Globálny register klinických skúšok COVID{0}}: Naznačuje dizajn klinických skúšok tradičnej čínskej medicíny

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Abstraktné

Cieľ: Analyzovať registračné informácie o klinických štúdiách súvisiacich s Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) zo všetkých registrov klinických štúdií prijatých Medzinárodným výborom vydavateľov lekárskych časopisov (ICMJE). Metódy: Všetky databázy platformy registra klinických štúdií akceptovanej ICMJE boli vyhľadané pre klinické štúdie súvisiace s COVID-19, ktoré boli zaregistrované od 8. decembra 2019 do 19. februára 2020. Výsledky: Všetky databázy úplne obsahovali údaje 209 Klinické štúdie súvisiace s COVID{9}} vrátane 66 (31,6 percenta) štúdií týkajúcich sa tradičnej čínskej medicíny (TCM) a 143 (68,4 percenta) štúdií nesúvisiacich s TCM. 176 (84,2 percenta) klinických štúdií bolo zaregistrovaných v ChiCTR, zatiaľ čo 33 (15,8 percenta) bolo zaregistrovaných na ClinicalTrials.gov. Uskutočnilo sa 152 (72,7 percenta) intervenčných štúdií, vrátane 9 (celkom 4,3 percenta) preventívnych štúdií, 136 (celkovo 65,1 percenta) terapeutických štúdií a 7 (celkom 3,3 percenta) rekonvalescentných štúdií. Záver: V súčasnej fáze sa klinické štúdie stále zameriavajú na skúmanie efektívnej liečby COVID-19 a existujúce liečby potrebujú viac kvalitných klinických dôkazov na podporu. Tradičná čínska medicína mohla zohrať dôležitú úlohu vo všetkých štádiách prevencie a kontroly epidémií a výrazne sa zlepšilo aj nadšenie pre vykonávanie vedeckého výskumu. Príslušné zásady registrácie klinických skúšok by sa mali popularizovať medzi výskumníkmi, vrátane výskumníkov tradičnej čínskej medicíny. A metodologická kvalita dizajnu klinických štúdií si vyžaduje zlepšenie.

Kľúčové slová: COVID-19, klinické skúšanie, register, analýza údajov

ÚČINKY CISTANCHE: ANTIBAKTERIÁLNE

Pozadie

Od prvého prípadu Corona Virus Disease 2019 (COVID-19), ktorý bol spôsobený ťažkým akútnym respiračným syndrómom – Corona Virus - 2 (SARS-CoV-2), bol zistený 8. decembra 2019 sa epidémia veľmi rozšírila. Dňa 20. januára 2020 bol COVID{10}} oficiálne klasifikovaný ako infekčné choroby triedy B Národnou zdravotnou komisiou a boli prijaté preventívne opatrenia pre infekčné choroby triedy A [1]. 31. januára 2020 bola v Ženeve ohlásená epidémia COVID{15}} ako mimoriadna situácia v oblasti verejného zdravia medzinárodného záujmu (PHEIC).

Ako sa epidémia šíri, preventívne a kontrolné opatrenia sa posilňujú. Zároveň sa v Číne uskutočňuje veľké množstvo súvisiacich lekárskych vedeckých výskumných projektov. Klinické skúšanie zohráva dôležitú úlohu vo vedeckých výskumných projektoch súvisiacich s COVID{0}}, pretože je nevyhnutným prepojením na overenie klinickej účinnosti liečby a vytvorenie klinických dôkazov. Vzhľadom na to sa prešetrujú informácie o registrácii klinických štúdií súvisiacich s COVID{1}}. O stave a problémoch registrácie klinických štúdií súvisiacich s COVID{2}} hovoríme v tomto článku prostredníctvom ich prečítania a analýzy ich údajov.

Metódy: Stratégia vyhľadávania Všetky databázy platformy registra klinických štúdií [2] akceptovanej ICMJE boli prehľadané (Tabuľka 1) na klinické štúdie súvisiace s COVID-19, ktoré sa zaregistrovali od 8. decembra 2019 do 19. februára 2020, ako prvý prípad bol objavený 8. decembra 2019. Stav náboru, intervencie a typ štúdie neboli obmedzené, aby sa maximalizoval počet identifikovaných potenciálne relevantných štúdií.

