Mechanizmus ochrany obličiek Cistanche: Aktivácia arylového uhľovodíkového receptora sprostredkuje ochorenie obličiek a karcinóm obličkových buniek

Aktivácia arylového uhľovodíkového receptora sprostredkuje ochorenie obličiek a karcinóm obličkových buniek

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktné

Thearylový uhľovodíkový receptor(AhR) je dobre známy ligandom aktivovaný cytoplazmatický transkripčný faktor, ktorý prispieva k bunkovým reakciám proti environmentálnym toxínom a karcinogénom. AhR je aktivovaný radom štrukturálne odlišných zlúčenín z prostredia, mikrobiómu, prírodných produktov a metabolizmu hostiteľa, čo naznačuje, že AhR má skôr promiskuitné miesto na väzbu ligandu. Rastúce štúdie ukázali, že AhR môže byť aktivovaný rôznymi endogénnymi ligandami a indukovať expresiu batérie génov AhR reguluje rôzne fyziopatologické udalosti, vrátane bunkovej proliferácie, diferenciácie, apoptózy, adhézie a migrácie. Tieto nové úlohy rozšírili naše chápanie signálnych dráh AhR a interakcie endogénnych metabolitov s AhR za homeostatických a patologických podmienok. Nedávne štúdie ukázali, že AhR je spojená s kardiovaskulárnym ochorením (CVD),chronické ochorenie obličiek,a renálny bunkový karcinóm (RCC). V tomto prehľade sumarizujeme ligandy odvodené od črevnej mikrobioty, ktoré indukujú aktivitu AhR u pacientov schronické ochorenie obličiek. CVD, diabetická nefropatia a RCC môžu poskytnúť nový diagnostický a prognostický prístup pre komplexné poškodenie obličiek. Ďalej zdôrazňujeme polyfenoly z prírodných produktov ako AhRagonisty alebo antagonisty, ktoré regulujú aktivitu. Lepšie pochopenie štruktúrne odlišných polyfenolov a biologických aktivít AhR by nám umožnilo objasniť ich molekulárny mechanizmus a objaviť potenciálne terapeutické stratégie zamerané na aktiváciu AhR.Cistancheje známa tonizujúca bylina, ktorá dokáže vyživovať a chrániť obličky. V teórii tradičnej čínskej medicínyCistancheje najlepšia bylinka na obličky.Cistancheje bohatý na echinakozid, akteozid a flavonoidy.Tieto účinné zložky vCistanchemôže znížiť apoptózu obličkových buniek a zvýšiť proliferáciu obličkových buniek. pretoCistancheje prírodný doplnok obličiek.

Kľúčové slová:Arylový uhľovodíkový receptor, Chronické ochorenie obličiek, Črevná mikroflóra, Uremické toxíny, Karcinóm obličkových buniek, Prírodné produkty, Cistanche

Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya-Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao-Li Liu, Qing-Quan Liu, Yan Guo a Ying-Yong Zhao

obličkyzraneniea chorobe sa dá predchádzaťcistanche

Pozadie

Indukcia skupiny génov kódujúcich enzýmy metabolizujúce xenobiotiká v reakcii na chemické poškodenie je v mnohých organizmoch adaptívnou reakciou. Thearylový uhľovodíkový receptor(AhR) je mediátorom toxickej odozvy všadeprítomných látok znečisťujúcich životné prostredie, ako sú halogénované aromatické uhľovodíky, polycyklické aromatické uhľovodíky a koplanárne polychlórované bifenyly [1–3] vrátane 2,3,7,8-tetrachlórdibenzo-p- dioxín (TCDD), ktorý má karcinogénne a teratogénne účinky [4]. AhR je opísaná ako perióda senzorov prostredia-arylový uhľovodíkový receptorjadrový translokátor-single minded (Per-ARNT-Sim) proteín, ktorý patrí do rodiny základných transkripčných faktorov helix-loop-helix [5].

AhR signalizácia a jej ligandy

AhR signalizácia

AhR je ligandom sprostredkovaný transkripčný faktor, ktorý sa podieľa na biologickej detoxikácii ligandov [6]. Ako je znázornené na obr. 1, za bazálnych podmienok sa AhR nachádza v cytoplazme v neaktívnom stave ako súčasť komplexu vytvoreného so stabilizačnými proteínmi, vrátane 2 molekúl proteínu tepelného šoku 90 (HSP90), jednej molekuly cochaperónu p23 (P23). ) a jedna molekula X-asociovaného proteínu 2 (XAP2) [1]. Keď sa ligand naviaže na AhR, komplex AhR/ligand/Hsp90/XAP2 sa translokuje do jadra a dimerizuje sa s AhR jadrovým translokátorom (ARNT). AhR je aktivovaný konformačnou zmenou, ktorá odhaľuje jeho jadrovú lokalizačnú sekvenciu. Po fosforylácii AhR proteínkinázou C sa komplex AhR translokuje do jadra [7]. V jadre komplex uvoľňuje proteín, aby sa mohol viazať na ARNT prostredníctvom svojej domény Per-ARNT-Sim, čo vedie k diméru AhR-ARNT. Tento heterodimér AhR/ARNT je rozpoznaný DNA-špecifickým miestom, 5'-GCGTG-3′, sekvenciou DRE alebo XRE (prvok reagujúci na dioxín alebo xenobiotiká), ktorý sa nachádza v promótoroch cieľových génov, a spúšťa ich transkripcia, ako je cytochróm P450, rodina 1, člen 1A (CYP1A1); cytochróm P450, rodina 1, člen 2A (CYP1A2); cytochróm P450, rodina 1, podrodina B (CYP1B1); AhR represor (AhRR); a cyklooxygenáza-2 (COX-2). AhR indukuje expresiu xenobiotických enzýmov, ako sú gény cytochrómu P450, ktoré sú potrebné na detoxikáciu toxických ligandov AhR [1].

