Itoprid zvyšuje účinnosť liečby opioidmi vyvolanej zápchy u pacientov s paliatívnou starostlivosťou: observačná neintervenčná štúdiaⅠ

Úvod: Dôrazne sa odporúča, aby sa laxatíva rutinne predpisovali na prevenciu zápchy vyvolanej opioidmi (OIC). Dôkazy podporujúce účinnosť prokinetiky pre túto indikáciu sú zriedkavé. Cieľom tejto štúdie je overiť, či itoprid, pridaný k preventívnej liečbe OIC, zvyšuje účinnosť prevencie zápchy vyvolanej opioidmi u dospelých pacientov s paliatívnou starostlivosťou.

Materiál a metódy: V dotazníkovej observačnej štúdii dostávali všetci pacienti pravidelné laxatíva plus jedno z nasledujúcich: oxykodón/naloxón (OXN); itoprid (ITP); alebo oxykodón/naloxón + itoprid (OXN + ITP). Primárnym meradlom bolo zníženie potreby užitia laxatív na stupnici 0–4 hodnotenej po 7 dňoch liečby.

Kliknite na prírodné prostriedky na zápchu

Výsledky: Deväťdesiatdva pacientov splnilo zaraďovacie kritériá v štyroch skupinách: OXN (n=12), ITP (11), OXN + ITP (9) a kontrolná skupina (laxatíva len v prípade potreby) (60). Potreba laxatív sa znížila v skupinách, kde sa používal itoprid, so štatisticky významným rozdielom oproti kontrole, oxykodón/naloxón (p=0,009), alebo v kombinácii. OXN neznížil používanie laxatív (p=0.22).

Závery: Všetky intervencie sa zdali podobne účinné v prevencii OIC. Pridanie itopridu, ale nie oxykodónu/naloxónu, však viedlo k zníženiu potreby použitia laxatív u pacientov s OIC a zdá sa, že je to cenné v tomto často refraktérnom stave. Randomizované, kontrolované štúdie by boli cenné na získanie kvalitných dôkazov bez systematickej zaujatosti.

Úvodakcie

Opioidné analgetiká sú kľúčovým prvkom liečby bolesti u pacientov s rakovinou [1–3]. Avšak aj niekoľkodňová liečba opioidmi môže mať za následok závažnú dysfunkciu čriev. Opioidmi indukovaná zápcha (OIC) postihuje 42,4 % onkologických pacientov v konečnom štádiu a je u týchto pacientov jedným z najčastejších symptómov okrem bolesti a kachexie [4]. OIC je definovaný v diagnostických kritériách Rím IV ako nové alebo zhoršujúce sa symptómy konstipácia pri začatí, zmene alebo zvyšovaní liečby opioidmi, ktorá musí zahŕňať dva alebo viac symptómov definujúcich funkčnú zápchu.

Kritériá musia byť splnené za posledné 3 mesiace s nástupom symptómov aspoň 6 mesiacov pred diagnózou [5, 6]. Takéto dlhé obdobie pozorovania však u väčšiny pacientov v paliatívnej starostlivosti nie je možné, pretože prežitie je v mnohých prípadoch oveľa kratšie. Preto Poľská spoločnosť paliatívnej medicíny odporúča 7 dní pozorovania postačujúcich na správne klinické rozhodnutie o liečbe laxatívom, čo sa v procese validácie ukázalo ako účinný prístup [7]. Zápcha je nepríjemný nežiaduci účinok opioidov, pretože neprestáva ale zvyšuje sa so zvýšeným trvaním liečby opioidmi.

OIC je ťažké zvládnuť a účinnosť bežných laxatív je nízka [2, 3, 8]. V 85–95 % prípadov zápcha znižuje kvalitu života súvisiacu so zdravím, hoci dve tretiny sú miernej a strednej intenzity [9]. Zápcha tiež vytvára dodatočnú finančnú záťaž pre zdravotný systém [10]. Zle reagujúce OIC je významnou prekážkou efektívnej liečby bolesti. Každý desiaty pacient vyžaduje zmenu analgetika a polovica pacientov so zápchou dostáva suboptimálnu analgéziu v dôsledku gastrointestinálnych nežiaducich účinkov [11]. U pacientov liečených opiátmi je väčšia pravdepodobnosť, že budú používať liečbu zápchy v porovnaní s tými, ktorí opioidy neužívajú [12].

