months apart from the two tests. Testing for SARS-CoV2 antibodies was performed per the manu- facturer's instructions, using Cobas e 801 analytical unit for immuno- assay tests (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) (https://diagnostics.roche.com/ global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html, n.d.). Antibody titer of 0.8 U/mL was considered positive, as recommended by the manufacturer. During the second antibody testing, ELISpot was used to assess cellular immunity. This testing was performed in SGS Analytics Labo- ratory, Germany GmbH, München, Germany. For ELISpot analysis, the CoV-iSpot Interferon-g + Interleukin 2 kit (AID Autoimmun Diagnostika GmbH, Straßberg, Germany) was used according to the manufacturer's instructions. Shortly, isolated peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were stimulated with two peptide mixes (Pan Corona peptide mix (covers multiple different corona subtypes) and SARS-CoV-2 specific peptide mix) and negative control. 200.000 cells (freshly isolated PBMCs) per well were seeded and incubated with SARS-CoV-2 peptide mix for 20 h. Pokeweed mitogen was used as a positive control. SARS-CoV-2 peptide mix consists of two antigen-specific peptide pools. The first peptide pool consists of 26 peptides with a length of 15 to 22 amino acids from the spike protein (Seq ID YP_009724390.1) and is referred to as the SARS- CoV-2 S peptide pool. The second pool consists of 10 highly specific sequences of the nucleocapsid protein (Seq ID YP_009724397.2), the matrix glycoprotein (Seq ID YP_009724393.1), and the coat protein (Seq ID YP_009724392.1) with a length of 10 to 20 amino acids, and is referred to as the SARS-CoV-2 NME peptide pool. The two pools were combined and are available as a SARS-CoV-2 peptide mix. Most of the SARS-CoV-2 specific peptides contained in the AID SARS-CoV-2 peptide mix are located in the N-terminal area of the spike protein, while that in the AID PAN-Corona conserved regions contained in the peptide mix represent the C-terminal area. Section of two cytokines was measured: interferon γ (IFNg) and interleukin-2 (IL-2). Several spots/spot forming units were counted and depending on the number of spots after stimulation compared to the basal spots, the response was classified as reactive, non-reactive, or equivocal. The thresholds for classification are as follows: if basal spots 0–1 SI: qualitative ≤5 – nonreactive, qualitative between 5 and 7 – equivocal and qualitative ≥7 – reactive; if basal spots 2–20: qualitative ≤2 – nonreactive, qualitative between 2 and ≤ 3 – equivocal and qualitative >3 – reaktívne. Na stanovenie hladín pozadia v použitých testoch sa použili torické údaje z laboratória o bunkovej imunite od zdravých kontrol a pacientov bez MS v rekonvalescencii.

