In-silico analýza monoklonálnych protilátok proti SARS-CoV-2 Omikrónu
Mar 30, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Abstraktné
Omicron bol označený WHO ako VOC dňa 26. novembra 2021, iba 4 dni po prvom predložení jeho sekvencie. Vplyv Omicronu na súčasné protilátky a vakcíny však zostáva neznámy a do hodnotenia zostáva ešte niekoľko týždňov. Analyzovali sme mutácie vo variante Omicron proti epitopom. V našej databáze je 132 epitopov zo 120 protilátok klasifikovaných do piatich skupín, a to NTD, RBD-1, RBD-2, RBD-3 a RBD-4. Omikrónové mutácie ovplyvňujú všetky epitopy v NTD, RBD-1, RBD{10}} a RBD{11}}, pričom týmito mutáciami nie sú ušetrené žiadne protilátkové epitopy. Iba štyri zo 120 protilátok môžu poskytnúť úplnú rezistenciu voči mutáciám v spike Omicron, pretože všetky protilátky v týchto troch skupinách obsahujú jeden alebo viac epitopov, ktoré sú ovplyvnené týmito mutáciami. Zo všetkých protilátok pod EUA môže byť neutralizačný potenciál Etesevimabu, Bamlanivimabu, Casirivimabu, Imdevima, Cilgavimabu, Tixagevimabu, Sotrovimabu a Regdanvimabu v rôznej miere tlmený. Naša analýza naznačuje, že vplyv Omicronu na súčasné terapeutické protilátky prostredníctvom vrcholových mutácií Omicron sa môže vzťahovať aj na súčasnéCOVID-19 vakcíny.
Kľúčové slová: SARS-CoV-2;omicron; protilátka; vakcína
1 Fakulta biomedicínskych vied, Lekárska fakulta Li Ka Shing, Univerzita v Hongkongu,
Hong Kong, Čína; yefanhu@connect.hku.hk
2 Katedra medicíny, Lekárska fakulta Li Ka Shing, Univerzita v Hong Kongu,
Hong Kong, China; tyaucc@hku.hk
3 Kľúčové laboratórium kvantitatívnej inžinierskej biológie CAS, Shenzhen Institute of Synthetic Biology,
Shenzhen Institutes of Advanced Technology (SIAT), Čínska akadémia vied,
Shenzhen 518055, Čína; jc.hu@siat.ac.cn
4 Katedra mikrobiológie, Lekárska fakulta Li Ka Shing, Univerzita v Hong Kongu,
Hong Kong, China; hinchu@hku.hk
5 Guangdong-Hong Kong Joint Laboratory for RNA Medicine, Sun Yat-Sen University,
Guangzhou 510120, Čína
1. Úvod
Počas prúduOchorenie koronavírusom 2019(COVID-19) pandémie spôsobenej ťažkým akútnym respiračným syndrómom koronavírusom 2 (SARS-CoV-2), Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) sleduje varianty SARS-CoV-2 z hľadiska obávané varianty (VOC), záujmové varianty (VOI) alebo sledované varianty (VUM) [1]. Predchádzajúce VOC vrátane Alpha (línia Pango B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) a Delta (B.1.617.2 a AY.*) boli zvyčajne označené 3 až 6 mesiacov po boli prvýkrát nahlásené. Najnovší VOC, Omicron (B.1.1.529 alebo BA.*), bol pomenovaný 26. novembra 2021, iba 4 dni po prvom predložení jeho sekvencie [2]. Naliehavú akciu podnietila identifikácia nezvyčajne veľkého počtu mutácií v Omikrónovej špičke, ktorá zahŕňa 10 mutácií v N-terminálnej doméne (NTD) a 15 mutácií v receptorovej väzbovej doméne (RBD) [3]. Zatiaľ čo takéto počty mutácií oneskorili overenie vplyvu na terapeutické protilátky a vakcíny.
