Je orálny testosterón novou hranicou testosterónovej substitučnej terapieⅡ

Transdermálna terapia

Transdermálne testosterónové modality sa aplikujú na kožu, čo umožňuje trvalé uvoľňovanie hormónu pravidelnejšou rýchlosťou v porovnaní s injekčnými aplikačnými systémami. Gélové formulácie, ako je Androgel alebo Axiron, obsahujú alkohol a odporúčajú sa na aplikáciu na epidermis v akejkoľvek oblasti okrem miešku.

Kliknutím zobrazíte kapsuly cistanche tubulosa pre testosterón

Obsah alkoholu umožňuje rýchle rozpustenie gélu na pokožke. Aplikácia miešku je kontraindikovaná z dôvodu zvýšenej hladiny 5-alfa-reduktázy, ktorá môže následne prispieť k hyperplázii prostaty v dôsledku premeny testosterónu na 5-DHT [13]. Testosterón sa môže podávať aj transdermálnymi prostriedkami s náplasťou. Tieto náplasti napodobňujú denný vzor uvoľňovania testosterónu pozorovaný v ľudskej fyziológii.

Hladiny testosterónu po aplikácii vrcholia o 2-6 hodín a klesnú späť do 24 hodín, čo si vyžaduje obnovenie aplikácie do 24 hodín. Rovnako ako v prípade testosterónového gélu, transdermálne náplasti sa môžu aplikovať kdekoľvek pozdĺž kože okrem miešku, zadku alebo kostného miesta. Odporúča sa, aby sa miesto aplikácie pravidelne raz týždenne striedalo, aby sa znížilo riziko nežiaducej dermatologickej reakcie.

Hladiny testosterónu v sére

Zmeny hladín testosterónu v sére pri suplementácii testosterónu sú dobre študované v dostupnej literatúre zahŕňajúcej štúdium hypogonadizmu. Pri použití transdermálnych metód zvyčajne trvá približne 4-12 týždňov, kým sa sérové ​​hladiny testosterónu zvýšia na prijateľný rozsah 400-700 ng/dl [14]. V prospektívnej, otvorenej štúdii od J. Rodriguez-Tolra a kol. bolo 50 hypogonadálnym mužom podávaných 50 mg testosterónového gélu denne. Hladiny celkového a voľného testosterónu sa merali po 12 a 24 mesiacoch liečby. Východiskový celkový testosterón u účastníkov bol meraný pri (294±104)ng/dl a voľný testosterón bol (51,9±14,4) pg/ml.

Merania po 12 mesiacoch pre celkový a voľný testosterón boli (555 ± 291) ng/dl a (121,2 ± 83,7) pg/ml, v danom poradí. Po 24 mesiacoch boli merania (553±250) ng/dl celkového testosterónu a (115,4±49,0) pg/ml voľného testosterónu [15]. Wang a kol. tiež uskutočnila štúdiu na 222 subjektoch, v ktorej 73 účastníkom dostalo 50 mg testosterónového gélu, 78 účastníkom 100 mg testosterónového gélu a 76 testosterónovým náplasťou denne.

Skupina s 50 mg/deň T gélu zaznamenala zvýšenie celkového testosterónu z (237 ± 15) ng/dl na (555 ± 34) ng/dl po 180 dňoch liečby. Skupina so 100 mg/deň T gélu zaznamenala zvýšenie celkového testosterónu z (248 ± 16) ng/dl na (713 ± 30) ng/dl po 180 dňoch. Skupina s náplasťou sa zmenila z (237 ± 16) ng/dl na začiatku na (408 ± 25) ng/dl po 180 dňoch [16].

Stavba tela

V už spomínanej štúdii J. Rodriguez-Tolra et al. bola celková hustota kostnej hmoty meraná aj počas 12. a 24. mesiaca v lumbálnej chrbtici, stehennej kosti, trochanteri a Wardovom trojuholníku pomocou DEXA skenu. Štúdia preukázala výrazné zlepšenie hustoty kostnej hmoty vo všetkých meraných oblastiach. Pri dávke 50 mg/deň testosterónového gélu vykazovala lumbálna chrbtica (L1-L4) 4,5-percentné zvýšenie BMD, zatiaľ čo trochanter vykazoval 3,2-percentné zvýšenie.