1. VýsledkyDemografické a klinické charakteristiky subjektov spolu s laboratórnymi nálezmi sú zhrnuté v tabuľke 1. U subjektu 1 sa vyvinula horúčka a bolesť svalov a kĺbov trvajúca tri dni. Testovanie tampónov z hltanu na vírusovú RNA SARS-CoV{4}} bolo pozitívne. Subjekt 2 mal horúčku, anosmiu, starnutie, bolesť hlavy a únavu trvajúcu dvanásť dní. Testovanie na SARS-CoV-2 nebolo vykonané, ale dvaja členovia jej domácnosti boli pozitívne testovaní na SARS-CoV-2 vírusovú RNA. Subjekt 3 pociťoval horúčku a bolesť svalov počas dvanástich dní a testovanie jej faryngálneho výteru na vírusovú RNA SARS-CoV{12}} bolo pozitívne. Subjekt 4 pociťoval horúčku a bolesť svalov, ktorá trvala päť dní s pozitívnym testom na vírusovú RNA SARS-CoV-2 z hltanu. Žiadny zo subjektov nebol hospitalizovaný v dôsledku COVID-19. Podľa potreby dostávali antipyretiká a analgetiká vrátane acetaminofénu, ibuprofénu a diklofenaku. Subjekt 3 dostával tri dni 500 mg azitromycínu denne. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. Všetci jedinci mali pred infekciou normálne hladiny IgM a IgG. U subjektov 1, 2 a 4 boli CD19 B bunky depléované, a to boli pacienti, ktorí dodržiavali svoje mesačné injekcie ofatumumabu. Tieto tri subjekty mali tiež negatívny test na protilátky SARS-Cov2 po infekcii pri prvom testovaní. Subjekt 4 dostal očkovanie proti COVID{26}} pred druhým testovaním, takže druhé testovanie ani testovanie imunity T-buniek neboli vykonané. Subjekt 3 podal poslednú dávku ofatumumabu 24 dní pred príznakmi COVID{30}}, ale predtým mal prestávku 28 týždňov od aplikácie ofatumumabu z dôvodu nízkych hladín IgM. Tento subjekt mal pozitívne testy na protilátky SARS-COV-2 IgG pri oboch meraniach, pričom titre sa časom zvyšovali. Pomocou interferónu-ELISpot sme pozorovali, že subjekty 1, 2 a 3 vykazovali T bunkovú imunitu proti SARS-CoV-2 (tabuľka 2). Kvocient bazálnych škvŕn vydelených jednotkami tvoriacimi škvrnu secernujúcich interferón bol 4, 8 a 14,7 SI u jedincov 1, 2 a 3, v tomto poradí. Údaje ELISpot od zdravých kontrol a pacientov bez MS v rekonvalescencii sú uvedené v tabuľke 2.

2. DiskusiaTáto správa poskytuje klinické a laboratórne údaje o COVID-19 u pacientov s PwMS liečených ofatumumabom. Podľa našich najlepších vedomostí existuje iba jedna predchádzajúca správa o COVID-19 a ofatumumab. Flores-Gonzalez a kol. prezentovali pacienta liečeného ofatumumabom, ktorý mal úplnú depléciu B-buniek s normálnymi hodnotami IgM a IgG v sére (Flores-Gonzalez et al., 2021). Pacient mal asymptomatický COVID-19 s primeranou humorálnou odpoveďou a prítomnosťou anti-SARS-CoV-2 IgG tri mesiace po infekcii. Na rozdiel od toho u troch pacientov prezentovaných v tejto štúdii, ktorí mali úplnú depléciu CD19 B-buniek, sa protilátková odpoveď nevytvorila. Na druhej strane pacient 3, ktorého B-bunky sa zotavili v dôsledku prerušenia podávania ofatumumabu, mal protilátky proti SARS-Cov2. Tieto zistenia poukazujú na niekoľko dôležitých bodov. U troch z hlásených jedincov, u ktorých došlo k deplécii lymfocytov CD19, sa nevyvinula protilátková odpoveď, čo potvrdzuje zistenia pacientov liečených ocrelizumabom, u ktorých bola liečba monoklonálnymi protilátkami anti-CD20 významne spojená so zníženou pravdepodobnosťou vzniku protilátok po COVID{{21} } (Sormani a kol., 2021b; Bigaut a kol., 2021). To vyvoláva otázku, či pacienti, ktorí sa vyliečili z COVID-19 a nevyvinuli sa u nich protilátková odpoveď, budú mať dostatočnú imunitu voči následným infekciám SARS-Cov{26}}. Štúdie na zdravých ľuďoch a subjektoch užívajúcich rituximab na reumatoidnú artritídu ukázali, že reakcie sprostredkované