"COVID-19", "2019- nový koronavírus (2019-nCoV)", "Nová koronavírusová pneumónia (NCP)", "závažná akútna respiračná infekcia (SARI)", "závažná akútna Respiračný syndróm – Corona Virus- 2 (SARS-CoV-2)“ bol vyhľadaný v registri čínskych klinických skúšok (ChiCTR) cez vstup „názov choroby“ a „názov“. Okrem toho, registračné údaje oficiálne zverejnené ChiCTR sa počítajú do 19. februára 2020, 11:54. "nCoV", "Coronavirus", "SARS", "SARI", "NCP"nCoV", "Coronavirus", "SARS", "SARI", "NCP" COVID" bol vyhľadaný v holandskom národnom registri skúšok (NTR) . Iná databáza registra klinických skúšok bola prehľadaná pomocou „2019-nCoV ALEBO nový koronavírus ALEBO nový koronavírus ALEBO SARS-CoV-2 ALEBO SARI ALEBO NCP ALEBO nový koronavírusový zápal pľúc OR COVID-19 ALEBO zápal pľúc Wuhan“.

Výber štúdie Po odstránení duplikátov štúdie jeden z autorov skontroloval všetky záznamy na základe ich názvov, aby identifikoval relevantné štúdie. Pacienti, typ štúdie, intervencie neboli obmedzené. Irelevantné štúdie boli vylúčené. Extrakcia dát Elektronický formulár na extrakciu dát bol upravený z registračných položiek ChiCTR, vyvinutých v programe Microsoft Excel 2007. Zostavený formulár obsahuje všeobecné informácie o registrácii, ako je dátum zverejnenia, kontakty, hlavný riešiteľ, sponzor, spolupracovníci, cieľ, typ štúdie, kritériá zaradenia, kritériá vylúčenia, veľkosť vzorky. Informácie o intervenciách, primárnom výsledku a sekundárnom výsledku boli tiež podrobne uvedené vo formulári extrakcie údajov. Spolupracovníci štúdií registrovaní v ChiCTR sa počítajú cez položku „výskumné lokality“. A pacienti boli rozdelení na "potvrdených", "podozrivých" a "vysoko rizikových" podľa kritérií oprávnenosti. Dvaja autori (Xuxu Wei, Mengzhu Zhao) nezávisle extrahovali údaje z článkov. Všetky extrahované údaje boli prezentované, porovnané a prediskutované.

ÚČINKY CISTANCHE: ZLEPŠENIE IMUNITY

Výsledky

Zvyšujúca sa registrácia Existuje 209 zahrnutých registrovaných klinických štúdií, ktoré pozostávajú zo 66 (31,6 percenta) štúdií týkajúcich sa tradičnej čínskej medicíny (TCM) a 143 (68,4 percenta) štúdií nesúvisiacich s TCM. Obrázok 1 ukazuje, ako vzrástlo kumulatívne množstvo registrácií. Množstvo sa od 31. januára neustále zvyšovalo.

Distribúcia registra

176 (84,2 percenta) klinických štúdií bolo zaregistrovaných v ChiCTR a 33 (15,8 percenta) štúdií bolo zaregistrovaných na ClinicalTrials.gov. Všetky ostatné registre klinických skúšok akceptované ICMJE neobsahujú žiadne registračné informácie o COVID-19. 33 z 32 klinických štúdií registrovaných na ClinicalTrials.gov sa vykonáva v Číne.

Typ štúdie Spomedzi 209 klinických štúdií bolo 152 (72,7 percenta ) intervenčných štúdií, 46 (22.0 percent ) pozorovacích štúdií, 9 (4,3 percenta ) diagnostických testov a 2 (1,0) percent ) základný výskum. Pokiaľ ide o špecifický typ štúdie, bolo 5 jednoramenných štúdií, 110 (98 randomizovaných kontrolovaných a 12 nerandomizovaných kontrolovaných) 2-skúšaní s paralelnými skupinami, 37 (32 randomizovaných kontrolovaných a 5 nerandomizovaných kontrolovaných) viacramenné štúdie s paralelnými skupinami, 7 kohortových štúdií, 1 prípadová-kontrolná štúdia, zvyšok observačných štúdií nezaregistroval špecifický typ štúdie. Je pozoruhodné, že 2 pokusy stanovili „aktívny komparátor“, 4 pokusy použili „slepú kontrolu“, 1 pokus použil „historické porovnanie“ a 2 pokusy vytvorili návrh štúdie v reálnom svete (RWS).

Stojí za zmienku, že 8/9 preventívnych štúdií a všetkých 7 rekonvalescenčných štúdií sú štúdie súvisiace s TCM, čo naznačuje, že TCM môže hrať dôležitú úlohu pri prevencii, kontrole a obnove epidémie. Odráža výhody TČM pri zvládaní epidémie.