Tu hodnotíme vplyv vrcholových mutácií Omicron na vakcíny a protilátky pomocou našej databázy vrcholových protilátok proti SARS-CoV{1}}. Naša analýza ukazuje, že omikrónové mutácie ovplyvňujú všetky epitopy v NTD, RBD-1, RBD-2 a RBD-3, pričom týmito mutáciami nie sú ušetrené žiadne väzbové miesta pre protilátky. Iba štyri protilátky v RBD-4 môžu poskytnúť úplnú rezistenciu voči mutáciám v Omicron spike. Zo všetkých protilátok pod EUA môže byť neutralizačný potenciál Etesevimabu, Bamlanivimabu, Casirivimabu, Imdevima, Cilgavimabu, Tix-Kageyamy, Sotrovimabu a Regdanvimabu v rôznej miere tlmený. Naša analýza naznačuje, že vplyv Omicronu na súčasné terapeutické protilátky prostredníctvom vrcholových mutácií Omicron sa môže vzťahovať aj na súčasné vakcíny proti COVID-19.
2. Metódy
Zozbierali sme 132 potvrdených konformačných epitopov s proteínovými štruktúrami uvoľnenými v Protein Data Bank (PDB) alebo anotovanými stopami epitopov v literatúre. Pre protilátky s proteínovými štruktúrami sa epitopové zvyšky vypočítali podľa IEDB metódy [6]; inak boli čiastočné epitopové polohy zhromaždené z referenčných výsledkov. Podrobnosti o všetkých protilátkach s epitopovými stopami, prístupovými číslami PDB a referenčnými číslami DOI sú uvedené v tabuľke S1. Niektoré protilátky vykazujú rôzne epitopy v rôznych štúdiách a zdokumentovali sme ich ako rôzne epitopy. Epitopy spike proteínov sme vyniesli do grafu pomocou Microsoft Powerpoint.
costanche
V našej databáze možno 132 epitopov monoklonálnych protilátok klasifikovať do piatich antigénových skupín: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 a RBD{{6} } [5]. Medzi týmito epitopmi. 19 epitopov rozpoznávaných 19 protilátkami je v antigénnej skupine NTD, zatiaľ čo v RBD je 114 epitopov viazaných 102 protilátkami zameranými na RBD spike proteínu. Existuje 42, 35, 22 a 14 zdokumentovaných epitopov pre antigénnu skupinu RBD-1, RBD-2, RBD-3 a RBD-4, v tomto poradí, Tu, NTD obsahuje epitopy coyering zvyšky 14-20.27-30.32. 61, 64,66. 68,69,71,76,77,97,98, 124, 140,142-158, 180-183,185-187, 211-218.243-257.259.260. a 262 spike proteínu; RBD-1 obsahuje epitopy pokrývajúce zvyšky 403-408, 414-417, 420. 421. 432. 439-441. 443-450. 452. 453. 455-460. 470-479. 481-496. 498-505. a 508;RBD{58}} obsahuje epitopy pokrývajúce zvyšky 372, 403, 405, 406, 408, 409,414-417, 420, 421, 440, 444-446,449,450,453,{{73} , 470,471,473-478,481-487,489,490, 492-496, 498 a 500-505;RBD-3 obsahuje epitopy pokrývajúce zvyšky 333-335, 337, 339-347, 349, 351, 354-361.67.368.371-376.378.408.409.414.417,436-439.440-452.455.456.470.472.473.475. 478-494, 498-506, 508 a 509; a RBD{110}} obsahuje epitopy pokrývajúce zvyšky 353-357, 359,360,366,369-372,374-386,388-390,392,394,396,404,405,408,409,{125}}} , 437, 462-466, 468,500-506.508,{132}} a 523.
Ako referenčné sme použili najskoršie hlásené sekvencie Omicron Spike (prírastkové číslo GISAID EPIISL_6590608 a EPI_ISL_6754457)[2]. V našej analýze protilátka úplne odoláva mutácie v spike Omicron, ak nie sú identifikované žiadne mutácie na epitopoch. V opačnom prípade môže byť ovplyvnená protilátka.
