Vrodená a adaptívna imunitná pamäť: Evolučné kontinuum v reakcii hostiteľa na patogény (1. časť)

Ak sa chcete dozvedieť viac informácií, kontaktujte prosímdavid.wan@wecistanche.com

Imunologická pamäťje dôležitým evolučným znakom, ktorý zlepšuje prežitie hostiteľa po reinfekcii, Pamäť je charakteristika uznávaná vo vrodených aj adaptívnych ramenách imunitného systému. Aj keď sú mechanizmy a vlastnosti, prostredníctvom ktorých sa indukuje vrodená a adaptívna imunitná pamäť, odlišné, spájajú sa s cieľom zlepšiť obranu hostiteľa proti patogénom. Tu navrhujeme, že vrodená imunitná pamäť alebo „trénovaná imunita“ je primitívna forma adaptácie v obrane hostiteľa, ktorá je výsledkom preskupenia chromatínovej štruktúry, ktorá poskytuje zvýšenú, ale nešpecifickú odpoveď na reinfekciu. Na rozdiel od toho je adaptívna imunitná pamäť pokročilejšia so zvýšeným rozsahom odpovede sprostredkovanej epigenetickými zmenami, ako aj špecifickosťou sprostredkovanougénová rekombinácia. Integračný model imunitnej pamäte je dôležitý pre široké pochopenie obrany hostiteľa a pre identifikáciu najefektívnejších prístupov na jej moduláciu v prospech pacientov s infekciami a imunitne sprostredkovanými chorobami.

Kliknutím sem sa dozviete viac o Cistanche

Vrodená a adaptívna imunita

Klasicky sa imunita hostiteľa delí na vrodené a adaptívne imunitné reakcie. Prvý z nich reaguje rýchlo a nešpecificky na patogény, zatiaľ čo druhý reaguje pomalším, ale špecifickým spôsobom, vytváraním dlhotrvajúcej imunologickej pamäte (Farber et al., 2016). Táto dichotómia diktovala posledné polstoročieimunologický výskuma veľké množstvo štúdií definovalo bunkové a molekulárne substráty každej z týchto dvoch hlavných zložiek obrany hostiteľa. Vrodená imunita je sprostredkovaná populáciami vrodených imunitných buniek, ako sú myeloidné bunky, prirodzené zabíjačské (NK) bunky a vrodené lymfoidné bunky (ale za špecifických okolností aj neimunitné bunky), ako aj staré humorálne systémy, ako sú defenzíny a komplement. . Adaptívna imunita je relatívne nová evolučná črta založená na imunoglobulínovej rodine a bunkách, ako sú B- a T-lymfocyty v čeľustných stavovcoch (Danilova, 2012) a na variabilných lymfocytových receptoroch (VLR) zložených zo segmentov s opakovaním bohatým na leucín (LRR). u bezčeľustných stavovcov (Boehm et al., 2012).

Počas infekcie sa ako prvá spustí vrodená imunita (zápalová reakcia), pričom jej úplná aktivácia netrvá dlhšie ako minúty až hodiny (Netea et al., 2017). To je rozhodujúce pre obranu hostiteľa v prvej fáze novej infekcie. Zatiaľ čo vrodená imunita je vo všeobecnosti schopná účinne eliminovať patogény, počiatočné odstránenie infekcie môže zlyhať v dôsledku vysokého počtu alebo virulencienapadajúce patogény. V týchto situáciách sa aktivujú lymfocyty a adaptívne imunitné mechanizmy, čo umožňuje špecifické rozpoznanie a elimináciu patogénu. Vytvorenie adaptívnej imunity si vyžaduje 1-2 týždňov a je dôležité pre obranu hostiteľa počas neskorších fáz infekcie a počas sekundárnych infekcií kvôli jej schopnosti „zapamätať si“ a účinnejšie reagovať na restimuláciu (Farber et al., 2016) .