Aktivácia AhR sa primárne rozpoznáva ako sprostredkovanie expresie génov metabolizmu liekov fázy I a fázy II, vrátane CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 a sulfotransferázy (SULT)1A1. Priebežné štúdie ukázali, že dráha AhR je spojená s rôznymi fyziologickými funkciami a chorobnými procesmi, ako je regulácia diferenciácie T-buniek a embryonálneho/fetálneho vývoja, sprostredkovanie oxidačného stresu a zápalové reakcie [8–13]. Tradičná signalizácia AhR nemôže vysvetliť všetky bunkové funkcie pripisované AhR. Okrem kanonickej génovej regulačnej dráhy bola opísaná aj nekanonická AhR signalizácia, ktorá zahŕňa presluchy s inými transkripčnými faktormi, vrátane nukleárneho faktora kappa B (NF-κB), nukleárneho faktora-erytroidného-2- faktora 2 (Nrf2), ligand programovanej smrti 1 a aktivačný proteín 1 (najmä podjednotka RelA), hypofosforylovaný proteín retinoblastómu, korepresorový estrogénový receptor a progesterónový receptor [14–16] (obr. 1 a 2). Okrem toho môže cytosolický AhR aktivovať nespočetné množstvo ďalších cytosolických proteínov vrátane -katenínu, Smads, mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAPK) rodiny p38, kinázy regulovanej extracelulárnym signálom (ERK) a Jun-NH2-terminálnej kinázy (JNK) [17] (obr. 2).

Ligandy aktivovanej AhR signalizácie

Objavujú sa dôkazy, že chronická expozícia environmentálnym chemikáliám prostredníctvom vzduchu a stravy, najmä perzistentným polutantom organických zlúčenín, ako je TCDD alebo dioxín, spôsobuje vedľajšie účinky ligandom aktivovanej indukcie AhR dráhy [18–20] (obr. 1). Okrem toho existuje tiež nespočetné množstvo endogénnych kandidátov na ligand AhR, ako sú eikozanoidy (napr. lipoxín A4, bilirubín a lipopolysacharidy) a nespočetné množstvo prirodzene sa vyskytujúcich flavonoidov (napr. resveratrol a kvercetín). Tieto endogénne metabolity boli identifikované ako slabé AhR ligandy kvôli ich nízkej afinite k AhR (napr. bilirubín a indirubín). Bilirubín však môže aktivovať AhR v určitej koncentrácii pri určitých chorobných stavoch, ako je žltačka [21]. Ľudský AhR sa prednostne viaže na indirubín v porovnaní s myšacím AhR [22].

Aktivácia AhR prostredníctvom nízkomolekulových uremických toxínov Metabonomika, ktorá bola definovaná ako „kvantitatívne meranie dynamickej multiparametrickej metabolickej odpovede živých organizmov na fyziopatologickú stimuláciu alebo genetické modifikácie“ [23, 24], sa používa ako komplexná metóda na riešiť zmeny v metabolitoch s nízkou molekulovou hmotnosťou (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">