Tiež sa zistilo, že C-telopeptid sa znížil, čo ukazuje, že deštrukcia kosti sa spomalila [15]. Merania netukovej telesnej hmotnosti a tukovej hmoty zaznamenali Wang a kol., v skupine s T gélom 50mg/deň bol nárast netukovej telesnej hmotnosti (1,59 ± 0,39) kg zobrazené po 180 dňoch. Skupina s T gélom 100 mg/deň sa zvýšila (3,03 ± 0,35) kg po 180 dňoch. Skupina s T náplasťou mala po 180 dňoch zmenu (0,99 ± 0,38) kg.

Pokiaľ ide o hmotnosť telesného tuku, skupina T gél 50mg/deň zaznamenala pokles (0,90 ± {{1{12}}}},32 ) kg, skupina s T gélom 100 mg/deň zaznamenala pokles (1,05 ± 0,22) kg a skupina s T náplasťou nezaznamenala žiadnu zmenu (0,01 ± 0,2) kg. Tieto výsledky boli pozorované po 90 dňoch a poklesli v skupinách s T gélom po 180 dňoch [16].

Kvalita života

Zhromaždili sme informácie týkajúce sa účinkov transdermálneho testosterónu na faktory kvality života, vrátane nálady a sexuálnej funkcie. Podľa metaanalýzy od Pankaja Jaina a kol. bola transdermálna terapia testosterónom účinnejšia ako perorálne a injekčné modality pri pohľade na ich účinky na erektilnú dysfunkciu.

Podanie transdermálnej náplasti malo mieru odozvy 80,9 percenta v porovnaní s 51,3 percentami dosiahnutými pri intramuskulárnom podaní a 53,2 percentami dosiahnutými pri perorálnom podávaní. Autori prehľadali rôzne databázy pre 73 článkov skúmajúcich účinky substitučnej liečby testosterónom na erektilnú dysfunkciu, aby podnietili nový výskum. Bolo navrhnuté, že tento rozdiel v miere odpovedí môže byť spôsobený veľkosťou štúdií; transdermálna štúdia mala 42 účastníkov, zatiaľ čo intramuskulárne štúdie mali oveľa väčšiu účasť [17].

V samostatnej metaanalýze Giovanni Corona et al. štúdia vykonaná s viac ako 700 pacientmi s použitím metódy transdermálneho podávania preukázala významné zlepšenie sexuálnej funkcie pacienta [18].

Nepriaznivé účinky

Testosterónové gély sa častejšie používajú ako liečebné modality pre hypogonadizmus vzhľadom na ich jednoduché použitie a preferencie pacienta. Okolo ich používania však existujú vážne obavy. Wang a kol. zistili, že podráždenie kože bolo hlásené u 5,5 percenta subjektov liečených testosterónovým gélom a 66 percent subjektov v skupine testosterónových náplastí [16].

Je tiež dôležité poznamenať, že ženy a deti by sa mali vyhýbať kontaktu s odevom alebo pokožkou, ktorá môže mať zvyšky gélu v dôsledku hlásených vedľajších účinkov, ako je predčasná puberta spôsobená sekundárnym prenosom. Cavender a kol. vykonali prípadovú štúdiu, kde k takémuto incidentu došlo u 10-mesačného muža. U pacientky sa vyvinula predčasná puberta v dôsledku prenosu testosterónu od otca pacientky, ktorý podstupoval liečbu hypogonadizmu pomocou lokálneho gélu.

Symptómy pacienta ustúpili po zmene liečby jeho otca na bukálnu modalitu [19]. Ďalšia prípadová štúdia od Bracheta a Heinrichsa zistila, že u 5-ročného pacienta sa vyvinula centrálna predčasná puberta po dlhodobom vystavení testosterónu prostredníctvom sekundárneho interpersonálneho prenosu z testosterónového gélu, ako sa zistilo testom GnRH. Sekundárna expozícia pacienta začala, keď bol v maternici [20].