Vrodené a adaptívne imunitné procesy boli spočiatku vnímané ako relatívne rozčlenené reakcie v čase, ale výskum v posledných dvoch desaťročiach jasne preukázal silné väzby a efektívnu sieť medzi nimi. Aktivácia adaptívnej imunitnej odpovede a indukcia klasickej imunitnej pamäte v lymfocytoch závisí od vrodeného imunitného systému, najmä od buniek prezentujúcich antigén, ako sú dendritické bunky. Následné účinky aktivácie lymfocytov sa potom prejavia zosilnením vrodených imunitných reakcií, ako je fagocytóza a zabíjanie patogénov určitými vrodenými imunitnými bunkami. Dve vlastnosti, ktoré rozlišujú medzi vrodenou a adaptívnou imunitou, sú na jednej strane špecifickosť a na druhej strane schopnosť vybudovať dlhotrvajúcu imunologickú pamäť. Vrodené imunitné reakcie sa tradične považujú za nešpecifické a bez schopnosti prispôsobiť sa, zatiaľ čo adaptívne imunitné reakcie rozpoznávajú s veľkou presnosťou rôzne patogény pomocou procesov génovej rekombinácie v rodine imunoglobulínových génov a následne budujú imunologickú pamäť (Danilova, 2012) (obr. 1). Koncepcia, že vrodená imunita je nešpecifická, bola spochybnená objavom receptorov rozpoznávania vzorov (PRR). Tieto receptory exprimované na rôznych bunkách v rámci vrodeného imunitného systému rozpoznávajú špecifické zložkymikroorganizmya kombinácia PRR exprimovaných imunitnou bunkou môže viesť k čiastočne špecifickému rozpoznaniu typu mikroorganizmu, s ktorým sa stretávame: napríklad vrodené imunitné bunky rozpoznávajú rozdiel medzi gramnegatívnymi a grampozitívnymi baktériami, ale nie medzi dvoma blízkymi príbuzné druhy alebo kmene (Medzhitov a Janeway, 2000). V tomto prehľade nebudeme diskutovať o pokroku v chápaní rozpoznávania patogénov prostredníctvom PRR, pretože je to predmetom mnohých vynikajúcich nedávnych prehľadov v literatúre (napr. O'Neill et al., 2013).

Obrázok 1. Vrodené verzus adaptívne imunitné odpovede

Počas prvých hodín a dní infekcie indukuje invázia patogénov aktiváciu vrodených imunitných buniek, ako sú makrofágy, monocyty alebo NK bunky alebo humorálnych faktorov, ako je komplement. Tieto dráhy silne aktivujú zápalovú reakciu a eliminujú patogény (vrodená imunita). V niekoľkých prípadoch, keď infekcia nie je eliminovaná, sú patogény požité a spracované bunkami prezentujúcimi antigén, po čom nasleduje prezentácia antigénu a stimulácia špecifickej aktivácieT- a B-lymfocyty. To zase vedie ku klonálnej expanzii a aktivácii efektorových mechanizmov (napr. uvoľňovanie cytokínov a imunoglobulínov) (adaptívna imunita).

Tu sa zameriame na druhú vlastnosť rozlišujúcu vrodené a adaptívne obranné mechanizmy hostiteľa: indukciu imunitnej pamäte. Na rozdiel od skorej literatúry rastúce množstvo dôkazov ukazuje, že vrodené imunitné reakcie vykazujú adaptívne charakteristiky (Bowdish a kol., 2007; Netea a kol., 2011). U rastlín a bezstavovcov, ktorým chýba adaptívna imunita, bola hlásená trvalá ochrana pred reinfekciou (Kurtz, 2005). Štúdie na cicavcoch preukázali, že existuje krížová ochrana proti infekciám s rôznymi patogénmi (Quintin a kol., 2014), zatiaľ čo experimentálne štúdie na myšiach bez funkčných adaptívnych imunitných buniek preukázali čiastočnú ochranu v určitých modeloch očkovania (Bistoni a kol., 1986; nemôže Wout a kol., 1992). Je teda zrejmé, že vrodená imunita môže byť modulovaná predchádzajúcimi stretnutiami s mikróbmi alebo mikrobiálnymi produktmi a táto vlastnosť bola nazvaná „trénovaná imunita“ a predstavuje de facto vrodenú imunitnú pamäť.