Klesajúca funkcia obličiek vedie k zadržiavaniu rôznych metabolitov [41–45], ktoré sú zadržiavané v krvi a rôznych tkanivách namiesto toho, aby sa vylučovali obličkami [46]. Retencia týchto metabolitov teda prispieva k rôznym ochoreniam, najmächronické ochorenie obličieka kardiovaskulárnych ochorení (CVD) [47–50].Chronické ochorenie obličiekvedie k retencii jedného z najdôležitejších metabolitov, takzvaných uremických rozpustených látok. V roku 2003 klasifikovala Európska pracovná skupina pre uremický toxín 90 uremických zlúčenín [51]. Počet zlúčenín/metabolitov sa odvtedy rozšíril [51]. Uremické toxíny sa klasicky kategorizujú podľa fyzikálno-chemických vlastností ovplyvňujúcich ich odstraňovanie dialýzou: molekuly s nízkou rozpustnosťou vo vode (MW<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da) a molekuly viazané na proteín [52]. Uremické soluty naviazané na bielkoviny sa nedostatočne odstraňujú konvenčnou dialýzou. Spomedzi uremických toxínov sú mimoriadne zaujímavé uremické toxíny odvodené od tryptofánu, pretože sa podieľajú na kardiovaskulárnej toxicite a bolo preukázané, že sú silnými ligandami AhR [53, 54]. Tryptofán je esenciálna aminokyselina nachádzajúca sa v strave. Ako je znázornené na obrázku 3, 95 percent tryptofánu sa môže metabolizovať kynurenínovou cestou, ktorá je sprostredkovaná enzýmami obmedzujúcimi rýchlosť tryptofán 2,3-dioxygenáza (TDO) a indolamín 2,3-dioxygenáza ( IDO) [55]. TDO je vysoko exprimovaný v pečeni. IDO má dva izoenzýmy, IDO1 a IDO2. Expresia IDO1 bola preukázaná vo väčšine tkanív [55]. Aktivita IDO vedúca od tryptofánu ku kynurenínu je ovplyvnená pomerom tryptofán/kynurenín [56]. Tryptofán v sére je zníženýchronické ochorenie obličiekpacienti, zatiaľ čo metabolity kynurenínovej dráhy, vrátane kynurenínu, kyseliny kynurénovej, 3-hydroxykynurenínu, kyseliny antranilovej a kyseliny chinolínovej, sú zvýšené. Dve ďalšie metabolické dráhy tryptofánu sú serotonínová dráha, ktorá produkuje melatonín, a indolová metabolická dráha, ktorá produkuje indolové zlúčeniny vrátane indoxylsulfátu (IS), indol-3-kyseliny octovej (IAA) a indoxylu{{2} }d glukuronid (IDG) (obr. 3). V indolickej dráhe sa tryptofán premieňa na indol cez črevnú mikroflóru a absorbuje sa do krvného obehu [57] (obr. 3). Napríklad tryptofanáza produkovaná z Escherichia coli metabolizuje tryptofán z potravy na indol a jeho deriváty [58]. V pečeni sa indol získaný z baktérií ďalej metabolizuje na IS prostredníctvom ľudského SULT1A1 [59]. Okrem toho sa indol oxiduje na IS mikrozomálnym CYP2E1 [60]. IAA je produkovaná priamo v čreve metabolizmom tryptofánu alebo endogénne v tkanive prostredníctvom tryptamínu [60]. Napríklad tryptofán monooxygenáza produkovaná Arthrobacter prechádza a tryptofán dekarboxyláza produkovaná Clostridium sporogenes konvertuje tryptofán na AhR ligandy IAA a tryptamín [61–63]. V zdravom stave ľudská črevná mikroflóra vykonáva v tele niekoľko činností. Črevná mikroflóra žije v komenzálnom vzťahu so svojím hostiteľom, chráni pred patogénmi, moduluje imunitný systém a reguluje endogénny metabolizmus lipidov a uhľohydrátov, čím zachováva nutričnú rovnováhu [64]. Rastúci počet nedávnych štúdií preukázal, že zmeny v črevnej mikroflóre sú spojené s nespočetným množstvom chorôb, ako je rakovina, obezita, cukrovka, kardiovaskulárne choroby, zápalové ochorenia čriev a ochorenie obličiek [65]. Čoraz viac sa uznáva, že metabolizmus črevnej mikroflóry prispieva k tvorbe enormných uremických toxínov [66–69].

Hoci uremické toxíny prispievajú k rôznym ochoreniam spojeným s rôznymi mechanizmami účinku, niektoré metabolity, ako napríklad metabolity aromatických uhľovodíkov a deriváty indolu, boli preukázané ako endogénne ligandy AhR, a preto by mohli vyvolať aktiváciu AhR [70]. Ďalšia štúdia ukázala, že sa zdá, že AhR vníma mikrobiálne urážky a faktory bakteriálnej virulencie, čo predstavuje nový ligand AhR [71]. Stále viac dôkazov tiež preukázalo, že uremické toxíny odvodené od metabolizmu tryptofánu, ako sú IS, IAA a IDG, sú uznávané ako najdôležitejšie endogénne ligandy AhR, a teda môžu spúšťať aktiváciu AhR [72, 73] (obr. 3). IS, IAA a IDG môžu aktivovať signalizáciu AhR prostredníctvom priamej väzby na komplex AhR/Hsp90/XAP2. IS aj IAA upregulujú osem génov AhR vrátane CYP1A1 a CYP1B1 [74].

IS bol hlásený ako jeden z najdôležitejších uremických toxínov. Skúmal sa panel indolových derivátov vrátane tryptofánu, indolu, IS, IAA a indol 3-metanolu ako AhR ligandov [59]. IS bol preukázaný ako silný endogénny ligand, ktorý selektívne aktivuje ľudský AhR na nanomolárnej úrovni v primárnych ľudských hepatocytoch, sprostredkuje transkripciu viacerých génov AhR, vrátane CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, interleukínu 6 a sérového amyloidu A1. Okrem toho IS vykazuje 500--krát väčšiu účinnosť pri transkripčnej aktivácii ľudského AhR v porovnaní s myšacím AhR [59]. Zistenia štruktúry a funkcie ukázali, že sulfátová skupina je dôležitým faktorom pre účinnú aktiváciu AhR. Väzbové analýzy kompetície ligandov ukázali, že IS je priamym ligandom AhR [59]. Predchádzajúce štúdie ukázali, že IS potláča proliferáciu endotelu, inhibuje hojenie rán a spúšťa oxidačný stres [72]. IS sa podieľa na kardiovaskulárnej úmrtnosti a klasických rizikových faktoroch vChronické ochorenie obličiekpacientov. Bazálne hladiny AhR regulujú funkciu podocytov za normálnych okolností a upregulácia aktivácie AhR v podocytoch prostredníctvom IS prispieva k glomerulárnemu poškodeniu [75]. Aktivovaná AhR pomocou IS spúšťa prozápalový fenotyp, poškodenie podocytov a poškodenie glomerulov in vivo aj in vitro [75]. Ďalšia štúdia uvádza, že zvýšený IS ovplyvnil metabolizmus železa pri indukcii adenínuChronické ochorenie obličiekmyšiach účasťou na regulácii hepcidínu prostredníctvom AhR a dráh oxidačného stresu [76]. Okrem toho aktivácia AhR sprostredkovala IS-sprostredkovanú upregulovanú expresiu monocytového chemoatraktantového proteínu-1 (MCP-1) v endotelových bunkách ľudskej pupočníkovej žily (HUVEC) [77]. IAA je ďalší dôležitý uremický toxín. IAA aktivuje signálnu dráhu AhR/p38MAPK/NF-κB, ktorá indukuje expresiu COX-2, a IAA zvyšuje produkciu reaktívnych foriem kyslíka in vivo aj in vitro [78]. Preto môže byť IS v sére alebo IAA nezávislým indikátorom kardiovaskulárnych príhod a mortality uchronické ochorenie obličiekpacientov.