Európska asociácia pre paliatívnu starostlivosť aj Európska spoločnosť pre lekársku onkológiu dôrazne odporúčajú, aby sa laxatíva na liečbu alebo profylaxiu zápchy vyvolanej opiátmi bežne predpisovali [2, 13]. Intenzita preventívneho užívania laxatív by mala smerovať k dosiahnutiu aspoň troch pohybov čriev týždenne a kontrolovať intenzitu subjektívnych symptómov [7].

Alternatívnou metódou prevencie môže byť použitie opioidných antagonistov, ako je naloxón s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii s oxykodónom [14]. Veľmi nekvalitné dôkazy naznačujú, že kombinácia naloxoneínu s oxykodónom znižuje riziko zápchy bez zvýšenia bolesti v porovnaní so samotným oxykodónom u dospelých s malignitami a zápchou vyvolanou opioidmi [15].

Všetky opioidy vyvolávajú zápchu, aj keď v rôznej miere. Vysoké dávky tramadolu vyvolávajú menšiu zápchu ako malé dávky morfínu [16,17]. Frekvencia zápchy po oxykodóne alebo morfíne je podobná [18]. Parenterálne opioidy poškodzujú intestinálnu peristaltiku menej ako perorálne [19]. Transdermálny fentanyl a buprenorfín indukujú črevnú dysfunkciu menej často, hoci ide o ich najčastejší nežiaduci účinok [20–22].

Vo veľkých observačných kohortových štúdiách sa však transdermálne opioidy nelíšili od perorálnych opioidov vo frekvencii zápchy [23, 24]. Črevná dysfunkcia je výsledkom centrálneho aj periférneho účinku opioidov.Centrálny mechanizmus pozostáva z aktivácie neurónov v mieche, čo vedie k pomalšiemu prechodu čriev a zníženiu sekrécie.

OIC je však indukovaná hlavne aktiváciou lokálnych μ-opioidných receptorov v čreve, ktoré sú prítomné v žalúdku, tenkom čreve a hrubom čreve, hlavne v myenterickom a submukóznom plexe a na imunitných bunkách lamina propria [25]. Vplyv opioidov v konečnom dôsledku zahŕňa tri gastrointestinálne účinky: zníženie sekrécie tekutín, potlačenie peristaltických kontrakcií a podpora nepropulzívnych vzorcov motility a spazmus všetkých zvieračov [26]. Dehydratácia črevného obsahu vedie k výskytu fekálnych kameňov, ktoré sa ťažko vyprázdňujú cez napätý análny zvierač. Črevo je preťažené a predĺžené týmito tvrdými masami stolice [25, 26].

To vysvetľuje, prečo sú objemové laxatíva neúčinné [13]. Na druhej strane sa pri OIC odporúčajú osmotické a stimulačné laxatíva. Ich účinnosť je však nízka, pretože neriešia mechanizmus črevnej dysfunkcie sprostredkovaný teopioidnými receptormi, takže značný počet pacientov nedosiahne adekvátnu úľavu od symptómov [27]. Okrem toho môže dlhodobé užívanie laxatív súvisieť s poškodením svalová funkcia čreva; nutričné ​​deficity v zmysle straty vody, vitamínov a minerálov; a obličkové kamene alebo zlyhanie obličiek, okrem modifikácie účinkov iných liekov [28].

Alternatívnou alebo doplnkovou metódou by teda mohlo byť pridanie prokinetika, ktoré by mohlo zvýšiť účinnosť laxatív alebo antagonistov opioidov. Klinické dôkazy tohto účinku sú však zriedkavé, s výnimkou 5-agonistu HT4 receptoraprukalopridu [29]. Metoklopramid nepôsobí na črevá, a preto by sa nemal považovať za zápchu. Itoprid je antagonista dopamínu D2 s inhibičnými účinkami na acetylcholínesterázu.

Má stimulačný účinok na peristaltiku hrubého čreva, poháňa luminálny obsah hrubého čreva, odlišný od cisapridu a mosapridu, a preto môže byť užitočným liekom na liečbu funkčnej zápchy [30]. Poľské usmernenia navrhujú na liečbu zápchy použiť prokinetiká, ako je itoprid [14]. Niektorí špecialisti na paliatívnu starostlivosť ju preto používajú mimo označenia, a to nielen pri dyspepsii, ale aj pri liečbe zápchy.Cieľom tejto štúdie bolo overiť, či je itoprid účinný pri liečbe zápchy vyvolanej opioidmi u dospelých pacientov s paliatívnou starostlivosťou v klinickom prostredí.