T-bunkami môžu prispieť k ochrane pred SARS-CoV-2 (Sekine a kol., 2020; DiPiazza a kol., 2021; Bonelli a kol. al., 2021; Benucci et al., 2021). SARS-CoV-2-špecifické pamäťové lymfocyty vykazujú vlastnosti spojené so silnou antivírusovou funkciou: pamäťové T bunky vylučujú cytokíny a expandujú pri opätovnom stretnutí s antigénom (Rodda et al., 2021). Možno najlepším príkladom dôležitosti T buniek v ľudskej imunite voči SARS-CoV-2 sú prípadové štúdie pacientov s COVID-19 s agamaglobulinémiou. Pacienti s COVID{43}} s X-viazanou alebo autozomálne recesívnou agamaglobulinémiou sa dokázali zotaviť z infekcie bez kyslíkovej ventilácie alebo intenzívnej starostlivosti, čo naznačuje, že zatiaľ čo B bunky a protilátky sú kritické pre prevenciu infekcie alebo zmenšenie veľkosti inokula, reakcie T buniek môžu byť dostatočné na odstránenie infekcie s minimálnym výskytom ochorenia (Soresina et al., 2020). Objavujú sa údaje o imunite T-buniek u ľudí s SM, ktorí užívajú inú terapiu na depléciu B-buniek, Ocrelizumab, pričom sa zdôrazňuje imunita T-buniek ako dôležitý faktor ochrany pred SARS-CoV-2. Prvá štúdia porovnávala reakcie B buniek a T buniek pozdĺžne v 20 pwMS na monoterapiu anti-CD20 protilátkou s 10 HC po vakcinácii BNT162b2 alebo mRNA- 1273 mRNA. V tejto štúdii boli všetci liečení terapiou aCD20, ktorá po očkovaní vyvolala antigén-špecifické reakcie CD4 a CD8 T buniek (Apostolidis et al., 2021). Okrem toho niekoľko následných štúdií, z ktorých niektoré ešte neboli posúdené odborníkmi, potvrdilo, že pwMS, ktorí boli liečení ocrelizumabom, vyvolali porovnateľné reakcie T-buniek špecifické pre SARS-CoV{65}} so zdravými kontrolami a/alebo pwMS na iných MS terapie (Brill a kol., 2021; Sabatino a kol., 2021; Gadani a kol., 2021). Zatiaľ však nie je jasné, do akej miery je odpoveď T buniek a ako dlho postačujúca na ochranu pacientov pred vírusovou infekciou po uzdravení z COVID-19 alebo očkovaní. Nakoniec prezentovaný subjekt, ktorého hladiny lymfocytov CD19 sa obnovili, mal primeranú protilátkovú odpoveď na SARS-Cov{73}}. To má vplyv nielen na dlhodobú imunitu COVID{75}}, ale aj na pripravenosť na očkovanie proti COVID{76}}. Ukázalo sa, že pwMS liečené ocrelizumabom majú oslabenú odpoveď na vakcíny (Bar-Or et al., 2020). Ofatumumab, na rozdiel od ocrelizumabu, má po prerušení liečby relatívne rýchlu repopuláciu CD20 lymfocytov (Baker et al., 2020). Týmto spôsobom by sa pred očkovaním COVID{81}} mohla urobiť medzera v liečbe, aby sa umožnila správna protilátková odpoveď. Údaje pre ocrelizumab naznačujú, že odloženie dávky až o deväť mesiacov od predchádzajúcej dávky je spojené s repopuláciou B-buniek, ale bez klinických príznakov aktivity MS (Barun et al., 2021). Zatiaľ však nie je známe, ako dlho sa má ofatumumab vysadiť a aký vplyv by to malo na možnú reaktiváciu ochorenia.Na záver uvádzame štyroch pacientov, ktorí boli liečení ofatumumabom s miernym ochorením COVID-19. Zatiaľ čo u pwMS s depléciou lymfocytov CD19 nebola pozorovaná žiadna protilátková odpoveď, imunita T buniek proti SARS-CoV-2 sa pozorovala u všetkých troch pwMS liečených ofatumumabom. V súčasnosti prebieha podštúdia COVID{4}} v štúdii ALITHIOS s cieľom ďalej preskúmať a overiť tieto zistenia.