Ďalšie toxíny z metabolizmu tryptofánu uvádzané ako AhR ligandy pochádzajú z kynurenínovej dráhy. Kyselina kynurenová môže indukovať AhR signálnu dráhu u pacientov schronické ochorenie obličiek[79]. Okrem toho 5/6 Nx potkanov vykazuje vysoké hladiny sérového kynurenínu a 3-hydroxykynurenínu a významne zvyšuje expresiu AhR a CYP1A1 mRNA v kostnom tkanive v porovnaní s kontrolnými potkanmi [80]. Najmä hladina kynurenínu v sére, pomer kynurenínu/tryptofánu v sére a expresia mRNA AhR a CYP1A1 sú nižšie u 3-mesačných 5/6 Nx potkanov v porovnaní s 1-mesačnými 5/6 Nx potkanmi potkany [80].

Aktivácia AhR sprostredkuje poškodenie obličiek AhR dráha sa aktivuje vChronické ochorenie obličiekPacienti sChronické ochorenie obličieksú vystavené vysokej hladine uremických toxínov, čo spôsobuje zvýšené riziko kardiovaskulárnych ochorení. Niekoľko uremických toxínov, ako je IS, IAA a IDG, sú agonistami AhR. Najnovšia štúdia preukázala, že AhR bola aktivovaná u pacientov schronické ochorenie obličiekštádium 3 až 5D [81]. AhR-aktivačný potenciál (AhR-AP) silne koreluje s koncentráciou eGFR a IS. Expresia cieľových génov AHR v krvi, vrátane CYP1A1 a AhRR, je upregulovanáChronické ochorenie obličiekpacientov v porovnaní so zdravými kontrolami [81]. Ďalšia štúdia preukázala, že 5/6 nefrektomizovaných (5/6 Nx) myší vykazovalo zvýšenie sérového AhR-AP a indukciu expresie mRNA CYP1A1 v srdci a aorte, ktoré chýbali v AhR-/-Chronické ochorenie obličiekmyši [81]. Po sériovej injekcii IS bola pozorovaná zvýšená hladina AhR-AP v sére a zvýšená hladina mRNA CYP1A1 v aortách a srdciach myší WT, ale nie u myší s AhR-/- [81]. Celkovo tieto výsledky naznačujú, že signálna dráha AhR je aktivovaná u myší aj u pacientovchronické ochorenie obličiek.

Ďalšia štúdia preukázala, že indolické uremické roztoky upregulovali expresiu tkanivového faktora dráhou závislou od AhR u pacientov schronické ochorenie obličiek(štádiá 3-5D) v porovnaní so zdravými kontrolami, čo vyvoláva efekt „podobný dioxínom“. Zvýšené tkanivové faktory pozitívne korelovali so sérovými koncentráciami IS a IAA u pacientov schronické ochorenie obličiek(fázy 3-5D) [74]. V HUVEC, liečba IS a IAA ďalej upregulovala expresiu ôsmich génov AhR: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, transformujúci rastový faktor -3, prostaglandín G/H syntáza a cyklooxygenáza, CDD-indukovateľná poly(ADP-ribóza) polymeráza, chemokínový (C–C motív) receptor 7 a AhRR, represor AhR [74]. Účasť aktivácie AhR na produkcii tkanivového faktora bola objasnená inhibíciou siRNA a inhibítorom AhR geldanamycínom [74]. Tieto nálezy boli amplifikované v mononukleárnych bunkách periférnej krvi. Expresia a aktivita tkanivových faktorov bola tiež zosilnená TCDD. Okrem toho hladina IS významne koreluje s aktivitami AhR a tkanivového faktora u pacientov v konečnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) [82]. IS aktivuje AhR dráhu v primárnych ľudských aortálnych vaskulárnych bunkách hladkého svalstva a AhR priamo interaguje s tkanivovými faktormi a stabilizuje ich. Antagonista Te AhR inhibuje tkanivový faktor, zvyšuje ubikvitináciu a degradáciu tkanivového faktora a inhibuje trombózu a endovaskulárne poškodenie [82]. Okrem toho monocyty reagujú na IS prostredníctvom signalizácie AhR a následne zvyšujú expresiu tumor nekrotizujúceho faktora alfa u pacientov s ESRD [83]. Celkovo tieto zistenia naznačujú, že aktivácia AhR je kľúčovým mechanizmom spojeným so škodlivými kardiovaskulárnymi ochoreniamichronické ochorenie obličiek.