Pacienti a ciele

Podľa cieľov a kritérií oprávnenosti štúdií bolo 152 intervenčných štúdií rozdelených do troch kategórií: preventívne štúdie, terapeutické štúdie a rekonvalescentné štúdie. Uskutočnilo sa 9 (celkom 4,3 percenta) preventívnych štúdií, 136 (celkom 65,1 percenta) terapeutických štúdií a 7 (celkom 3,3 percenta) rekonvalescenčných štúdií.

Zásahy do štúdií

Spomedzi 143 intervenčných štúdií na potvrdených alebo podozrivých prípadoch spomínané intervencie zahŕňajú najmä 1. Antivírusové lieky, ako sú tablety Lopinavir/ritonavir, Oseltamivir, Abidol, Remdesivir, Hydroxychlorochín atď.; 2. Biologický prípravok, ako je interferón a-1b, ľudský imunoglobulín (pH4) na intravenóznu injekciu, rekonvalescentná plazma, mezenchymálne kmeňové bunky (MSC);3.Glukokortikoidy, ako je metylprednizolón;4. Injekcia TCM, ako je injekcia Xuebijing, injekcia Tanreqing, injekcia Xiyanping, injekcia na zníženie; 5. Pevné receptúry TCM alebo čínska patentová medicína, ako napríklad kapsula/granula Lianhua Qingwen, perorálna tekutina Shuanghuanglian, granula Jinye Baidu; 6. syndrómová diferenciačná liečba TČM: 7 Iné intervenčné opatrenia, ako je Tai Chi, vodíkovo-kyslíkový atomizér, vitamín C atď. (Obrázok 2).

Meranie výsledkov

Existujú veľké rozdiely v primárnych výstupoch zahrnutých štúdií a nerozumný dizajn výsledkov je bežný. Spomedzi 152 intervenčných štúdií stanovilo 40 štúdií viac ako 3 primárne výsledky, z ktorých 19 štúdií stanovilo viac ako 3 primárne výsledky bez stanovenia sekundárnych výsledkov.

Pozoruhodné údaje TCM

Štúdie súvisiace s TCM sa rapídne zvýšili až do 2. februára, pričom registrácia dosiahla 20 (v tom čase 76,9 percenta), zatiaľ čo registrácia štúdií nesúvisiacich s TCM bola 6 (v tom čase 23,1 percenta). Vyšetrovatelia týchto štúdií týkajúcich sa TCM väčšinou pochádzajú z inštitúcií v Pekingu alebo Guangzhou. Stojí za zmienku, že 8 z 9 preventívnych štúdií a všetkých 7 rekonvalescenčných štúdií, 2 štúdie v reálnom svete sú štúdie súvisiace s TCM.

ÚČINKY CISTANCHE: PROTIZÁPALOVÉ

Diskusia

Po prečítaní priložených registračných informácií klinického výskumu a analýzy údajov vyššie môžeme vyvodiť nasledujúce závery: S pokrokom v prevencii a kontrole epidémie počet registrovaných klinických štúdií neustále rastie. V tomto štádiu klinické výskumy stále berú liečbu COVID{0}} ako hlavný obsah, aby preskúmali účinnú liečbu, čo naznačuje, že zvládanie epidémie je stále v kritickom období a existujúce usmernenia pre diagnostiku a liečbu si vyžadujú vysokú podporujú kvalitné klinické dôkazy. Počet preventívnych a rekonvalescentných štúdií naznačuje, že TČM mohla zohrať dôležitú úlohu pri prevencii, kontrole a obnove epidémie, čo odráža výhody TČM pri zvládaní epidémie [3]. Elity v oblasti TCM preukázali silný zmysel pre vedecký výskum už v ranom štádiu epidémie. Vedci z Čínskej akadémie čínskych lekárskych vied, nemocnice Dongzhimen pridruženej k Pekingskej univerzite čínskej medicíny, Guangzhou University of TCM a ďalších inštitúcií aktívne navrhovali a organizovali klinický výskum, ktorý zohrával vedúcu úlohu pri registrácii a vykonávaní štúdií súvisiacich s TCM. Okrem toho sú formy intervenčných opatrení TČM bohaté a majú nízku mieru opakovania registrovaných intervenčných opatrení. Celkový počet klinických štúdií súvisiacich s TČM je však stále nižší ako počet štúdií nesúvisiacich s TČM, čo odráža súčasnú situáciu, že objem TČM je oveľa menší ako objem západnej medicíny.