Existujú však odlišné molekulárne mechanizmy, ktoré sprostredkovávajú dva typy imunitnej pamäte. Na základe molekulárnych, imunologických a evolučných argumentov navrhujeme, že vrodená imunitná pamäť je primitívna forma imunitnej pamäte prítomná vo všetkých živých organizmoch, zatiaľ čo adaptívna imunitná pamäť je pokročilá forma imunitnej pamäte, ktorá predstavuje evolučnú inováciu u stavovcov. Na základe komplementárnych vlastností dvoch typov imunitnej pamäte a na základe množstva biologických argumentov, ako je opísané nižšie, v tejto perspektíve tvrdíme, že vývoj vrodenej a adaptívnej imunitnej pamäte predstavuje evolučné kontinuum. Navrhujeme tiež, že tieto dve formy sú dva evolučné kroky smerom k vývoju účinných mechanizmov adaptácie na prostredie, ktoré sa hemží potenciálne patogénnymimikroorganizmy.

Imunologická pamäť ako adaptívna evolučná črta

Dogma, že imunologická pamäť je obmedzená na adaptívny imunitný systém, čelí koncepčným problémom, keď sa na to pozerá z evolučnej perspektívy. To, že imunitná pamäť je výhodná z evolučného hľadiska, dobre ilustrujú smrteľné staroveké choroby, ako sú kiahne: zatiaľ čo úmrtnosť bola historicky 20 percent -60 percent pri prvých infekciách, jednotlivci sa potom stali voči chorobe úplne imúnni (Riedel, 2005 ). Preto je ťažké si predstaviť, že imunitná pamäť sa vyvinula iba u stavovcov, ktoré predstavujú približne 1 percento -2 percent žijúcich druhov (Gourbal et al., 2018). Naproti tomu iné dôležité výhodné vlastnosti, ako je zrak, sa počas evolúcie rôznych skupín živočíchov niekoľkokrát nezávisle vyvinuli (tzv. „konvergentná evolúcia“) (Gehring, 2004). zaujimave,imunologickej pamätev rámci línie stavovcov sa nevyvinuli len raz, ale dvakrát. Po prvé, vývoj pamäte založenej na VLR u rýb bez čeľustí (ako je lamprey) a po druhé, vývoj pamäte založenej na LG (ktorá je tiež základom pre rozvoj pamäte B- a T-lymfocytov) v r. všetky ostatné čeľustné stavovce. Je veľmi nepravdepodobné, že by došlo k dvom oddeleným udalostiam vedúcim k imunitnej pamäti u stavovcov (Cooper a Alder, 2006), zatiaľ čo u všetkých ostatných metazoánov úplne chýbali.

Obrázok 2. Imunitná pamäť versus imunitná adaptácia

Imunitná pamäť je definovaná ako zmenený stav imunitného systému hostiteľa po akútnej infekcii (alebo očkovaní), čo vedie k efektívnejšej reakcii na reinfekciu. Dôležité je, že počas indukcie imunitnej pamäte, medzi prvou infekciou a opätovnou infekciou, sa imunitný stav funkčne vráti do nízkeho bazálneho stavu, zatiaľ čo schopnosť silnejšie reagovať na restimuláciu je vtlačená na epigenetickej úrovni (A). Naproti tomu adaptácia je definovaná ako dlhodobá zmena imunitnej odpovede podmienená neustálou zmenou podmienok prostredia alebo v dôsledku chronického poškodenia (napr. chronická infekcia), ktorá vedie k novému funkčnému stavu. Dôležité je, že funkčný imunitný stav počas adaptácie sa nevráti do nízkeho bazálneho stavu existujúceho pred urážkou (B).