Avšak knockout AhR vedie k zmeneným renálnym a hepatálnym fenotypom u myší aj potkanov [84]. AhR knockout myši vykazujú zmeny vo funkcii pečene a ductus venosus v pečeni. AhR-knockout potkany vykazujú zmeny v močovom trakte, vrátane bilaterálnej renálnej dilatácie (hydronefróza), sekundárnych tubulárnych a uroepiteliálnych degeneratívnych zmien a bilaterálnej dilatácie močovodu (hydroureter) [84]. Ďalšia štúdia naznačila, že aromatické uhľovodíky môžu kompenzovať funkciu obličkových buniek zásahom do mitochondriálnej funkcie a glutatiónovej homeostázy a podieľajú sa na nefrotoxicite tejto heterogénnej triedy chemikálií v mezenchymálnych aj epiteliálnych populáciách [85]. Okrem toho môže stimulácia AhR predstavovať nový renoprotektívny účinok, ktorý pravdepodobne zahŕňa mobilizáciu a nábor Tregs a kmeňových buniek do poškodenej obličky [86].

Hladina IS v sére je medzi 7 a 343 μM (priemerná hodnota: 120–140 μM) u chronických hemodialyzovaných pacientov [87]. IS cirkuluje vo forme viazanej na albumín a vo voľnej forme. U hemodialyzovaných pacientov sa približne 90 percent IS viaže na sérové ​​proteíny, čo naznačuje, že hladina voľného IS v sére je 12 μM, čo je účinná hladina, ktorá vedie do značnej miery k indukcii aktivity AhR v kultivovaných bunkách [88]. Hladina Te IS je najvyššia v obličkách a nižšia v pľúcach, pečeni a srdci u nefrektomizovaných potkanov [89]. Potkany s chronickým zlyhaním obličiek vykazovali šesťnásobne vyššie hladiny IS v obličkových tkanivách a 71 μM IS v obličkovom homogenáte. Ak tieto zistenia odrážajú hladinu IS v obličkovom tkanive u pacientov s ESRD, dalo by sa očakávať, že AhR by sa mohla plne aktivovať a že aktivácia AhR by ďalej posilnila expresiu cieľových génov AhR, ako sú CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 a COX{{ 17}}. Ďalšia štúdia naznačila, že expresia proteínu CYP1A2 v obličkách a pečeni bola výrazne zvýšená u potkanov s chronickým zlyhaním obličiek [90]. Okrem toho môže TCDD sprostredkovať hydronefrózu u myší [91]. Toxicita TCDD je indukovaná výlučne AhR, a preto by mohla poskytnúť vodítko pre inhibičné účinky zvýšenej aktivity AhR sprostredkovanej vysokými hladinami IS.

Voľný IS, nie IS viazaný na albumín, môže aktivovať AhR. Jedna štúdia skúmala vplyv na albumín viazaný a voľný IS na aktiváciu AhR pomocou hladín IS pozorovaných v rôznych štádiách pacientov s chronickým ochorením obličiek. Reportérový test riadený AhR ukázal, že obe formy IS sprostredkúvali od dávky závislú transkripciu AhR v bunkách hladkého svalstva ciev [82]. Hladina IS ekvivalentná hladinám zisteným v skorých štádiách pacientov s chronickým ochorením obličiek tiež zvýšila transkripciu AhR, ktorá bola v závislosti od dávky inhibovaná antagonistom AhR CB7993113. Podobne IS upreguloval expresiu endogénnych cieľových génov AhR CYP1A1, CYP1A2 a AhRR, z ktorých všetky boli zrušené antagonistom AhR [82]. Len málo štúdií však skúmalo účinok IS na aktivitu AhR v renálnych proximálnych tubulárnych bunkách. Celkovo tieto výsledky ukazujú, že zvýšená aktivita AhR v obličkách môže byť spojená s vysokou hladinou IS pri ochorení obličiek.

AhR dráha sa aktivuje pri diabetickej nefropatii Diabetická nefropatia sa stala veľkým globálnym zdravotným problémom. Uvádza sa, že sérová transaktivačná aktivita AhR je vyššia u pacientov s diabetom 2. typu s diabetickou nefropatiou s mikroalbuminúriou, mikroalbuminúriou a ESRD ako u jedincov s normoalbuminúriou [92]. Sérové ​​ligandy AhR korelujú s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR), hladinou kreatinínu v sére, systolickým krvným tlakom, glykovaným hemoglobínom a trvaním diabetu. Vysoká transaktivačná aktivita AhR je nezávislým rizikovým faktorom diabetickej nefropatie [92]. Štúdia na streptozotocínom indukovaných diabetických myšiach ukázala, že nedostatok AhR znižuje indukciu COX-2/prostaglandínu E2, aktivitu NADPH oxidázy, oxidačný stres, peroxidáciu lipidov a N-Ɛ-karboxymetyllyzín [93]. N-Ɛ-karboxymetyllyzín výrazne zvýšil AhR/COX-2 DNA-väzbovú aktivitu, reciprocitu proteín-DNA, génovú reguláciu a akumuláciu ECM v obličkových proximálnych tubulárnych bunkách a mezangiálnych bunkách, čo môže byť zvrátené transfekciou siRNA-AhR [93]. Okrem toho sa ukázalo, že dysfunkcia ľudských obličiek, ktorá sa vyskytuje v dôsledku diabetickej nefropatie, vedie k vysokým hladinám IS v sére [59].

