Je orálny testosterón novou hranicou testosterónovej substitučnej terapieⅠ

Abstraktné

Mužský hypogonadizmus je stav, pri ktorom telo neprodukuje dostatok testosterónu, čo vedie k symptómom, ako sú depresívna nálada, znížená sexuálna túžba, zníženie kostrového svalstva a zvýšenie tukovej hmoty. Mužský hypogonadizmus možno ľahko liečiť mnohými dostupnými spôsobmi liečby, ak je to klinicky indikované. Nástup ľahko dostupnej testosterónovej terapie zvýšil dôležitosť hľadania najefektívnejšieho a nákladovo najefektívnejšieho liečebného postupu, ktorý by umožnil prístup k týmto pacientom. Testosterón sa typicky podáva prostredníctvom intramuskulárnych alebo subkutánnych injekcií, topických gélov a perorálnych tabliet.

Kliknutím získate extrakt z cistanche tubulosa pre zvýšenie hladiny testosterónu

Účinnosť testosterónovej terapie na hypogonadálnych mužov bola široko študovaná. Uskutočnilo sa však málo výskumu porovnávajúceho jednotlivé modality navzájom. Táto práca sa snaží porovnať rôzne spôsoby testosterónovej substitučnej terapie pomocou rôznych parametrov, ako sú priaznivé účinky na hustotu kostných minerálov, hmotu kostrového svalstva, tukovú hmotu a libido pri súčasnom zvážení rôznych nežiaducich vedľajších účinkov každej formy podávania. Náš výskum analyzuje metodológiu a výsledky existujúceho výskumu v tejto oblasti. Jeho cieľom je vyvodiť podrobný záver o súčasnom štandarde starostlivosti o substitučnú liečbu testosterónom.

Podľa nášho výskumu a štatistických analýz sme dospeli k záveru, že perorálne podávanie sa ukázalo byť rovnako výhodné ako iné spôsoby pre mužský hypogonadizmus. V súčasnosti sú injekčné podávanie metódou voľby, ale so správnymi zlepšeniami môže perorálne podávanie potenciálne predbehnúť injekčné podávanie a transdermálny testosterón ako liečbu voľby.

Kľúčové slová: trt, mužský hypogonadizmus, orálny testosterón, im testosterón, transdermálny testosterón

Úvod A Pozadie

Mužský hypogonadizmus je charakterizovaný nedostatkom vrodenej schopnosti tela produkovať testosterón, zvyčajne v dôsledku nejakej dysfunkcie hypotalamo-hypofýzy-gonadálnej osi. Charakteristické následky nedostatku testosterónu sú kategorizované podľa symptómov, ako je znížené libido a nálada, a príznakov, ako sú znížené hladiny testosterónu v sére a zmena v zložení tela. Zmeny v zložení tela sú spojené tak s poklesom hmoty kostrového svalstva, ako aj s nárastom tukovej hmoty. Použitie testosterónovej terapie u pacientov so syndrómom nedostatku androgénu sa jednoznačne preukázalo ako prínosné vo všetkých vyššie uvedených parametroch [1].

Podávanie testosterónu na liečbu hypogonadizmu bežne pozostáva buď z transdermálnej aplikácie špeciálne vytvorených gélov, intramuskulárnych/subkutánnych injekcií alebo perorálnych tabliet užívaných ústami. Nedávno FDA v Spojených štátoch schválila používanie orálneho testosterónundekanoátu pri liečbe mužov s určitými formami hypogonadizmu. Americká urologická asociácia odporúča liečbu pacientov od prípadu k prípadu s využitím kombinácie príznakov a symptómov a hladín testosterónu v sére. Podľa Paducha et al., žiadny „univerzálne akceptovaný prah koncentrácie testosterónu (T) nerozlišuje eugonadálnych mužov od hypogonadálnych“ a teda ani žiadne súčasné štandardné usmernenia pre liečbu hypogonadizmu [2].