3. Výsledky
Mutácie vo vrchole Omicron sú potenciálne spojené so znížením účinnosti súčasných vakcín a terapeutík na báze protilátok. V našej databáze monoklonálnych protilátok SARS-CoV{2}}s informáciami o 132 štruktúrne potvrdených konformačných epitopoch 120 protilátok (tabuľka S1), iba štyri protilátky môžu poskytnúť úplnú odolnosť voči mutáciám v Omicronovom hrote, pretože neboli žiadne mutácie identifikované na epitopoch viazaných týmito protilátkami. Epitopy monoklonálnych protilátok možno klasifikovať do piatich antigénnych skupín: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 a RBD-4 [5] (obrázok 1A-E).
Obrázok 1. Mutácie SARS-CoV-2 Omikrónu a epitopy dokumentovaných monoklonálnych protilátok. Epitopy na piatich hlavných antigénnych miestach (A) NTD, (B) RBD-1, (C) RBD-2, (D) RBD-3 a (E) RBD{{ 6}} sú zobrazené. Počet Omikrónových mutácií (# Omikrónových mutácií) ukazuje počet mutácií v každom epitope. Čierne políčka označujú hrotové mutácie Omicron. Červené políčka označujú protilátky, ktoré si môžu zachovať účinnosť proti Omicron. Prerušovaný červený rámček označuje jeden typ epitopu EY6A [7], ktorý môže mať rezistenciu. Klasifikácia epitopov je založená na Greaney AJ, et al. [5]. Epitopy a párové protilátky sú uvedené v tabuľke S1. (F) V tejto štúdii sú analyzované podrobné informácie o terapeutických protilátkach na základe povolenia na núdzové použitie (EUA).
sistanch
Analyzovali sme mutácie v hrote Omicron proti týmto predtým identifikovaným epitopom. Naše výsledky naznačujú, že mutácie v Omikrónovej špičke dramaticky ovplyvňujú NTD, RBD{{0}} a RBD-3, pretože všetky protilátky v týchto troch skupinách obsahujú jeden alebo viac epitopov, ktoré sú ovplyvnené týmito mutáciami (Obrázok 1A-D). V týchto skupinách sú v priemere 2.{5}}(štandardná chyba, sd 0,92), 3,29(sd,1,79) a 5.{13}}(sd1,22) mutácií, pričom priemerný počet mutácií je 1,14 (sd1,19) v RBD{20}} pre každý epitop. Dôležité je, že 4 protilátky zacielené na RBD-4 vykazujú úplnú odolnosť voči mutáciám v Omi-cron hrote (obrázok 1E). Tri z nich, vrátane S304 [8], COVOX-45 [9] a S2H97 [10], obsahujú epitopy, ktoré nie sú ovplyvnené mutáciami v Omikrónovej špičke. Ukázalo sa, že väčšina týchto protilátok má vysokú schopnosť krížovej reaktivity proti viacerým SARS-CoV-2 VOC, SARS.CoV-1 alebo dokonca pan-arbovírusu. Avšak druhá NE C126 nie je neutralizačná protilátka, hoci sa môže viazať na niekoľko variantov obávaných spike proteínov [11]. Napriek tomu je zaujímavé, že všetky protilátky s úplnou rezistenciou voči mutáciám Omicron sa zameriavajú na RBD-4 antigénnu skupinu.