AhR je spojené s RAS

Systém renín-angiotenzín (RAS) hrá kľúčovú úlohu v progresii chronického ochorenia obličiek. Niekoľko štúdií ukázalo, že AhR je spojená s RAS. IS napríklad znižuje expresiu receptora Mas v aortách normotenzných a hypertenzných potkanov [94]. Ďalšia štúdia preukázala, že IS downreguloval expresiu receptora Mas prostredníctvom AhR/NF-KB a sprostredkoval bunkovú proliferáciu a expresiu tkanivového faktora v bunkách hladkého svalstva ľudskej aorty. Ang-(1-7) potlačil expresiu tkanivového faktora sprostredkovanú IS a bunkovú proliferáciu inhibíciou fosforylovaného ERK1/2 a NF-κB [94]. Okrem toho je expresia receptora Mas downregulovaná v obličkách potkanov s chronickým ochorením obličiek [95]. IS indukuje downreguláciu expresie receptora Mas prostredníctvom signálnej dráhy OAT3/AhR/STAT3 v proximálnych tubulárnych bunkách [95]. Downregulácia Mas receptora sprostredkovaná Te IS sa podieľa na upregulácii transformujúceho rastového faktora-beta 1 v proximálnych tubulárnych bunkách. Iná štúdia naznačila, že IS indukoval aortálnu expresiu prorenínového receptora a renínu/prorenínu prostredníctvom organického aniónového transportéra 3-indukovaného absorpciou, produkciou reaktívnych foriem kyslíka a aktiváciou AhR a NF-κB p65 v bunkách hladkého svalstva ciev [96]. Aktivácia prorenínového receptora indukovaná Te IS podporuje expresiu tkanivového faktora a bunkovú proliferáciu v bunkách hladkého svalstva ciev [96].

AhR dráha sa aktivuje pri rakovinách spojených s močovým systémom

Dráha AhR sa podieľa na karcinogenéze [97]. Bolo preukázané, že AhR je exprimovaný hlavne v jadrách pokročilého clear cell renal cell carcinoma (RCC) a tumor-infiltrujúcich lymfocytoch a jeho expresia koreluje so štádiom patologického tumoru a histologickým stupňom [98]. Matrixové metaloproteinázy (MMP) patria do rodiny endopeptidáz závislých od zinku a sú považované za terapeutické ciele pri ochoreniach obličiek [99]. Aktivácia AhR zvyšuje expresiu mRNA svojich cieľových génov CYP1A1 a CYP1B1 a podporuje inváziu zvýšením regulácie expresie mRNA MMP-1, MMP{10}} a MMP-9 a znížením expresie mRNA E -kadherínu v ľudských bunkových líniách RCC, vrátane 786-O a ACHN [98]. Okrem toho siRNA pre AhR downregulovala CYP a inhibovala inváziu rakovinových buniek sprevádzanú downreguláciou MMP v 786-O bunkách [98]. Tieto zistenia naznačujú, že AhR reguluje bunkovú inváziu RCC zapojenú do nádorovej imunity. Rovnaká študijná skupina ukázala, že expresia jadrového AhR tiež významne súvisela s patologickým T štádiom, histologickým stupňom, inváziou a postihnutím lymfatických uzlín u pacientov s uroteliálnym karcinómom horných močových ciest [100]. Expresia AhR sa považuje za nezávislý prediktor prežitia špecifického pre chorobu. Bunky T24 UC indukované TCDD vykazovali upregulovanú expresiu mRNA AhR, CYP1A1 a CYP1B1 sprevádzanú upregulovanou expresiou mRNA MMP-1 a MMP-9 a zvýšenú inváziu buniek T24 [100]. Okrem toho bunky T24 transfekované siRNA pre AhR vykazovali zníženú expresiu mRNA AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 a MMP-9 a indikovali zníženú schopnosť invázie [100]. Celkovo tieto zistenia naznačujú, že AhR hrá dôležitú úlohu pri invazívnosti rakovinových buniek a môže slúžiť ako prognostický biomarker a potenciálny terapeutický cieľ pre pacientov s rakovinou močového systému.