V súlade s tým veľké množstvo štúdií rastlinnej imunológie preukázalo, že obrana hostiteľa rastlín zahŕňa adaptívne charakteristiky, odpoveď nazývanú systémová získaná rezistencia (SAR) (Jaskiewicz a kol., 2011; Kachroo a Robin, 2013; Reimer-Michalski a Conrath, 2016). Molekulárne mechanizmy a biochemické mediátory SAR sú do značnej miery známe (Kachroo a Robin, 2013), pričom sa predpokladá, že ústrednú úlohu zohráva prepájanie obrany hostiteľa založené na epigenetickom prepojení (Luna a Ton, 2012). presvedčenie, že vrodená imunita bezstavovcov postráda pamäťové črty (Kurtz, 2005). Adaptačné vlastnosti vrodených imunitných odpovedí boli opísané v niekoľkých líniách bezstavovcov; napríkladmikrobiotaUkázalo sa, že indukuje vrodenú imunitnú pamäť na ochranu komárov proti Plasmodium (Rodrigues et al, 2010) a sociálnemu hmyzu Bombus Terrestris na zobrazenie vrodenej imunitnej pamäte proti trom rôznym patogénom (Sadd a Schmid-Hempel, 2006) a pásomnici Schistocephalus solidus na vyvolanie pamäte u kôrovcov veslonôžky (Kurtz a Franz, 2003) a vrodená imunitná pamäť je obranným mechanizmom u slimákov (Pinaud et al, 2016). Tieto štúdie boli doplnené údajmi na stavovcoch, ktoré ukazujú, že je možné indukovať čiastočnú ochranu pred reinfekciou v experimentálnych myších modeloch aj v neprítomnosti funkčných adaptívnych imunitných reakcií (Bistoni et al., 1986; can't Wout et al., 1992 ). Okrem toho epidemiologické štúdie preukázali heterológnu ochranu ľudských vakcín proti širokému spektru infekcií (Benn et al., 2013), s mechanizmami pravdepodobne nezávislými od klasických adaptívnych imunitných reakcií. Preto je rozumné dospieť k záveru, že imunologickú pamäť možno nájsť nielen u stavovcov, ale aj u rastlín a nižších živočíchov (Kurtz, 2005; Ne-tea et al., 2011), ktoré nemajú klasický adaptívny imunitný systém.

Vrodená a adaptívna imunitná pamäť: Evolučný proces

Ak tieto údaje silne argumentujú prítomnosťou imunitnej pamäte vo všetkých skupinách vyšších organizmov, ako to možno definovať? Jednoduchá definícia znie, že imunologická pamäť sa týka schopnosti imunitného systému rýchlejšie a efektívnejšie reagovať na patogén. Táto definícia zahŕňa všetky procesy opísané ako imunitná pamäť u rastlín, bezstavovcov a stavovcov, hoci nerozlišuje medzi rozdielmi v pôsobení pozorovanými v rámci rôznych skupín organizmov. V nedávnom prehľade Pradeu a Du Pasquier (2018) navrhujú viacrozmerný model imunitnej pamäte, v ktorom rozlišujú najmenej šesť druhov imunitnej pamäte: klasická adaptívna pamäť u stavovcov, imunitná pamäť NK-buniek, trénovaná imunita v myeloidných bunkách. , priming u bezstavovcov, imunologická pamäť v rastlinách (napr. SAR) a pamäť založená na Crispr/Cas v baktériách a archeách (Pradeu a Du Pasquier, 2018). Tieto formy imunologickej pamäte sa líšia svojimi vlastnosťami na základe množstva základných charakteristík odpovede: sila, rýchlosť, extinkcia (obrátenie sa do bazálneho stavu), trvanie a špecifickosť. Hoci je táto klasifikácia užitočná na pochopenie všadeprítomnej prítomnosti imunitnej pamäte vo všetkých živých organizmoch, veríme, že tátokompartmentalizáciaimunitnej pamäte neodráža spoločný molekulárny, biologický a funkčný substrát pamäťových charakteristík v rôznych organizmoch.

V tejto perspektíve navrhujeme zjednocujúci model imunitnej pamäte, ktorý je založený na dvoch konceptoch:

Existuje koncepčný rozdiel medzi dvoma formami imunitnej adaptácie: imunitnou pamäťou a imunitnou diferenciáciou.

Evolučné kontinuum spája vrodenú a adaptívnu imunitnú pamäť.

Prvý pojem, ktorý je potrebné definovať, predstavuje rozdiel medzi imunitnou pamäťou a imunitnou adaptáciou. Imunitnú pamäť definujeme ako zmenený stav imunitného systému hostiteľa po akútnej infekcii (alebo očkovaní), čo vedie k efektívnejšej reakcii na reinfekciu. Dôležité je, že počas indukcie imunitnej pamäte, medzi prvou infekciou a reinfekciou, sa imunitný stav funkčne vráti do nízkeho bazálneho stavu, zatiaľ čo schopnosť silnejšie reagovať na restimuláciu je vtlačená na epigenetickej úrovni (obrázok 2A). Naproti tomu imunitnú diferenciáciu definujeme ako formu adaptácie prostredníctvom dlhodobých zmien vo funkčnom programe systému (vrátane imunitnej odpovede), determinovaných neustálou zmenou podmienok prostredia alebo v dôsledku chronického poškodenia (napr. infekcia), čo vedie k novému funkčnému stavu. Dôležité je, že funkčný imunitný stav počas diferenciácie sa nevracia do nízkeho bazálneho stavu existujúceho pred urážkou (obrázok 2B). Existuje mnoho biologických situácií charakterizovaných adaptáciou prostredníctvom imunitnej diferenciácie: jedna takáto situácia môže byť vyvolaná napríklad stabilnými zmenami v črevnej mikroflóre, o ktorej je známe, že vyvoláva dlhodobé účinky na lokálne imunitné reakcie. Proces imunitnej diferenciácie je predmetom mnohých ďalších vynikajúcich recenzií a nebude predmetom tejto perspektívy.