Zo všetkých protilátok s povolením na núdzové použitie (EUA) naša databáza naznačuje neutralizačný potenciál etesevimabu (LY-CoVO16)[12], Bamlanivimabu (LY-CoV555)[13], Casirivimabu (REGN10933), Imdevimabu (REGN10987)[14, Cilgavimab (AZD1061). Tixagevimab (AZD8895)[15], Sotrovimab (Vir-7831 alebo S309) [8,16] a Reg zviera (CT-P59)[17] môžu byť v rôznej miere tlmené v dôsledku rozsiahlych mutácií v Omicron hrot (obrázok 1F). Okrem štúdie zaznamenala zreteľný vplyv jedinej mutácie v RBD a niektoré protilátky boli jednou mutáciou dramaticky ovplyvnené [18]. Napríklad iba K417N tlmí neutralizačnú aktivitu etesevimabu a E484A výrazne oslabuje bamlanivimab. Neutralizácia indukovaná Imdevimabom je zničená iba G446S [18]. Ostatné protilátky sú ovplyvnené viacerými mutáciami, pričom kombinatorický účinok tejto mutácie možno odhadnúť len na základe jediného mutačného účinku. Regdanvimab môže byť tlmený K417N, E484A, Q493R a Y505H v Omicron spoločne. Neutralizácia indukovaná Casirivimabom môže byť ovplyvnená K417N, E484A a Q493R v Omicron spoločne, hoci každá mutácia mierne mení antigenicitu. S477N, T478K a E484A môžu mierne ovplyvniť Tixagevimab. Našťastie dve protilátky môžu byť ovplyvnené mutáciami v Omicronovom hrote len mierne. Sotrovimab môže byť oslabený iba G339D a N440K. Cilgavimab môže byť mierne ovplyvnený N440K a G446S. Je naliehavé aktualizovať súčasné terapeutické anti-body-cock-taily na boj proti variantu Omicron.
4. Diskusia
V tejto štúdii sme analyzovali mutácie vo variante Omicron proti 132 epitopom 120 známych protilátok. Naša analýza naznačila, že štyri z piatich antigénnych skupín sú ovplyvnené mutáciami Omicron. Iba štyri protilátky v RBD-4 antigénnej skupine môžu zostať plne rezistentné voči mutáciám v Omicronovom hrote. Keďže spike proteín vo všetkých vakcínach zo zoznamu núdzového použitia (EUL) schválených WHO [19] zdieľa podobný/identický štrukturálny základ pre indukciu vyššie uvedených protilátok, naša analýza naznačuje vplyv Omicronu na súčasné terapeutické protilátky pomocou Omicron spike. mutácie sa môžu vzťahovať aj na prúdCOVID-19 vakcíny.
Naša analýza poskytuje nový pohľad na odhad úniku vírusu, keď čelíme novovzniknutému variantu SARS-CoV-2. Minulé štúdie využívali neutralizačné experimenty na overenie úniku variantov. Experimentálne validácie si vyžadovali niekoľko týždňov na získanie presných výsledkov. Takéto oneskorenie môže byť pre verejnosť počas pandémie škodlivé. Naša analýza môže ponúknuť rýchle a presné predpovede na odstránenie verejnej paniky. Minulé varianty však ovplyvnili iba jednu alebo dve životne dôležité mutácie v hrote, čo obmedzuje hlboké pochopenie kombinatorického účinku mutácií. V našej analýze je ťažké poskytnúť komplexnú analýzu kombinatorického efektu. Pre presnejší odhad by sa mal v budúcnosti modelovať kombinatorický účinok viacerých mutácií, keď budú dostupné relevantné údaje.
Naša analýza odhadla antigénny posun variantu Omicron. V našej databáze je päť hlavných antigénnych skupín v spike proteíne SARS-CoV-2. Keďže mutácie v Omicron spike úplne ovplyvnili štyri hlavné antigénne skupiny, to naznačuje, že antigenicita Omicron spiku sa dramaticky zmenila v porovnaní s pôvodným kmeňom SARS-CoV-2. Minulé VOC s antigénnym driftom ovplyvnili najviac dve antigénne skupiny [5]. Varianty Alfa a Delta ovplyvnili RBD-1 a RBD-3, zatiaľ čo verzie Beta a Gamma ovplyvnili RBD-1 aj RBD-2 [5]. Tu variant Omicron úplne zmenil antigenicitu NTD, RBD-1, RBD-2 a RBD{13}} súčasne (obrázok 1). Náš výsledok naznačuje, že antigénny posun generovaný mutáciami Omicron vytvoril hrotový proteín s úplne novými antigénnymi vlastnosťami. Napriek našej okamžitej analýze by sa mali vykonať ďalšie podrobné experimenty na potvrdenie antigénneho driftu alebo posunu Omicron, ako aj iných účinkov týchto mutácií.