Príspevky autorov Koncepcia štúdie a návrh: Adamec, Habeck. Získavanie údajov: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Analýza a interpretácia údajov: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habek. Návrh rukopisu: Habeck. Kritická revízia rukopisu pre dôležitý intelektuálny obsah: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Administratívna, technická a materiálna podpora: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. FinancovanieTáto štúdia bola financovaná spoločnosťou Novartis Pharma AG, Bazilej, Švajčiarsko. Financie a súťaž o zverejnenie záujmuIA: Zúčastnil sa ako klinický skúšajúci a/alebo absolvoval konzultácie a/alebo poplatky za rečníka od Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.DR: Nehlási žiadny konflikt záujmov.MH: Zúčastnil sa ako klinický skúšajúci a/ alebo dostali poplatky za konzultácie a/alebo hovorcu od spoločností Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

Referencie

Apostolidis, SA, Kakara, M., Painter, MM, Goel, RR, Mathew, D., Lenzi, K., Rezk, A., Patterson, KR, Espinoza, DA, Kadri, JC, Markowitz, DM, Markowitz, C., Mexhitaj, I., Jacobs, D., Babb, A., Betts, MR, ETL, Prak, Weiskopf, D., Grifoni, A., Lundgreen, KA, Gouma, S., Sette, A., Bates, P., Hensley, SE, Greenplate, AR, Wherry, EJ, Li, R., Bar-Or, A., september 2021 Bunkové a humorálne imunitné reakcie po očkovaní mRNA SARS-CoV-2 u pacientov s roztrúsenou sklerózou na anti-CD20 terapii. Nat. Med. 14 https://doi.org/10.1038/s41591-021-01507-2.Baker, D., Roberts, CAK, Pryce, G., Kang, AS, Marta, M., Reyes, S., Schmierer, K. , Giovannoni, G., Amor, S., 2020. Pripravenosť na očkovanie proti COVID{11}} na terapiu poškodzujúcu CD20- pri autoimunitných ochoreniach. Clin. Exp. Immunol. 202, 149–161. Bar-Or, A., Calkwood, JC, Chognot, C., Evershed, J., Fox, EJ, Herman, A., Manfrini, M., McNamara, J., Robertson, DS, Stokmaier, D., Wendt, JK, Winthrop, KL, Traboulsee, A., 2020. Účinok ocrelizumabu na odpovede na vakcínu u pacientov so sklerózou multiplex: štúdia VELOCE. Neurológia 95, e1999–e2008.Barun, B., Gabeli´c, T., Adamec, I., Babi´c, A., Lali´c, H., Batini´c, D., Krbot Skori´c, M., Habek, M., 2021. Vplyv oddialenia dávkovania ocrelizumabu pri skleróze multiplex v dôsledku pandémie COVID-19 na klinickú a laboratórnu účinnosť. Mult. Scler. Relat. Disord 48, 102704. Benucci, M., Damiani, A., Infantino, M., Manfredi, M., Grossi, V., Lari, B., Gobbi, FL, Sarzi-Puttini, P., 2021. Prítomnosť špecifická odpoveď T buniek po očkovaní proti SARS-CoV{30}} u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali rituximab. Immunol. Res. 1–3. Bigaut, K., Kremer, L., Fabacher, T., Lanotte, L., Fleury, MC, Collongues, N., de Seze, J., 2021. Vplyv liečby roztrúsenej sklerózy modifikujúcej ochorenie o protilátkach proti SARS-CoV-2: pozorovacia štúdia. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 8, e1055. Bonelli, MM, Mrak, D., Perkmann, T., Haslacher, H., Aletaha, D., 2021. Očkovanie proti SARS-CoV-2 u pacientov liečených rituximabom: dôkazy o zhoršenej humorálnej ale indukovateľná bunková imunitná odpoveď. Ann. Rheum. Dis. https://doi.org/10.1136/ annrheumdis-2021-220408 annrheumdis-2021-220408.Brill, L., Rechtman, A., Zveik, O., Haham, N., Oiknine-Djian, E., Wolf, DG, Levin, N., Raposo, C., Vaknin-Dembinsky, A., 1. december 2021. Humorálna a T-bunková odpoveď na očkovanie SARS-CoV-2 u pacientov so sklerózou multiplex liečených ocrelizumabom. JAMA Neurol. 