Primárne výsledky boli:

• priemerná zmena potreby užitia laxatív na 0–4 škále hodnotená po 7 dňoch odliečba; záporné číslo znamená zníženie,

• priemerný počet pohybov čriev, • priemerná intenzita črevných symptómov,

• the frequency [%] of constipation, defined as at least one of the following: – the last defecation > 2 days, – the number of days with defecation < 4, – any subjective bowel symptom with intensity >2 v mierke 0–4 (ako je uvedené nižšie na str. 4 c–h).

Sekundárne výsledky boli:

• frekvencia (%) pacientov s pohybmi čriev len po klystíre (alebo manuálnej stolici) po 7 dňoch liečby,

• nepriaznivé účinky.

materiál a metódy

Táto otvorená observačná štúdia sa uskutočnila u dospelých pacientov s paliatívnou starostlivosťou so zápchou, ktorí dostávali silné opioidy a pred pozorovaním neboli liečení itopridom. Všetci pacienti dostávali pravidelné laxatíva a navyše oxykodón/naloxón (skupina OXN), oritoprid (skupina ITP) alebo oxykodón/naloxón + itoprid (skupina OXN + ITP).

Kontrolná skupina (CTRL) používala v prípade potreby iba laxatíva. Kritériá zaradenia boli: čitateľná a dokončená dokumentácia, vek 18 rokov väčší alebo rovný, domáci hospic alebo ambulancia hospicu alebo paliatívnej starostlivosti, minimálne dve návštevy v 7.–8. denných intervaloch (deň 0 a deň 7), silné opioidy užívané 7 dní pred 0 do 7. dňa, do dňa 0 sa neužíval žiadny itoprid.

Štruktúrovaný dotazník

Lekári v oblasti paliatívnej starostlivosti použili dotazník na nahlásenie údajov zozbieraných v ich lekárskej dokumentácii. Dotazník obsahoval nasledujúce položky:

1) Dátum.

2) Miesto (domáce, ambulantné, nemocničné oddelenie paliatívnej starostlivosti, lôžkový hospic).

3) Stav výkonnosti ECOG, posúdený lekárom.

4) Symptómy čriev za posledných 7 dní, ktoré hodnotí pacient:

a) posledná defekácia [dni],

b) počet dní s pohybom čriev [dni],

c) ťažkosti s defekáciou na stupnici {{0}}-4, kde 0 – žiadne ťažkosti („normálne vyprázdňovanie“), 1 – mierne („skôr normálne“), 2 – stredné, 3 – významné /často, 4 – extrémna náročnosť/vždy,

d) príliš málo stolíc na stupnici {{0}}}-4, kde 0 – normálne stolice, 1 – z času na čas (mierna intenzita), 2 – pomerne často (stredná intenzita),3 – veľmi často , 4 – vždy,

e) príliš tvrdá stolica na stupnici 0–4 (pozri vyššie),

f) pocit neúplného vyprázdňovania na stupnici {{0}}}-4, kde 0 – žiadny príznak, 1 – mierna intenzita/niekedy, 2 – stredná intenzita/dosť často, 3 – významná intenzita/veľmi často , 4 – extrémna intenzita/vždy,

g) napínanie alebo stláčanie, aby ste sa pokúsili vyprázdniť pohyby čriev, na stupnici 0–4 (pozri vyššie),

h) nutnosť užívania laxatív na {{0}}-4 škále, kde 0 – neužívané laxatíva, 1 – z času na čas (príležitostne), 2 – často používané,3 – stolica až po užívanie pravidelných laxatív, 4 – vyprázdňovanie len po klystíre alebo manuálnom vyprázdnení stolice.

5) Denné dávky opioidov sú prepočítané na teoretický ekvivalent morfínu (tabuľka I).

6) Itoprid sa použil 50 mg trikrát denne (áno/nie).

7) Nežiaduce účinky.

Všetci praktizujúci sa pred zberom údajov zúčastnili na špecializačnom kurze o kontrole symptómov. Poznali poľské usmernenia o prevencii a liečbe zápchy u pacientov v paliatívnej starostlivosti. Cieľom laxatívnej liečby bolo podľa týchto odporúčaní zabezpečiť pohyb čriev u pacientov užívajúcich opioidy aspoň trikrát týždenne (najlepšie každý druhý deň) [14].