Pri zvažovaní transdermálnych gélov existuje hlboká obava z prenosu kontaktom, ktorý môže viesť k virilizácii, najmä u detí [21]. Niektoré transdermálne gély neumožňujú pacientovi umývať miesto aplikácie niekoľko hodín, čím sa zvyšuje pravdepodobnosť prenosu [22]. Žiadne významné zmeny v testoch funkcie pečene neboli zaznamenané vo vyššie uvedenom Wang et al. štúdia porovnávajúca použitie T gélu 50 mg, 100 mg a T náplasti; avšak merané hladiny PSA počas liečby vykazovali významné zmeny.

Štúdia zaznamenala významný nárast priemerných hladín PSA v sére v skupine s 100mg T gélom od (0.89±0).{12} }8) ng/ml pri úvodnom meraní v deň 0 na (1,19±0,12) ng/ml v deň 9{{20}}. Skupina s 50 mg/deň preukázala východiskovú hladinu PSA (0,88±0,08) ng/ml, ktorá sa zvýšila na (1,19±0,12) ng/ml. V skupine s T náplasťou nebola zaznamenaná žiadna významná zmena hladín PSA; východiskové hladiny boli namerané ako (0,89±0,10) ng/ml a na 90. deň boli hladiny PSA (0,88±0,09) ng/ml [16].

Orálna terapia

Androgény sa tradične nemôžu podávať perorálne kvôli zlej biologickej dostupnosti z rozsiahleho metabolizmu pri prvom prechode pečeňou [23]. Jediným esterovým testosterónovým prípravkom dostupným na podanie ústami je testosterónundekanoát. Najväčšia absorpcia testosterónundekanoátu nastáva pri súčasnej konzumácii jedál s vysokým obsahom tuku.

Je to spôsobené „hydrofóbnym esterom s dlhým alifatickým reťazcom“, ktorý „uprednostňuje prednostnú absorpciu do chylomikrónov vstupujúcich do gastrointestinálnych lymfatických uzlín a do značnej miery obchádza metabolizmus pri prvom prechode pečeňou“. Napriek pridaniu esteru sa režimy s viacerými vysokými dennými dávkami 160 mg alebo 240 mg považujú za najúčinnejšie z dôvodu variabilnej a nekonzistentnej biologickej dostupnosti undekanoátu a krátkeho trvania účinku [24]. Po zostavení štúdií, ktoré sa vykonali v súvislosti s perorálnou liečbou testosterónom, boli stanovené nasledujúce výsledky:

Testosterón v sére

Hladiny V jednoducho zaslepenej štúdii Zhang et al. sa u 160 mužov vo veku najmenej 50 rokov prejavila celková ranná hladina testosterónu v sére < 230 ng/dl alebo ranná hladina voľného testosterónu<64.9 pg/mL. If the serum total morning testosterone level was between 230 and 345 ng/dL, participants were placed in either a treatment or placebo group. The treatment group received 120-160 mg of testosterone undecanoate (TU) orally daily, based on serum testosterone levels, while the placebo group received vitamin e/c capsules. 

Výskumníci zistili, že koncentrácie celkového testosterónu v sére pred a po intervencii boli (230 ±21) ng/l, respektíve (395±34) ng/dl, a koncentrácie voľného testosterónu pred a po intervencii boli (3 0.0±5,0) pg/ml a (62,1±9,0) pg/ml [25]. Priemerné koncentrácie celkového sérového testosterónu a voľného testosterónu u všetkých pacientov počas šesťmesačného sledovania zostali v referenčnom rozmedzí dospelých mužov a boli signifikantne vyššie ako zodpovedajúce východiskové hodnoty [25].

Park a kol. uskutočnili podobnú štúdiu podávaním orálneho testosterónundekanoátu v jednoducho zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii 33 účastníkom s hypogonadizmom. Pacienti boli vybraní pomocou podobného kritéria ako vo vyššie uvedenej štúdii; 27 dostávalo 80 mg testosterón-undekanoátu dvakrát denne, zatiaľ čo šiesti dostávali placebo. Čo sa týka hladín celkového testosterónu v sére, došlo po troch mesiacoch liečby k zvýšeniu z (260 ± 130) ng/dl na (400 ± 180) ng/dl, čo sa považovalo za štatisticky významné [26].