Existujú však európske usmernenia vydané Endokrinnou spoločnosťou, ktoré v súčasnosti odporúčajú 75-100mg testosterón enantátu alebo cypionátu podávaného formou intramuskulárnych injekcií týždenne alebo 150-200mg podávané každé dva týždne. Jedna alebo dve 5 mg negenitálne testosterónové náplasti sa môžu aplikovať večer na kožu chrbta, stehna alebo nadlaktia (mimo tlakových oblastí). 5-10g 1-percentného testosterónového gélu aplikovaného denne na pokrytú oblasť kože mimo genitálií. 30 mg bioadhéznej bukálnej tablety testosterónu sa môže aplikovať na bukálnu sliznicu každých 12 hodín.

Testosterónové pelety sa implantujú subkutánne (SC) v intervaloch 3-6 mesiacov, pričom dávka a režim sa menia podľa použitej formulácie. Nakoniec boli dostupné perorálny testosterón undekanoát, injekčný testosterón undekanoát, testosterón-in-adhesive matrix náplasti a testosterónové pelety [3]. Tento prehľad sumarizuje súčasné silné a slabé stránky perorálneho, injekčného a transdermálneho podávania testosterónu a zdôrazňuje možné pokroky v liečbe testosterónom v Spojených štátoch.

Preskúmanie

Materiáls & metódy

Prehľadali sme databázy ScienceDirect, MEDLINE a PubMed a zahrnuli sme publikácie od 1. januára 1970 do 1. marca 2021. Vybrali sme celkovo tridsaťtri článkov (vrátane primárnych aj sekundárnych štúdií), v ktorých výskumníci skúmali použitie injekčných liekov, transdermálna a perorálna liečba testosterónom spolu s jej účinkami na ktorékoľvek z nasledujúcich účinkov: hladiny hormónov v sére, zloženie tela (vrátane hmoty kostrového svalstva a tukovej hmoty), libido, náladu a nežiaduce účinky.

Štúdie sa potom skúmali na možné terapeutické účinky na hladiny sérových hormónov, zloženie tela (vrátane hmoty kostrového svalstva a tuku), libido, náladu a nežiaduce účinky; potom boli extrahované relevantné údaje.

Výsledky

Injekčná terapia

Tradičným spôsobom dodávania androgénov do tela je injekcia, buď intramuskulárne alebo subkutánne. Molekula testosterónu je pripojená k esteru, ktorý umožňuje jej absorpciu cez tkanivo a systémovú dodávku. Testosterón enantát a testosterón cypionát sú klinicky dostupné na použitie v USA. Obidve formulácie vyžadujú buď týždenné alebo dvojtýždenné injekcie na udržanie stabilných hladín v krvi a zabránenie výkyvom.

Hladiny testosterónu v sére

Účinky injekčného testosterónu na celkový a bezsérový testosterón v sére boli široko študované. V štúdii Behre et al. bola intramuskulárna substitučná liečba aplikovaná 52 pacientom s 250 mg testosterón enantátu, injekčne podávaných takmer každé tri týždne. Vo svojej štúdii boli schopní určiť, že substitučná liečba testosterónom po dobu až 16 rokov priniesla normalizáciu hladín testosterónu v sére u všetkých pacientov.

Východiskové hladiny sa zvýšili z (164 ± 17 ) ng/dl u neliečených hypogonadálnych pacientov na (551 ± 38) ng/dl u všetkých pacientov počas liečby [4]. Podobne Bhasin a kol. študovali účinky 100mg testosterón enantátu podávaného týždenne hypogonadálnym mužom IM. Po 10 týždňoch liečby zistili, že celkový sérový testosterón vzrástol z (72 ± 29) ng/dl na (767 ± 182) ng/dl a voľný sérový testosterón sa zvýšil z (19,0 ± 6,9) pg/ml na (69,0 ± 8,1) pg/ml [5].

Stavba tela

V už spomínanej štúdii Behre et al. skúmali zmeny kostnej minerálnej hustoty (BMD) u hypogonadálnych mužov liečených testosterónovými prípravkami počas 16 rokov. U 32 hypogonadálnych mužov s meraniami kvantitatívnej počítačovej tomografie (QCT) pred liečbou viacnásobná regresná analýza odhalila významnú súvislosť BMD so sérovými hladinami testosterónu as vekom. Liečba testosterónom viedla k zvýšeniu BMD z (95,2 ± 5,9) na (120,0 ± 6,1) mg/cm3 po prvom roku [4]. Amory a kol. tiež hodnotili účinky 200 mg testosterón enantátu podávaného raz za dva týždne na účinky minerálnej hustoty kostí.