Prírodné produkty, ako sú agonisty alebo antagonisty AhR pri ochorení obličiek a karcinóme obličkových buniek

Polypeptidy transportujúce organické anióny a transportéry organických aniónov hrajú kľúčovú úlohu pri eliminácii uremického toxínu obličkami. Člen rodiny transportérov organických aniónov v rozpúšťadle 4C1 (SLCO4C1) je jediný polypeptid transportujúci organické anióny exprimovaný na bazolaterálnej strane ľudských renálnych proximálnych tubulárnych buniek a moduluje vylučovanie uremického toxínu. Nadmerná expresia ľudského SLCO4C1 v obličkách potkanov podporuje renálne vylučovanie uremického toxínu a znižuje kardiomegáliu, hypertenziu a zápal obličiek pri zlyhaní obličiek [101]. Statín indukuje expresiu SLCO4C1 prostredníctvom AhR väzbou na XRE v jeho promótorovej oblasti [101]. Podávanie statínov podporuje elimináciu uremických toxínov a zmierňuje poškodenie orgánov v modeli zlyhania obličiek u potkanov. MikroRNA hrajú dôležitú úlohu v mechanizme bunkovej obrany. Uvádza sa, že miR-125b je transkripčne aktivovaný Nrf2 a mohol by byť inhibítorom AhR represora u myší indukovaných cisplatinou, čo prispieva k ochrane obličiek pred akútnym poškodením obličiek [102].

Prírodné produkty na klinike sa považujú za alternatívnu terapiu na prevenciu a liečbu mnohých chorôb na celom svete [103–107]. Prírodné produkty tiež naďalej poskytujú proteínový a jedinečný zdroj nových bioaktívnych hlavných kandidátov na objavenie liekov [108–115]. Početné štúdie preukázali rôzne zlúčeniny odvodené od prírodných produktov, ktoré môžu priamo aktivovať alebo inhibovať AhR [116–119]. Už v 70-tych rokoch minulého storočia niekoľko štúdií uviedlo, že ligandy AhR z rastlinných extraktov alebo materiálov pochádzajúcich zo zeleniny sprostredkúvajú aktivitu CYP1A1 [120, 121]. Ako je znázornené na obr. 3, zástupcovia čeľade krížokvetých, ako je brokolica, ružičkový kel, biela kapusta a karfiol, majú bohaté zdroje glukobrassicínu alebo glukozinolátových konjugátov, ktoré produkujú indol-3-karbinol (I3C) a indol{{{{101} 16}}acetonitril (I3AC) pomocou enzymatického štiepenia počas žuvania [122, 123]. I3C a I3AC sa môžu viazať a aktivovať AhR. Indolo[3,2,-b]karbazol (ICZ) a 3,3'-diindolylmetán (DIM) sú dva hlavné kyslé kondenzačné produkty I3C. ICZ má vyššiu afinitu k AhR ligandu v porovnaní s inými prírodnými produktmi [124]. 3,3′-Diindolylmetán je osvedčeným agonistom AhR [124]. Glukozinolátové konjugáty môžu aktivovať AhR u myší a ľudí [121, 125]. Po konzumácii glukozinoláty podliehajú hydrolýze, pričom sa prenášajú I3C, ICZ, DIM a ([2-(indol-3-ylmetyl)-indol-3-yl]indol-3-ylmetán (LTr1) , ktoré slúžia ako agonisty AhR [121]. Tieto zlúčeniny sa podieľajú na expresii AhR v čreve potrebnej na udržanie vrodených lymfoidných buniek a intraepiteliálnych lymfocytov. Tieto zistenia preukazujú dôležitú súvislosť medzi diétnymi faktormi, AhR a črevnou imunitou. Následne štúdie preukázali že niekoľko zlúčenín z prírodných produktov, ako je I3C, kurkumín, kvercetín, resveratrol, 7,8-dihydrorutakarpín, dibenzoylmetán a karotenoidy (kantaxantín, astaxantín a -apo-8′-karotenal), by mohli kompetitívne sa viažu na AhR a/alebo sprostredkovávajú expresiu génov závislých od AhR [116, 117, 123, 126].

Polyfenoly sú rozšírené zlúčeniny v celej rastlinnej ríši [127]. Vyznačuje sa použitím klasickej chemickej štruktúry fenolového kruhu. Podľa množstva fenolového kruhu v zlúčeninách a prístupu, ktorý používajú, sa polyfenoly delia do 5 kategórií: flavonoidy, fenolové kyseliny, stilbény, lignany a taníny [128]. Flavonoidy a fenolové kyseliny sú najrozšírenejšími polyfenolmi v každodennej strave a možno ich ďalej rozdeliť do niekoľkých kategórií podľa stupňa oxidácie kyslíkového heterocyklu, vrátane flavonolov, flavonolov, flavanónov, flavónov, izoflavónov, proantokyanidínov a antokyanov [128]. Flavonoidy z prírodných produktov tvoria najväčšiu kategóriu AhR ligandov [117, 129, 130]. Flavonoidy, ako je kaempferol, (–)-epigalokatechín galát, luteolín, myricetín, epigalokatechín, morín, galangín, eriodictyol, tangeritín, apigenín a naringenín, sú väčšinou antagonisty AhR, ale niektoré z nich, vrátane chryzínu, quericaleínu, icariín, tangeritín a tamarixetín sú agonisty AhR [116, 117, 126]. Okrem interakcie s AhR sú mnohé flavonoidy tiež substrátmi pre CYP1A1. Tieto flavonoidy sú široko distribuované v liečivých rastlinách, ovocí, zelenine a čajoch a koncentrácie flavonoidov v ľudskej krvi sú v nízkom mikromolárnom rozsahu, čo sú hladiny dostatočné na inhibíciu/aktiváciu AhR [116]. Preto nie je prekvapujúce, že extrakty mnohých prírodných produktov vykazujú agonistickú a/alebo antagonistickú aktivitu AhR. Preto prírodné produkty bežne zahŕňajú ligandy AhR alebo prírodné produkty, ktoré sa môžu transformovať na ligandy AhR, a ako také sú flavonoidy najväčšou triedou prirodzených ligandov AhR, ktoré sú dostupné pre ľudí a zvieratá. Rastúce dôkazy ukázali, že polyfenoly, najmä flavonoidy, ako modulátory AhR, sa široko používajú na reguláciu črevného imunitného systému a liečbu nádorov [116–118, 131, 132], ale len niekoľko štúdií uvádza, že prírodné produkty regulujú AhR. pri poškodení obličiek.