Naše zistenia môžu poskytnúť rýchle usmernenia pre vývoj vakcín novej generácie a terapeutických protilátok. Omicronový hrot s viacerými mutáciami vykazuje vysokú podobnosť s umelo vytvoreným polymutantom odolným voči neutralizácii [20], ktorý pozoruhodne oslabil ochranu pred vakcínami a minulou infekciou a dokonca aj po očkovaní po infekcii. Pod hrozbou Omicron alebo iných budúcich vznikajúcich variantov by mal vývoj vakcín novej generácie alebo terapií na báze protilátok proti SARS-CoV-2zohľadňovať účinné humorálne reakcie so širokými neutralizačnými aktivitami proti SARS-CoV{{9 }} varianty založené na aktuálnom sledovaní vývoja vírusov. Naša analýza ukázala všetky protilátky s úplnou rezistenciou voči mutáciám v cieľovom RBD s vrcholom Omicron-4, ale žiadne protilátky v rámci cieľového RBD s EUA-4 (obrázok 1E). V budúcnosti s kokteilmi terapeutických protilátok bude je lepšie použiť viacero protilátok proti každej hlavnej antigénnej skupine, aby sa minimalizovalo riziko úniku vírusu v dôsledku viacerých mutácií.
Dôležité je, že je dôležité ťažiť ďalšie terapeutické alebo ochranné protilátky zacielené na iné antigény, než je špikový proteín SARS-CoV-2. Dokonca aj v prípade spike proteínu sa väčšina výskumníkov zameriava iba na doménu RBD. V našej databáze (tabuľka S1) sa viac ako polovica protilátok (69 zo 120) zameriava iba na RBD-1 alebo RBD-2antigénnu skupinu. Nadmerné zameranie protilátok zameraných na spike proteín alebo RBD v minulosti môže viesť k vírusovému úniku Omicronu v súčasnosti. Je možné, že evolučný tlak na spike proteín má za následok výskyt variantu Omicron do jedného roka po rozsiahlej vakcinácii vo viacerých krajinách. V budúcnosti je lepšie venovať väčšiu pozornosť iným antigénom, ako sú nukleokapsidy alebo antigény z iných otvorených čítacích rámcov. Viaceré protilátky zamerané na viaceré antigény môžu minimalizovať potenciálny antigénny posun alebo drift vo vznikajúcich variantoch SARS-CoV{12}}.
Okrem toho by sa nemala ignorovať ochranná imunita z T buniek, keďže dôkazy od zdravotníckych pracovníkov [21] a T bunkových vakcín [22] naznačujú, že T-bunkové epitopy sú tiež sľubnými cieľmi na vyvolanie imunitnej odpovede proti SARS-CoV-2 . T bunkové epitopy boli pri vývoji vakcín proti infekčným ochoreniam dlho ignorované. V posledných rokoch boli T bunkové epitopy použité vo vakcínach proti rakovine a ukázali sľubnú účinnosť v počiatočnom štádiu klinickej štúdie [23]. Keďže epitopy T buniek sú v pôvodných antigénoch rozpoznávané bez natívnej konformácie, vakcíny založené na epitopoch T buniek môžu ponúknuť ďalšie vrstvy ochrany proti úniku vírusu [21]. V budúcnosti je lepšie vyvinúť vakcíny provokujúce B bunky aj T bunky imunitu na ochranu pred antigénnym posunom alebo driftom vznikajúcich variantov.
Na záver, naša analýza rýchlo odhadla vplyv mutácií Omicron na 120 protilátok. Omikronové mutácie ovplyvnili štyri z piatich hlavných antigénnych skupín v hrote. Naše zistenia ďalej ukázali, že štyri protilátky môžu zostať účinné proti variantu SARS.CoV-2 Omicron. Naša štúdia môže nakoniec viesť k budúcemu monitorovaniu variantného antigénneho vývoja a vývoju vakcín novej generácie a terapeutických protilátok.
costanche
Referencie
1. Svetová zdravotnícka organizácia. Sledovanie variantov SARS-CoV-2.
2. Tsang, AKL; Cheng, PKC; Mak, GCK; Leung, PKL; Yip, PCW; Lam, ETK; Ng, KHL; Chan, RCW Nezvyčajný vysoký počet mutácií spike proteínu pre kmene SARS-CoV-2 zistený v Hongkongu. J. Clin. Virol. 2022, 20, 105081.