Zdroj údajov

Údaje zozbieralo v roku 2018 16 lekárov paliatívnej starostlivosti v 10 (domácich, lôžkových a ambulantných) centrách paliatívnej starostlivosti pre dospelých pacientov.v Poľsku. Štúdia bola schválená bioetickou komisiou. Veľkosť podskupín bola jedným z výsledkov a nebolo možné ju odhadnúť pomocou štatistických metód. Predpokladali sme, že minimálne 100 zozbieraných dotazníkov by malo byť uspokojivých na overenie správania pri predpisovaní prevencie zápchy.

Štatistická analýza

Na štatistickú analýzu neparametrických údajov boli aplikované Kruskal-Wallisov a Mann-Whitney U test. Frekvenčná analýza sa uskutočnila s použitím c2 a Fisherových exaktných testov. P-hodnoty menšie ako 0,05 sa považovali za štatisticky významné. Dáta sa analyzovali pomocou programu Statistica 13 (StatSoft).

Prírodný bylinný liek na zmiernenie zápchy-Cistanche

Cistanche je rod parazitických rastlín, ktorý patrí do čeľade Orobanchaceae. Tieto rastliny sú známe svojimi liečivými vlastnosťami a už po stáročia sa používajú v tradičnej čínskej medicíne (TCM). Druhy Cistanche sa vyskytujú prevažne v suchých a púštnych oblastiach Číny, Mongolska a iných častí Strednej Ázie. Rastliny cistanche sú charakteristické svojimi mäsitými, žltkastými stonkami a sú vysoko cenené pre svoje potenciálne zdravotné prínosy. V TCM sa verí, že Cistanche má tonické vlastnosti a bežne sa používa na výživu obličiek, zvýšenie vitality a podporu sexuálnej funkcie. Používa sa tiež na riešenie problémov súvisiacich so starnutím, únavou a celkovou pohodou. Zatiaľ čo Cistanche má dlhú históriu používania v tradičnej medicíne, vedecký výskum jeho účinnosti a bezpečnosti prebieha a je obmedzený. Je však známe, že obsahuje rôzne bioaktívne zlúčeniny, ako sú fenyletanoidové glykozidy, iridoidy, lignany a polysacharidy, ktoré môžu prispievať k jeho liečivým účinkom.

Wecistanche'scistanche prášok, cistanche tablety, cistanche kapsulya ďalšie produkty sa vyvíjajú pomocoupúšťcistancheako suroviny, pričom všetky majú dobrý vplyv na zmiernenie zápchy. Špecifický mechanizmus je nasledovný: Predpokladá sa, že Cistanche má potenciálne výhody na zmiernenie zápchy na základe jeho tradičného použitia a určitých zlúčenín, ktoré obsahuje. Zatiaľ čo vedecký výskum konkrétne o účinku Cistanche na zápchu je obmedzený, predpokladá sa, že má viacero mechanizmov, ktoré môžu prispieť k jeho potenciálu zmierniť zápchu. Laxatívny účinok:Cistanchesa už dlho používa v tradičnej čínskej medicíne ako liek na zápchu. Predpokladá sa, že má mierny laxatívny účinok, ktorý môže pomôcť podporiť pohyby čriev a vyvolať zápchu. Tento účinok možno pripísať rôznym zlúčeninám nachádzajúcich sa v Cistanche, ako sú fenyletanoidové glykozidy a polysacharidy. Zvlhčovanie čriev: Na základe tradičného používania sa Cistanche považuje za látku s hydratačnými vlastnosťami, ktorá je špecificky zameraná na črevá. Podpora hydratácie a lubrikácie čriev môže pomôcť zmäkčiť nástroje a uľahčiť priechod, čím sa zmierni zápcha. Protizápalový účinok: Zápcha môže byť niekedy spojená so zápalom v tráviacom trakte. Cistanche obsahuje určité zlúčeniny, vrátane fenyletanoidných glykozidov a lignanov, o ktorých sa predpokladá, že majú protizápalové vlastnosti. Znížením zápalu v črevách môže pomôcť zlepšiť pravidelnosť vyprázdňovania a zmierniť zápchu.