Ďalším dôležitým rozdielom, ktorý treba urobiť, je priming a pamäť. Priming je tiež termín, ktorý sa používa na opis zvýšených reakcií na sekundárny stimul, avšak často ide o akútny proces, ktorý nezahŕňa dlhodobé pamäťové efekty. Napríklad počas akútnej infekcie malárie je dobre známa hyperreaktivita imunitných buniek na gramnegatívne mikroorganizmy, ktorá môže viesť k závažným akútnym symptómom: imunitné bunky sú pripravené na akútnu odpoveď vyšším uvoľňovaním cytokínov. To však neznamená pamäťovú odpoveď, ktorá by pretrvávala mesiace alebo roky.

Tu sa zameriame na koncept imunitnej pamäte, ktorý podľa nás charakterizuje všetky živé organizmy. Navrhujeme, aby existovalo evolučné kontinuum medzi vrodenou a adaptívnou imunitnou pamäťou založenou na dvoch základných vlastnostiach sprostredkovaných odlišnými mechanizmami:

● Zvýšená veľkosť a kinetika imunitnej re-

reakcie na reinfekciu, ktorá je sprostredkovaná epigenetickými procesmi a charakterizuje vrodenú aj adaptívnu imunitnú pamäť (prítomnú vo všetkých organizmoch)

● Špecifickosť pamäťových odpovedí, sprostredkovaných gen

rekombinácia, vlastnosť špecifická pre adaptívnu imunitnú pamäť (doteraz opísaná len u stavovcov)

Vrodená imunitná pamäť

Zatiaľ čo v imunite stavovcov sa dlho predpokladalo, že vrodené imunitné reakcie sa po infekcii nedokážu prispôsobiť a pri reinfekcii sa zakaždým vyvolá rovnaká reakcia, tento predpoklad sa nikdy nesledoval pri imunite rastlín alebo bezstavovcov. Okrem vyššie opísaných štúdií o rastlinách a obrane hostiteľa bezstavovcov (pozri Imunologická pamäť ako adaptívna evolučná črta) bolo navrhnutých niekoľko mechanizmov na vyvolanie vrodenej imunitnej pamäte u bezstavovcov, vrátane upregulácie alebo „tréningu“ regulačných dráh, ako je napr. ako Toll alebo Imd (Boutros a kol., 2002) a kvantitatívne a fenotypové zmeny v populáciách imunitných buniek (Ro-drigues a kol., 2010). Niektorí výskumníci tiež navrhli prítomnosť mechanizmov vytvárajúcich diverzitu u hmyzu. Takéto kandidátske mechanizmy môžu zahŕňať proteíny súvisiace s fibrinogénom s vysokou mierou diverzifikácie na genómovej úrovni (Zhang et al., 2004) alebo upreguláciou expresie špecifických receptorov, ako sú molekuly rozpoznávajúce peptidoglykán a lektíny (Steiner, 2004).