3. Svetová zdravotnícka organizácia. Klasifikácia Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Variant obáv.
4. Tong, P.; Gautam, A.; Windsor, IW; Travers, M.; Chen, Y.; Garcia, N.; Whiteman, NB; McKay, LGA; Storm, N.; Wesemann, DR; a kol. Repertoár pamäťových B buniek na rozpoznanie vyvíjajúceho sa nárastu SARS-CoV-2. Cela 2021, 184, 4969–4980.e15.
5. Greaney, AJ; Starr, TN; Barnes, CO; Weisblum, Y.; Schmidt, F.; Caskey, M.; Gaebler, C.; Hatziioannou, T.; Bieniasz, PD; Bloom, JD; a kol. Mapovanie mutácií SARS-CoV-2 RBD, ktoré unikajú väzbe rôznymi triedami protilátok. Nat.Commun. 2021, 12, 4196. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24435-8.
6. Ponomarenko, J.; Papangelopoulos, N.; Zajonc, DM; Peters, B.; Sette, A.; Bourne, PE IEDB-3D: Štrukturálne údaje v databáze imunitných epitopov. Nucleic Acids Res. 2011, 39, D1164 – D1170.
7. Dejnirattisai, W.; Zhou, D.; Supasa, P.; Liu, C.; Mentzer, AJ; Ginn, HM; Zhao, Y.; Duyvesteyn, HM; Tuekprakhon, A.; Nutella, R.; a kol. Únik protilátky kmeňom P.1 SARS-CoV-2. Cela 2021, 184, 2939–2954.e9.
8. Pinto, D.; Park, YJ; Beltramello, M.; Steny, AC; Tortorici, MA; Bianchi, S.; Jacobi, S.; Culap, K.; Zatta, F.; Corti, D.; a kol. Krížová neutralizácia SARS-CoV-2 ľudskou monoklonálnou protilátkou proti SARS-CoV. Príroda 2020, 583, 290–295.
9. Chen, RE; Zhang, X.; Case, JB; Winkler, ES; Liu, Y.; VanBlargan, LA; Liu, J.; Errico, JM; Xie, X.; Diamond, MS; a kol. Odolnosť variantov SARS-CoV-2 voči neutralizácii monoklonálnymi a polyklonálnymi protilátkami získanými zo séra. Nat. Med. 2021, 27, 717–726.
10. Starr, TN; Czudnochowski, N.; Liu, Z.; Zatta, F.; Park, YJ; Addetia, A.; Pinto, D.; Beltramello, M.; Hernandez, P.; Snell, G.; a kol. Protilátky RBD proti SARS-CoV-2, ktoré maximalizujú šírku a odolnosť proti úniku. Príroda 2021, 597, 97–102.
11. Chen, EC; Gilchuk, P.; Zost, SJ; Suryadevara, N.; Winkler, ES; Cabel, ČR; Bernstein, E.; Chen, RE; Sutton, RE; Crowe Jr, JE; a kol. Konvergentné protilátkové odpovede na vrcholový proteín SARS-CoV-2 u rekonvalescentných a očkovaných jedincov. Cell Rep. 2021, 36, 109604.
12. Starr, TN; Greaney, AJ; Dingens, AS; Bloom, JD Kompletná mapa mutácií SARS-CoV-2 RBD, ktoré unikajú monoklonálnej protilátke LY-CoV555 a jej kokteilu s LY-CoV016. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100255.
13. Jones, BE; Brown-Augsburger, PL; Corbett, KS; Westendorf, K.; Davies, J.; Čujec, TP; Wiethoff, CM; Blackbourne, JL; Heinz, BA; Foster, D.; a kol. Neutralizačná protilátka, LY-CoV555, chráni pred infekciou SARS-CoV-2 u primátov (okrem človeka). Sci. Prekl. Med. 2021, 13, eabf1906.