Registrácia veľkého počtu štúdií sa neriadila zásadou registrácie v mieste implementácie, to znamená, že bola vykonaná v Číne, ale bola zaregistrovaná v zahraničnom registri klinických štúdií. Výskumníci by mali uznať, že ICMJE uznalo nielen ClinicalTrials.gov, UMIN-CTR, EudraCT, ale aj všetky primárne registre certifikované WHO ICTRP od júna 2007. Preto ako primárny register WHO ICTRP sú aj klinické štúdie registrované v ChiCTR uznávané medzinárodnými časopismi. Zároveň treba tiež zopakovať, že názor „účelom registrácie klinického skúšania je uverejňovanie článkov“ je nesprávny. Registrácia klinického skúšania je primárnym článkom transparentného vykazovania klinických skúšaní. Je to dôležitá súčasť etiky lekárskeho výskumu, ako aj zodpovednosť a povinnosť výskumníkov [4]. Zistili sme, že niekoľko výskumníkov môže mať nedorozumenia v súvislosti s niektorými koncepciami klinických štúdií. Zjavné problémy sú napríklad pri vypĺňaní položiek „sponzor“, „zodpovedná strana“ a „spolupracovník“; kritériá zaradenia sú príliš široké a kritériá vylúčenia boli vyplnené „žiadne“; v zoskupení sa používajú nevhodné výrazy ako „experimentálna skupina“; popis intervenčných opatrení je príliš vágny, ako napríklad „liečba podľa smerníc“, „TCM“, „antivírusová liečba“; nastavenie výsledkov je nerozumné; „prípadová-kontrolná štúdia“ alebo „kohortová štúdia“ boli vyplnené v pláne štúdie, avšak opísali „intervenciu“.

Nastavenie slepej kontroly prinesie do štúdie etické problémy, najmä v intervenčných štúdiách u diagnostikovaných pacientov. Hoci existuje len málo pokusov, ktoré používajú slepú kontrolu, oddelenie pre etické schvaľovanie by tomu malo venovať pozornosť. Napriek mimoriadnej situácii v súvislosti s epidémiou nie je vhodné znižovať etické normy pre schvaľovanie výskumu. Štúdie, ktoré boli schválené rýchlym etickým preskúmaním, by sa mali neustále monitorovať [5].

Nerozumné nastavenie výsledkov prinesie problémy s interpretáciou výsledkov výskumu [6], sťaží porovnávanie podobných výskumov a sťaží realizáciu kvalitného sekundárneho výskumu. Iracionálny dizajn primárneho výsledku tiež naznačuje, že môžu existovať problémy s nastavením veľkosti vzorky v týchto štúdiách [7]. Nedávna práca WHO a čínskych vedcov na vybudovaní hlavného protokolu o klinických skúškach prispeje k zlepšeniu výsledkových meraní v dizajne klinických skúšok[8-10].

Ako už bolo spomenuté vyššie, mnohí výskumníci nemajú jasno v koncepciách klinických štúdií a metodologická kvalita dizajnu klinických štúdií si vyžaduje zlepšenie. Problémy s registračnými informáciami o klinických skúškach sa týkajú všetkých aspektov klinických skúšaní, čo bráni nielen transparentnému vykazovaniu klinických skúšaní, ale aj vykonávaniu klinických skúšaní, kontrole kvality, zberu a správe údajov a podávaniu správ o výsledkoch skúšania, čo spôsobuje plytvanie zdrojov. Klinickí výskumníci v prvej línii by si mali byť vedomí dôležitosti metodológov pri navrhovaní klinických skúšok.

V študijnom type klinických štúdií majú stále najväčší podiel „zlatý štandard“ randomizované kontrolované štúdie (RCT). Hoci RCT sú na najvyššej úrovni dôkazov v pôvodnej štúdii, prísna úroveň kontroly skreslenia RCT zároveň prináša vysoké náklady, vysoké prevádzkové ťažkosti a zlú extrapoláciu [11]. RCT môžu byť s väčšou pravdepodobnosťou zablokované v súčasnej núdzovej situácii epidémie.