V nedávnej otvorenej štúdii, ktorú vykonali Swerdloff et al., 221 mužských pacientov vo veku 18-65 rokov s konzistentným celkovým T v sére<300 ng/dL and a history of hypogonadism-like signs or symptoms were randomly assigned to either an oral testosterone undecanoate group or a 2% topical testosterone solution group. 

Skupina s perorálnym testosterónundekanoátom začala štúdiu s dávkou 237 mg testosterónundekanoátu dvakrát denne pred raňajkami a večerou, aby sa umožnilo 12-hodinové okno. Na základe priemerných hladín testosterónu nameraných v dňoch 21 a 56 štúdie sa dávky mohli zmeniť na 316 mg a potom na 396 mg alebo znížiť na 198 mg a 158 mg testosterónundekanoátu.

Na konci 105-dňovej štúdie vykazovalo 87,3 percent pacientov v skupine s perorálnym testosterónundekanoátom hladiny testosterónu v sére 489±128 ng/dl [27]. Z týchto zistení možno s istotou vyvodiť záver, že pokiaľ ide o hladiny testosterónu v sére, perorálne podávanie testosterónundekanoátu je účinnou metódou na privedenie pacientov s hypogonadizmom na terapeutické fyziologické hladiny.

Stavba tela

Zmeny v kostnej minerálnej hustote, hmote kostrového svalstva a hmote tuku počas perorálnej liečby testosterónom sú dobre známe. Bouloux a kol. zistili, že perorálny testosterón-undekanoát významne zvýšil hustotu kostných minerálov v driekovej chrbtici (L1-L4) a trochanteri pri dávke 160 mg/deň v porovnaní s placebom. Po 12 mesiacoch liečby došlo k (1,68 ± 3,35) percentnej zmene v driekovej chrbtici a (1,37 ± 4{11}}) percentnej zmene v trochanteri.

Tiež hlásili od dávky závislú reakciu na chudú hmotu aj hmotu telesného tuku; 160 mg/deň perorálnej TU viedlo k nárastu svalovej hmoty o 1,3 kg, zatiaľ čo dávka 240 mg/deň viedla k zvýšeniu o 1,7 kg. Hmotnosť telesného tuku sa znížila o 1,4 kg a 1,2 kg po 12 mesiacoch liečby perorálnym TU 160 a 240 mg/deň [28]. Štúdia Witterta a kol. zdôraznili účinnosť perorálneho testosterónu na zloženie tela.

Po šiestich mesiacoch liečby, ktorá pozostávala zo 160 mg/deň perorálnej TU, sa telesná hmotnosť bez tuku znížila o (0,91 ± 0.03) kg v placebo a zvýšila sa o (1.04 ± 0.07) kg v testosterónovej skupine. Tuková hmotnosť sa zvýšila o (0,85 ± 0,19) kg v skupine s placebom a znížila sa o (0,2 ± 0,1) kg v skupine s testosterónom [29].

Kvalita života

Ďalej sme zistili, že faktory kvality života, ako sú sexuálna funkcia, nálada a duševný stav, boli dobre zdokumentované pri orálnej terapii. Rovnaká štúdia Parka a kol. zistili, že liečba testosterón undekanoátom významne zlepšila sexuálnu dysfunkciu v porovnaní s východiskovou hodnotou a placebom.

Tí v liečenej skupine hlásili zvýšené libido, zníženú erektilnú dysfunkciu a znížené ťažkosti s ejakuláciou. Podobne, pokiaľ ide o náladu a duševný stav, liečená skupina v priemere hlásila výrazne zníženú nervozitu alebo depresiu, zvýšenú chuť do jedla a zvýšenú pamäť a koncentráciu [26]. Podobne štúdia vykonaná Harenom a kol. o účinkoch podávania testosterónundekanoátu počas 12 mesiacov starším mužom s hypogonadizmom odhalilo významné zlepšenie kvality života; liečebná skupina uvádzala znížený smútok/mrzutosť a zlepšenie sily erekcie [30].

V štúdii uskutočnenej Swerdloffom a spol. sa u pacientov zaradených do skupiny s orálnou terapiou zaznamenalo významné zníženie negatívnych nálad a významné zvýšenie pozitívnych nálad, sexuálnej túžby, týždennej sexuálnej aktivity (s partnerom a bez neho) a sexuálneho energie s partnerom [27]. Celková kvalita života sa u mužských pacientov zvýšila vo viacerých štúdiách.