14. Hansen, J.; Baum, A.; Pascal, KE; Russo, V.; Giordano, S.; Wloga, E.; Fulton, BO; Yan, Y.; Koon, K.; Patel, K.; a kol. Štúdie na humanizovaných myšiach a zotavujúcich sa ľuďoch poskytujú kokteil protilátok proti SARS-CoV-2. Veda 2020, 369, 1010–1014.
15. Dong, J.; Zost, SJ; Greaney, AJ; Starr, TN; Dingens, AS; Chen, EC; Chen, RE; Case, JB; Sutton, RE; Gilchuk, P.; a kol. Genetický a štrukturálny základ pre neutralizáciu variantu SARS-CoV-2 kokteilom dvoch protilátok. Nat. Microbiol. 2021, 6, 1233–1244.
16. Piccoli, L.; Park, Y.-J.; Tortorici, MA; Czudnochowski, N.; Steny, AC; Beltramello, M.; Silacci-Fregni, C.; Pinto, D.; Rosen, LE; Bowen, JE; a kol. Mapovanie neutralizačných a imunodominantných miest na doméne viažucej receptory Spike-CoV-2 pomocou sérológie s vysokým rozlíšením riadenej štruktúrou. Cela 2020, 183, 1024–1042.e21.
17. Kim, C.; Ryu, D.-K.; Lee, J.; Kim, Y.-I.; Seo, J.-M.; Kim, Y.-G.; Jeong, J.-H.; Kim, M.; Kim, J.-I.; Kim, P.; a kol. Terapeutická neutralizačná protilátka zacielená na receptor viažucu doménu vrcholového proteínu SARS-CoV-2. Nat. komun. 2021, 12, 288.
18. Greaney, AJ; Starr, TN; Gilchuk, P.; Zost, SJ; Bernstein, E.; Loes, AN; Hilton, SK; Huddleston, J.; Eguia, R.; Crawford, KH; a kol. Kompletné mapovanie mutácií na doménu viažucu receptor SARS-CoV-2, ktoré unikajú rozpoznávaniu protilátok. Bunkový hostiteľský mikrób 2021, 29, 44–57.e9.
19. Svetová zdravotnícka organizácia. Stav vakcín proti COVID{1}} v rámci procesu hodnotenia WHO EUL/PQ. Dostupné online:
20. Schmidt, F.; Weisblum, Y.; Rutkowska, M.; Poston, D.; Da Silva, J.; Zhang, F.; Bednarski, E.; Cho, A.; Schaefer-Babajew, DJ; Gaebler, C.; a kol. Vysoká genetická bariéra proti úniku polyklonálnej neutralizačnej protilátky SARS-CoV-2. Príroda 2021, 600, 512–516.
21. Swadling, L.; Diniz, MO; Schmidt, NM; Amin, OE; Chandran, A.; Shaw, E.; Pade, C.; Gibbons, JM; Le Bert, N.; Tan, AT; a kol. Preexistujúce T bunky špecifické pre polymerázu expandujú v abortívnom séronegatívnom SARS-CoV-2. Príroda 2022, 601, 110–117.
22. Heitmann, JS; Bilich, T.; Tandler, C.; Nelde, A.; Maringer, Y.; Marconato, M.; Reusch, J.; Jäger, S.; Denk, M.; Richter, M.; a kol. A COVID-19 peptidová vakcína na vyvolanie SARS-CoV-2 T bunkovej imunity. Príroda 2021, 601, 617–622.
23. Ott, PA; Hu-Lieskovan, S.; Chmielowski, B.; Govindan, R.; Naing, A.; Bhardwaj, N.; Margolin, K.; Awad, MM; Hellmann, MD; Lin, JJ; a kol. Skúška fázy Ib personalizovanej neoantigénovej terapie plus Anti-PD-1 u pacientov s pokročilým melanómom,
Nemalobunkový karcinóm pľúc alebo rakovina močového mechúra. Cela 2020, 183, 347–362.e24.