V experimentálnych štúdiách na myšiach boli hlásené dôležité stopy, že vrodená imunita stavovcov má aj adaptívne vlastnosti. Niekoľko takýchto štúdií ukázalo, že primárna aktivácia alebo výcvik myší mikrobiálnymi ligandami môžu chrániť pred smrteľnou infekciou. Napríklad trénovaná imunita indukovaná -glukánom (odvodeným z húb) indukuje ochranu pred bakteriálnou infekciou Staphylococcus aureus (Di Luzio a Williams, 1978; Marakalala et al, 2013). Podobne bakteriálna peptidoglykánová zložka muramyl dipeptid indukuje ochranu proti toxoplazme (Krahenbuhl et al, 1981) a podávanie CpG oligodeoxynukleotidov chráni pred sepsou a meningitídou Escherichia coli (Ribes et al, 2014). Okrem toho bičík z gramnegatívnych baktérií môže indukovať ochranu proti grampozitívnej baktérii Streptococcus pneumoniae (Munoz et al., 2010) a rotavírusu (Zhang et al., 2014a). Okrem mikrobiálnych ligandov existujú dôkazy, že určité prozápalové cytokíny môžu indukovať trénovanú imunitu: infekcia myší jednou dávkou rekombinantného IL-1 tri dni pred infekciou Pseudomonas aeruginosa chránila myši pred úmrtnosťou (van der Meer a kol., 1988). Nešpecifický charakter trénovaných imunitných účinkov argumentuje proti klasickému pamäťovému efektu sprostredkovanému adaptívnou imunitou a naznačuje aktiváciu nešpecifických vrodených imunitných mechanizmov. Dôležitým aspektom, ktorý bude potrebné preskúmať, je trvanie ochranných účinkov trénovanej imunity. Štúdie na myšiach a ľuďoch preukázali účinky po 3 mesiacoch a dokonca po jednom roku (Kleinnijenhuis a kol., 2014), hoci epidemiologické údaje založené na ochranných heterológnych účinkoch vakcín naznačujú, že budú funkčné prinajmenšom 3- až 5. rokov.

Trénovaná imunita môže sprostredkovať aspoň niektoré ochranné účinky očkovania. Presvedčivé dôkazy pochádzajú zo štúdií, ktoré ukazujú, že očkovanie vakcínou proti tuberkulóze Bacillus Calmette Guerin (BCG), celosvetovo najčastejšie používanou vakcínou, vyvoláva u zvierat ochranu nezávislú od T buniek proti sekundárnym infekciám Candida albicans, Schistosoma mansoni alebo chrípke (Spencer et al. ., 1977, Tribouley a kol., 1978; can't Wout a kol., 1992). Údaje o ľuďoch dopĺňajú tieto štúdie: BCG očkovanie u ľudských dobrovoľníkov chráni pred experimentálnou infekciou očkovacím vírusom žltej zimnice (Arts et al, 2018), zatiaľ čo veľké epidemiologické štúdie uvádzajú ochranné heterológne účinky pre BCG a očkovanie proti osýpkam (Benn et al, 2013 Goodridge a kol., 2016). Okrem toho latencia herpesvírusu zvyšuje odolnosť voči bakteriálnym patogénom Listeria monocytogenes a Yersinia pestis (Barton et al., 2007) s ochranou dosiahnutou prostredníctvom zvýšenej produkcie IFNy a systémovej aktivácie makrofágov. Podobne infekcia helmintickým parazitom Nip-strongyles brasiliensis indukuje dlhodobý makrofágový fenotyp, ktorý poškodzuje parazita a indukuje ochranu pred reinfekciou nezávisle od T a B lymfocytov (Chen et al., 2014).

Hlavné bunkové populácie, o ktorých sa uvádza, že sú zodpovedné za vrodenú imunitnú pamäť, sú monocyty, makrofágy odvodené od monocytov a prirodzené zabíjačské (NK) bunky. Zatiaľ čo sekundárna ochrana pred infekciou závislá od makrofágov je nešpecifická, imunitná pamäť sprostredkovaná NK bunkami môže poskytnúť zvýšenú špecifickosť. Prvý dôkaz o pamäti NK buniek pochádza z pozorovaní rôznych myší s deficitom T a B buniek (RAG knockout, SCID a nu/nu), ktoré sú schopné vytvoriť robustné vybavovacie reakcie na kontaktné senzibilizátory založené na hapténe (O'Leary et al, 2006). NK bunky môžu sprostredkovať kontakt špecifický pre hapténprecitlivenosť(CHS) u týchto zvierat, ale pamäť NK buniek je obmedzená na bunky rezidentné v pečeni fenotypu NK.1.1 plus DX5-CXCR6 plus CD49a plus (OLeary a kol., 2006; Paust a kol., 2010; Peng a kol., 2013). NK bunky rezidentné v myšej pečeni si môžu vyvinúť špecifickú pamäť na rôzne haptény a iné antigény, vrátane častíc podobných vírusom (VLP); mechanizmus rozpoznávania antigénu však nie je známy (Paust et al., 2010). Antigénovo špecifické a dlhotrvajúce (slezinové a pečeňové) reakcie NK pamäťových buniek boli tiež pozorované u makakov rhesus, čo naznačuje, že antigén-špecifické pamäťové NK bunky môžu existovať aj u ľudí (Reeves et al., 2015)