78 (12), 1510–1514. https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2021.3599 e213599.DiPiazza, AT, Graham, BS, Ruckwardt, TJ, 2021. Imunita T buniek voči SARS-CoV-2 po prirodzenej infekcii a očkovaní. Biochem. Biophys. Res. komun. 538, 211–217. Flores-Gonzalez, RE, Hernandez, J., Tornes, L., Rammohan, K., Delgado, S., 2021. Vývoj protilátok IgM a IgG proti SARS-CoV-2 pri relapse pacientov s roztrúsenou sklerózou na ofatumumabu. Mult. Scler. Relat. Disord 49, 102777.Gadani, SP, Reyes-Mantilla, M., Jank, L., Harris, S., Douglas, M., Smith, MD, Calabresi, PA, Mowry, EM, Fitzgerald, KC, Bhargava, P ., 16. októbra 2021. Nezhodné humorálne a T bunkové imunitné odpovede na očkovanie proti SARS-CoV-2 u ľudí so sklerózou multiplex na anti-CD20 terapii. EBioMedicine. 73, 103636. https://doi.org/ 10.1016/j.ebiom.2021.103636.Hauser, SL, Bar-Or, A., Cohen, JA, Comi, G., Correale, J., Coyle, PK, Cross , AH, de Seze, J., Leppert, D., Montalban, X., Selmaj, K., Wiendl, H., Kerloeguen, C., Willi, R., Li, B., Kakarieka, A., Tomic , D., Goodyear, A., Pingili, R., Ha¨ring, DA, Ramanathan, K., Merschhemke, M., Kappos, L., ASCLEPIOS I a ASCLEPIOS II Trial Groups, 2020. Ofatumumab verzus teriflunomid vo viacerých skleróza. N. Engl. J. Med. 383, 546–557.https://diagnostics.roche.com/global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html prístupné 27. mája 2020. Hughes, R., Pedotti , R., Koendgen, H., 2020. COVID{101}} u osôb so sklerózou multiplex liečených ocrelizumabom – séria prípadov dohľadu nad liekmi. Mult. Scler. Relat.Disord 42, 102192. Louapre, C., Collongues, N., Stankoff, B., Giannesini, C., Papeix, C., Bensa, C., Deschamps, R., Cr´eange, A., Wahab , A., Pelletier, J., Heinzlef, O., Labauge, P., Guilloton, L., Ahle, G., Goudot, M., Bigaut, K., Laplaud, DA, Vukusic, S., Lubetzki, C., De S`eze, J., vyšetrovatelia Covisep, Derouiche, F., Tourbah, A., Mathey, G., Th´eaudin, M., Sellal, F., Dugay, MH, Z´ephir, H Vermersch, P., Durand-Dubief, F., Françoise, R., Androdias-Condemine, G., Pique, J., Codjia, P., Tilikete, C., Marcaud, V., Lebrun-Frenay, C., Cohen, M., Ungureanu, A., Maillart, E., Beigneux, Y., Roux, T., Corvol, JC, Bordet, A., Mathieu, Y., Le Breton, F., Boulos, DD, Gout, O., Gu´eguen, A., Moulignier, A., Boudot, M., Chardain, A., Coulette, S., Manchon, E., Ayache, SS, Moreau, T., Garcia, PY, Kumaran, D., Castelnovo, G., Thouvenot, E., Taithe, F., Poupart, J., Kwiatkowski, A., Defer, G., Derache, N., Branger, P., Biotti, D Ciron, J., Clerc, C., Vaillant, M., Magy, L., Montcuquet, A., Kerschen, P., Coustans, M., Guennoc, AM, Brochet, B., Ouallet, JC, Ruet, A., Dulau, C., Wiertlewski, S., Berger, E., Buch, D., Bourre, B., Pallix-Guiot, M., Maurousset, A., Audoin, B., Rico, A., Maarouf, A., Edan, G., Papassin, J., Videt, D., 2020. Klinické charakteristiky a výsledky u pacientov s koronavírusovým ochorením 2019 a sklerózou multiplex. JAMA Neurol. 