Po 36 mesiacoch liečby sa u subjektov nameralo (1.06 ± 0,16) percentné zvýšenie hustoty driekovej chrbtice a (0,75 ± {{ 12}}.11) percentuálny nárast trochanterickej hustoty [6]. Pokiaľ ide o beztukovú telesnú hmotu, Bhasin et al zistili, že týždenné 100 mg IM injekcie testosterón enantátu v priemere spôsobili nárast o 5,0 ± 0,7 kg po 10 týždňoch [5].

V štúdii, ktorú nedávno zverejnil Saad et. vo februári 2019 boli dve skupiny mužov s hypogonadizmom zaradené do kategórie bez/miernej erektilnej dysfunkcie a stredne ťažkej/ťažkej erektilnej dysfunkcie (ED). Pacientom z oboch skupín, ktorí sa rozhodli prijať testosterónovú terapiu (TTh), boli podávané injekcie testosterónundekanoátu úplne v 3-mesačných intervaloch; s výnimkou počiatočného 6-týždňového intervalu.

Pacienti by sa pravidelne merali na antropometrické merania počas ich rutinných kontrol v praxi; údaje boli spriemerované za každý rok. Údaje za 10-rok pre následné sledovania, keď boli odhadnuté rozdiely medzi oboma skupinami, ukázali, že došlo k priemernému poklesu o 18,4±{5}},5 kg (bez/mierne ED TTth liečená skupina) a 18.0±0.4 kg (stredne ťažké/závažné ED TTth liečená skupina). Obe skupiny, ktoré boli liečené testosterónundekanoátom, ďalej vykazovali priemerný pokles obvodu pása o 10,3±0,3 cm (skupina liečená bez/miernou ED TTth) a 9,5±{{ 21}},3 cm (stredne/ťažká skupina liečená TT). Priemery BMI skupín tiež ukázali pokles o 5,8 ±0,2 kg/m2 (skupina liečená žiadnou/miernou ED TTth) a 5,8±0,1 kg/m2 (skupina liečená stredne ťažkou/závažnou ED TTth) [7].

Kvalita života

V už spomínanej štúdii Saada a kol. bolo zaznamenaných niekoľko faktorov kvality života, ktoré preukázali zlepšenie, vrátane krvného tlaku, množstva lipidov, funkcie moču, erektilnej funkcie a dokonca skóre AMS (príznaky starnutia mužov). Funkcia moču, erektilná funkcia a AMS sa merajú prostredníctvom dotazníka.

Dotazníky sú navrhnuté tak, aby zhodnotili účinky problémov s erekciou v živote človeka (IIEF), zhodnotili symptómy starnutia medzi skupinami starnúcich mužov za rôznych okolností (AMS) a zhodnotili funkciu moču na základe súboru otázok týkajúcich sa funkcie moču ( IPSS). Priemerný pokles o 19,4±0,9 mmHg (bez/mierne liečená ED TTh skupina) a 22,5±0,9 mmHg (stredne/ťažká ED TTh liečená skupina) bol zaznamenaný pre systolický tlak v oboch skupiny liečené TTh; priemerný pokles o 11,5 ± 1.0 mmHg (skupina liečená bez/mierne ED TTh) a 11,1 ±0,8 mmHg (skupina so strednou/závažnou ED TTh) pre diastolický tlak.

Množstvo lipidov ukázalo priemerný pokles oboch non-HDL cholesterolu o 4,1 ±0,2 mmol/l (žiadna/mierna ED TThliečená skupina) a 4,1±0,2 mmol/l (stredne závažná/závažná ED TTh liečená skupina) a triglyceridy o 1.0±0.0 mmol/l (skupina liečená bez/miernou ED TTh) a 0,9±{{10}}.0 mmol/l (skupina liečená stredne ťažkou/závažnou ED TTh). Napriek tomu stále vykazuje priemerný nárast HDL cholesterolu v priemere o 0,4±0.0 mmol/l (skupina liečená bez/miernou ED TTh) a {{18 }}.3±0.0 mmol/l (stredne závažná/závažná ED TTh liečená skupina). Zlepšenia funkcie moču boli založené na skóre z IPSS, ktoré v oboch skupinách liečených TTh vykazovalo pokles o 4,6±0,2 (žiadna/mierna ED TTh liečená skupina) a 4,6±0,2 (stredná/závažná ED TTh liečená skupina) [7].