Nepriaznivé účinky

Všeobecné nepriaznivé účinky suplementácie testosterónu boli široko študované, ale existujú rôzne údaje o samotnom perorálnom testosteróne. Orálny testosterón môže byť pripravený mnohými spôsobmi, aby mal spoľahlivú systémovú absorpciu. Metyltestosterón, 17-alkylovaný testosterón, sa absorbuje cez portálový systém a môže viesť k hepatotoxicite.

Testosterón undekanoát je však nealkylovaný ester testosterónu absorbovaný cez črevný lymfatický systém a obchádza portálny systém, čo umožňuje malú až žiadnu hepatotoxicitu. Park a kol. zaznamenali normálne hladiny AST a ALT s použitím TU, ktoré nepreukázali žiadny nežiaduci účinok na pečeň, ktorý sa považuje za veľmi dobre tolerovanú modalitu.

Závery

Náš výskum ukázal, že diskutované modality majú takmer rovnakú účinnosť pri zvyšovaní hladín testosterónu v sére na fyziologické a terapeutické eugonadálne hladiny. Tiež preukázali podobnú účinnosť pri zlepšovaní zloženia tela a kvality života v oblasti nálady a sexuálnych funkcií. Preto predpis každého spôsobu závisí od profilu každého vedľajšieho účinku.

Hlavnou sťažnosťou pacientov, ktorí sa zúčastňujú na IM terapii testosterónom, je bolesť v mieste vpichu, ktorá vedie k zníženej kompliancii pacienta. Transdermálna testosterónová terapia, ako sú gély a náplasti, zabraňuje tomuto problému bolesti v mieste vpichu a má dokonca výhodu v znížení počtu návštev na klinike, ktoré musí pacient absolvovať; predstavujú však ďalšie potenciálne závažné následky a vedľajšie účinky.

Perorálny testosterónundekanoát bol nájdený ako ekvivalentná alternatíva gélovej terapie na celom svete, vrátane Európy; zistili sme, že perorálny testosterón undekanoát má minimálne vedľajšie účinky, ktoré možno potlačiť zmenou dávkovania. Jednoduché použitie pri zvažovaní či už gélov alebo orálov umožňuje vyššiu komplianciu pacienta.

V porovnaní s perorálnymi liekmi však gély predstavujú riziko medziľudského prenosu testosterónu, ako sa uvádza v rôznych prípadových štúdiách, a zvýšenie hladín PSA, ktoré sa pri perorálnej liečbe nepozorovalo. Na základe nedávneho schválenia FDA sa domnievame, že by sa mal vykonať ďalší výskum týkajúci sa perorálneho užívania testosterónu na hypogonadálnu liečbu v USA kvôli jeho rovnakej účinnosti v porovnaní s inými spôsobmi, jeho ľahkému použitiu vedúcemu k zvýšenej kompliancii pacienta a jeho miernemu profil vedľajších účinkov.

Mechanizmus Cistanche zvyšuje účinok testosterónu

Zistilo sa, že Cistanche zvyšuje hladinu testosterónu niekoľkými spôsobmi. Po prvé, obsahuje zlúčeniny známe ako echinakozid a akteozid, u ktorých bolo preukázané, že zvyšujú produkciu luteinizačného hormónu (LH) v hypofýze. LH stimuluje Leydigove bunky v semenníkoch k produkcii testosterónu. Cistanche tiež obsahuje polysacharidy a fenyletanoidové glykozidy, u ktorých sa preukázalo, že majú antioxidačné a protizápalové vlastnosti. To môže pomôcť znížiť oxidačný stres a zápal v semenníkoch, ktoré môžu narušiť produkciu testosterónu. Okrem toho sa zistilo, že Cistanche zvyšuje expresiu génov zapojených do syntézy testosterónu a znižuje aktivitu enzýmov, ktoré testosterón rozkladajú, ako je {{1} }alfa-reduktázy. Celkovo sa predpokladá, že kombinácia týchto mechanizmov prispieva k účinkom Cistanche na zvýšenie testosterónu.