Na rozdiel od toho je jednoramenný test prijateľným návrhom pri absencii iných spoľahlivých dôkazov [12]. Hoci jednoramenný test zvyčajne stanovuje neprísnu kontrolu, prevádzka jednoramenného testu je bližšie klinickej praxi a šetrí zdroje. Tiež aplikácia konceptov výskumu v reálnom svete v dizajne pokusov určitým spôsobom prekonáva nedostatok extrapolácie RCT [13]. Ak je skreslenie správne kontrolované, hodnotné dôkazy nám môžu poskytnúť aj dobre navrhnuté observačné štúdie [14]. Len málo z týchto typov štúdií bolo zaregistrovaných, výskumníci by si to mali byť vedomí a navrhnúť klinické štúdie podľa stavu klinickej praxe v epidémii.

ÚČINKY BYLINKY CISTANCHE: ZLEPŠENIE IMUNITY

Záver

Klinické skúšanie je primárnym prístupom tvorby klinických dôkazov a dôležitou súčasťou klinického vedeckého výskumu. V súčasnosti sa zvyšuje dopyt po overovaní klinickej účinnosti klinickými skúškami, ale existuje príliš veľa klinických štúdií, ktoré boli navrhnuté v nízkej metodologickej kvalite. V kritickom období epidémie potrebuje dizajn klinických skúšok, vrátane TCM, prísnu metodologickú kontrolu a dôkladné riadenie, aby bolo možné poskytnúť spoľahlivé vysokokvalitné dôkazy a náležite prispieť k porazeniu epidémie.

Referencie

1 Národná komisia zdravia Čínskej ľudovej republiky. [Internet]. Oznámenie Národnej zdravotníckej komisie Čínskej ľudovej republiky, č. 1 z roku 2020. [citované 19. februára 2020]. Dostupné z: (čínsky)

2. ICMJE. [Internet]. Ktoré registre skúšok sú prijateľné pre ICMJE?. [citované 19. februára 2020].

3. Národná komisia zdravia Čínskej ľudovej republiky. [Internet].Plán diagnostiky a liečby COVID-19 (skúšobné šieste vydanie). [citované 19. februára 2020]. (čínština)

4. Wu TX, Minawaer A, Hao Y, a kol. Posledných desať rokov registrácie klinickej štúdie v Číne: stav a výzva.Chin J Evid-Based Med 2018, 18:522-525. (čínština)

5. Zhang HH.[Internet]. Etické úvahy o vykonávaní 2019-výskumu súvisiaceho s nCoV počas núdzového stavu v oblasti verejného zdravia. [citované 19. februára 2020]. (čínština)

6. Moher D, Hopewell S, Schulz KF, a kol. Vysvetlenie a rozpracovanie CONSORT 2010: aktualizované pokyny na podávanie správ o randomizovaných štúdiách s paralelnými skupinami. BMJ 2010, 340: c869.

7. Lekárska spoločnosť integratívnej medicíny, Asociácia čínskych lekárov (DSIM/CMDA), Odborný výbor pre medicínu založenú na dôkazoch Čínskej asociácie integratívnej medicíny, Smernica o metódach klinického výskumu integrovanej tradičnej a západnej medicíny. Chin J Integr Trad West Med 2015, 35:901-932. (čínština)

8. Hu JY, Zhang XY, Zhao C, a kol. Hlavný protokol aplikovaný na prevenciu a liečbu tradičnej čínskej medicíny na koronárnu chorobu srdca: nápady a metódy optimalizácie založenej na dôkazoch. Chin J Evid-Based Med 2019, 19:102-106. (čínština)

9. Svetová zdravotnícka organizácia. [Internet]. Svetoví odborníci a sponzori stanovujú priority výskumu COVID-19. [citované 19. februára 2020].

10. Maxmen A. [Internet]. Spustilo sa viac ako 80 klinických štúdií na testovanie liečby koronavírusom. [citované 19. februára 2020].

11. Ahuja AS. Mali by sa RCT používať ako zlatý štandard pre medicínu založenú na dôkazoch? Výskum integratívnej medicíny 2019, 8:31-32.

12. Grayling MJ, Mander AP. Majú jednoramenné štúdie úlohu v plánoch vývoja liekov zahŕňajúcich randomizované štúdie? PHARM STAT 2016, 15:143-151.

13. Tian F, Xie YM. Štúdia v reálnom svete: potenciálny nový prístup k hodnoteniu účinnosti intervencií tradičnej čínskej medicíny. J Chin Integr Med. 2010, 8:{4}}. (čínština)

14. Chen W, Fang SN, Liu JP a kol. Vývoj a stav medzinárodného systému klasifikácie dôkazov medicíny založenej na dôkazoch. Chin J Integr Trad West Med 2017, 37:1413-1419.

ÚČINKY DOPLNKU CISTANCHE: ZLEPŠENIE IMUNITY