V samostatnej štúdii o injekčnej terapii testosterónom od Schiaviho a spol. sa zistilo významné zvýšenie frekvencie ejakulácie a sexuálnej túžby u tých, ktorí dostávali IM testosterón oproti placebu [8]. Ďalšie údaje od Saada et al. podporuje to, keďže v ich štúdii sa merala aj erektilná funkcia, merala sa na základe skóre IIEF-EF, ktoré zaznamenalo priemerný nárast v testovaných skupinách TTh o 4,4±0,2 (žiadne/mierne liečené ED TTh skupina) a 11,1±0,3 (stredne závažná/závažná ED TTh liečená skupina).

Skóre AMS sa zaznamenalo a ukázalo sa pokles o 31,9 ± 0,3 (skupina liečená bez/miernou ED TTth) a 27,3 ±0,5 (skupina liečená stredne ťažkou/ťažkou ED TTth) v dvoch skupinách . Tieto skóre AMS a IIEF-EF boli sprevádzané a mohli by tiež súvisieť so zlepšením funkcie moču v skupinách liečených TTh. Zlepšenia funkcie moču boli založené na skóre z IPSS, ktoré v oboch skupinách liečených TTh vykazovalo pokles o 4,6±0,2 (bez/mierne ED TTh liečená skupina) a 4,6±0,2 (stredne závažná/závažná ED TTh liečená skupina) [7].

Nepriaznivé účinky

Bhasin a kol. zistili, že hladiny AST/ALT po 10 týždňoch injekčnej liečby testosterón enantátom boli znížené [5]. V štúdii Turnera a spol. pacienti pociťovali bolesť v mieste vpichu až 24 hodín po liečbe [9]. Existuje korelácia medzi vysokými hladinami testosterónu a vysokým hemoglobínom. Erytrocytóza alebo polycytémia je známym vedľajším účinkom testosterónovej substitučnej terapie (TRT).

Injekcia testosterónu je spojená s vyšším potenciálom erytrocytózy ako lokálne prípravky. Fernandez-Balsells a kol. našli 11 štúdií zdôrazňujúcich erytrocytózu ako prominentný vedľajší účinok TRT u hypogonadálnych mužov [10]. Iná štúdia dokázala preukázať, že TRT spôsobila štatisticky významné zvýšenie hladín hemoglobínu (0.86 ± 0,31 g/dl, p=0,01) [11]. V štúdii Raynauda et al. bola zvýšená hladina prostatického špecifického antigénu (PSA) v dôsledku IM testosterónu počas šiestich rokov [12].

Mechanizmus Cistanche zvyšuje účinok testosterónu

Zistilo sa, že Cistanche zvyšuje hladinu testosterónu niekoľkými spôsobmi. Po prvé, obsahuje zlúčeniny známe ako echinakozid a akteozid, u ktorých bolo preukázané, že zvyšujú produkciu luteinizačného hormónu (LH) v hypofýze. LH stimuluje Leydigove bunky v semenníkoch k produkcii testosterónu. Cistanche tiež obsahuje polysacharidy a fenyletanoidové glykozidy, u ktorých sa preukázalo, že majú antioxidačné a protizápalové vlastnosti. To môže pomôcť znížiť oxidačný stres a zápal v semenníkoch, ktoré môžu narušiť produkciu testosterónu. Okrem toho sa zistilo, že Cistanche zvyšuje expresiu génov zapojených do syntézy testosterónu a znižuje aktivitu enzýmov, ktoré testosterón rozkladajú, ako je {{1} }alfa-reduktázy. Celkovo sa predpokladá, že kombinácia týchto mechanizmov prispieva k účinkom Cistanche na zvýšenie testosterónu.

Pokračovanie nabudúce...