77, 1079–1088. Rodda, LB, Netland, J., Shehata, L., Pruner, KB, Morawski, PA, Thouvenel, CD, Takehara, KK, Eggenberger, J., Hemann, EA, Waterman, HR, Fahning , ML, Chen, Y., Hale, M., Rathe, J., Stokes, C., Wrenn, S., Fiala, B., Carter, L., Hamerman, JA, King, NP, Gale Jr., M., Campbell, DJ, Rawlings, DJ, Pepper, M., 2021. Funkčná imunitná pamäť špecifická pre SARS-CoV{116}}pretrváva aj po miernom COVID{117}}. Cell 184, 169–183.e17. Sabatino, JJ, Mittl, K., Rowles, W., Mcpolin, K., Rajan, JV, Zámečník, ČR, Dandekar, R., Alvarenga, BD, Loudermilk, RP, Gerungan , C., Spencer, CM, Sagan, SA, Augusto, DG, Alexander, J., Hollenbach, JA, Wilson, MR, Zamvil, SS, Bove, R., 20. september 2021. Vplyv terapií modifikujúcich ochorenie pri skleróze multiplex o protilátkach vyvolaných vakcínou SARS-CoV{126}} a imunite T-buniek. medRxiv [Predtlač]. https://doi.org/10.1101/2021.09.10.21262933, 2021.09.10.21262933. Salter, A., Fox, RJ, Newsome, SD, Halper, J., Li, DKB, Kanellis, P., Costello, K. Bebo, B., Rammohan, K., Cutter, GR, Cross, AH, 2021. Výsledky a rizikové faktory spojené s infekciou SARS-CoV{140}} v severoamerickom registri pacientov so sklerózou multiplex. JAMA Neurol., e210688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/33739362/#:~:text JAMA percent 20Neurol,10.1001/jamaneurol.2021.0688.Sekine, T., Perez-Potti, A., Rivera-Ballesteros, O., Strålin, K., Gorin, JB, Olsson, A ., Llewellyn-Lacey, S., Kamal, H., Bogdanovic, G., Muschiol, S., Wullimann, DJ, Kammann, T., Emgård, J., Parrot, T., Folkesson, E., Karolinska COVID -19 Študijná skupina, Rooyackers, O., Eriksson, LI, Henter, JI, So¨nnerborg, A., Allander, T., Albert, J., Nielsen, M., Klingstro¨m, J., Gredmark-Russ, S., Bjo¨rkstro¨m, NK, Sandberg, JK, Price, DA, Ljunggren, HG, Aleman, S., Buggert, M., 2020. Robustná T bunková imunita u rekonvalescentných jedincov s asymptomatickou alebo miernou COVID{154}}. Cell 183, 158–168.e14. Soresina, A., Moratto, D., Chiarini, M., Paolillo, C., Baresi, G., Foca`, E., Bezzi, M., Baronio, B., Giacomelli, M., Badolato, R., 2020. U dvoch pacientov s X-viazanou agamaglobulinémiou sa rozvinie pneumónia ako prejav COVID{161}}, ale zotavia sa. Pediatr.Allergy Immunol. 31, 565–569. Sormani, MP, De Rossi, N., Schiavetti, I., Carmisciano, L., Cordioli, C., Moiola, L., Radaelli, M., Immovilli, P., Capobianco, M. , Trojano, M., Zaratin, P., Tedeschi, G., Comi, G., Battaglia, MA, Patti, F., Salvetti, M., Musc{165}} Študijná skupina, apríl 2021 terapia a závažnosť koronavírusového ochorenia 2019 pri skleróze multiplex. Ann. Neurol. 89 (4), 780–789. Sormani, MP, Schiavetti, I., Landi, D., Carmisciano, L., De Rossi, N., Cordioli, C., Moiola, L., Radaelli, M., Immovilli , P., Capobianco, M., Brescia Morra, V., Trojano, M., Tedeschi, G., Comi, G., Battaglia, MA, Patti, F., Fragoso, YD, Sen, S., Siva, A., Furlan, R., Salvetti, M., 2021b. Sérológia SARS-CoV{175}} po COVID{176}} pri skleróze multiplex: medzinárodná kohortová štúdia. Mult. Scler. 13524585211035318 https://doi.org/10.1177/13524585211035318.Štastná, D., Menkyová, I., Drahota, J., Mazouchová, A., Adamková, J., Ampapa, R., Grunermelová, M., Grunermelová, M. M., Recmanová, E., Rocková, P., Rous, M., Štětkarová, I., Vališ, M., Vachová, M., Woznicová, I., Horáková, D., 2021. Skleróza multiplex, neuromyelitis optica porucha spektra a COVID{182}}: pandemický rok v Česku. Mult. Scler. Relat. Disord 54, 103104. https://doi.org/10.1016/j. msard.2021.103104.