NK bunky môžu byť aktivované cytomegalovírusom: po infekcii myším cytomegalovírusom (mCMV) (Nabekura et al., 2015; Schlums et al., 2015; Sun et al., 2009; Sunset al., 2012) proliferujú NK bunky nesúce receptor Ly49H , pretrvávajúce v lymfoidných a nelymfoidných orgánoch počas fázy kontrakcie odpovede NK buniek. Po reinfekcii „pamäťové“ NK bunky prechádzajú sekundárnou expanziou, rýchlo degranulujú a uvoľňujú cytokíny, čím vyvolávajú ochrannú imunitnú odpoveď (Sun et al, 2009). Na vysvetlenie pamäťových vlastností NK buniek bolo navrhnutých niekoľko možných mechanizmov, ktoré zahŕňajú buď os IL-12/IFNy (Sun et al, 2012) alebo aktiváciu kostimulačnej molekuly DNAM{{10 }} (príslušná molekula DNAX-1, CD226) (Nabekura et al., 2014).

Pamäť NK indukovaná CMV sa zdá byť špecifická: štúdie na myšiach nepreukázali žiadnu zvýšenú schopnosť NK pamäťových buniek indukovaných mCMV reagovať na iné infekcie, ako je chrípka alebo Listeria (Min-Oo a Lanier, 2014). Podobne, štúdie na ľuďoch nepreukázali žiadnu schopnosť reagovať NKG2C plus CD57 plus NK bunková populácia expandovaná u ľudí (H)CMV plus jedincov (Hendricks et al, 2014). Predpokladá sa, že NK bunky aktivované cytokínmi majú tiež vlastnosti podobné pamäti. Myšie, ako aj ľudské NK bunky stimulované kombináciou IL12, IL15 a IL18 vykazovali zvýšenú produkciu IFNy v reakcii na sekundárnu stimuláciu cytokínmi alebo nádorovými bunkami týždne po aktivácii cytokínov (Cooper a kol., 2009; Keppel a kol., 2013 Romee a kol., 2012).

Vrodené lymfoidné bunky skupiny 2 (ILC2), ktoré zdieľajú spoločný lymfoidný progenitor s NK, B a T bunkami, nemajú antigénne receptory, ale môžu byť aktivované cytokínmi. Ukazujú tiež potenciál "zapamätať si" svoj stav aktivácie a generovať zvýšené reakcie po sekundárnej stimulácii. V pľúcach inhalované alergény stimulujú ILC2 k produkcii IL-5 a IL-13 spôsobom závislým od IL-33- (Halim et al., 2014). Po aktivácii vyvolanej alergénom prechádzajú pľúcne ILC2 expanziou, po ktorej nasleduje fáza kontrakcie, v ktorej neprodukujú cytokíny. Populácia ILC2 so skúsenosťami s alergénom pretrváva v pľúcach a lymfatických uzlinách. Po sekundárnej expozícii nesúvisiacimi alergénmi vyvolávajú pamäťové ILC2 silnejšiu imunitnú odpoveď. Senzibilizácia myší IL-33 bola dostatočná na vytvorenie pamäťových ILC2 reagujúcich na sekundárnu stimuláciu alergénom, čo naznačuje neantigénovo špecifický charakter pamäte ILC2 (Martinez-Gonzalez et al., 2016).

Tieto pozorovania môžu tiež zdôrazniť jedinečné umiestnenie ILC a NK buniek na evolučnej križovatke medzi vrodenou a adaptívnou imunitou.

Celkovo tieto komplementárne štúdie na myšiach a ľuďoch demonštrujú, že vrodené imunitné reakcie majú schopnosť byť „trénované“, a teda po reinfekcii prejavujú nový typ imunologickej pamäte, pre ktorú bol navrhnutý termín trénovaná imunita (Netea et al, 2016; Netea a kol., 2011). Nedávno bolo navrhnuté rozšírenie konceptu trénovanej imunity tak, aby obsahovalo aj neimunitné typy buniek, ako sú epitelové bunky (Cassone, 2018).