Aristolochové kyseliny, ako je kyselina aristolochová I (AAI) a kyselina aristolochová II, so štruktúrou nitrofenoltrénkarboxylových kyselín, sú hlavnou aktívnou zložkou druhov Aristolochia [133]. O kyselinách aristolochových bolo známe, že majú protizápalové vlastnosti, kým sa v Belgicku nenašla prvá príčina nefropatie, ktorá sa v súčasnosti považuje za nefropatiu kyseliny aristolochovej (AAN) [134].

Expozícia AA sa nedávno podieľala na balkánskej endemickej nefropatii a bola spojená s uroteliálnou rakovinou [135, 136]. Mechanizmus odhalil, že nefrotoxicita sprostredkovaná AAI je spojená s nedostatočnou pečeňovo špecifickou NADPH-cytochróm P450 reduktázou a indukcia CYP1A významne znižuje toxicitu obličiek indukovanú AAI [134]. Baikalín významne zmierňuje toxicitu obličiek sprostredkovanú AAI prostredníctvom indukcie CYP1A1 a CYP1A2 v pečeni závislou od AhR [137]. Tanshinón I podporuje metabolizmus AAI a zabraňuje poškodeniu obličiek sprostredkovanému AAI indukciou pečeňových CYP1A1 a CYP1A2 in vivo [138].

Cistancheje jedným z deviatich nesmrteľných liekov na chronické ochorenie obličiek

Už od staroveku je evidovaný ako prvotriedny výživný liečivý materiál. A ako liečivá prísada sa v histórii ľudstva používa už viac ako 2,000 roky. môže podporovať proliferáciu obličkových buniek a znižovať apoptózu obličkových buniek.Cistanchemá účinky na povzbudenie obličiek, liečbu obličkových infekcií, liečbu nefritídy a zlyhania obličiek. Na základe svojej účinnosti je široko používaný v medicíne, zdravotníctve a kozmetickom priemysle.

Záverečné poznámky

Pôvodne bol AhR objavený ako chemická signálna molekula, ktorá sprostredkúva toxické reakcie z látok znečisťujúcich životné prostredie. V posledných rokoch narastajúce štúdie o ligandoch AhR potvrdili bezkonkurenčnú expanziu exogénnych toxických reakcií do mnohých oblastí súvisiacich s biológiou a medicínou, ako je rakovina, regulácia imunity, kardiovaskulárne choroby a choroby obličiek, signalizácia AhR vykazuje rôzne biologické funkcie. ktoré rozšírili svoju klasickú transkripčnú funkciu do regulácie cytosolickej signálnej dráhy a majú nové endogénne ligandy, ktoré sa môžu viazať a aktivovať génovú expresiu závislú od AhR. Hoci nedávno oznámené ligandy AhR sa značne rozšírili, mnohé súvisiace štúdie AhR sú stále prísne náročné a v budúcnosti by sa malo vynaložiť veľké úsilie.

Po prvé, štrukturálna identifikácia ligandov AhR by mohla poskytnúť pohľad na nové exogénne a endogénne ligandy AhR, hoci frakcionačné prístupy biologických vzoriek nedokázali v minulosti identifikovať veľa endogénnych ligandov, najnovší vývoj vysokovýkonných, rýchlych a citlivých metabolomických prístupov poskytuje spôsoby identifikácie, izolácie a charakteristiky nových AhR ligandov zo stopových množstiev komplexných matríc a biologických vzoriek. Metabolomika a lipidomika sa úspešne použili na objavenie a identifikáciu rôznych nových endogénnych ligandov AhR, najmä metabolitov obsahujúcich aromatické uhľovodíky (uremické toxíny), na zvieracích modeloch aj u pacientov s chronickým ochorením obličiek [50,{3}}]. Celkovo charakterizácia spektra endogénnych ligandov AhR poskytne nové molekulárne a biochemické mechanizmy, pomocou ktorých môžu ligandy indukovať aktiváciu AhR.

Po druhé, prírodné produkty sa vo veľkej miere používajú na prevenciu a intervenciu proti nespočetnému množstvu chorôb na celom svete. Výskumníci odhalili zaujímavý trend vo vývoji liekov, ktorý sa začal v 2. storočí: návrat k prírode ako zdroju nových potenciálnych látok [144,145]. Prírodné produkty majú širokú škálu biologických aktivít a boli neustálym zdrojom nových liekov, ktoré prispeli k približne 46 percentám liekov schválených Úradom pre potraviny a liečivá v rokoch 1981 až 2014 [146-149]. Vyššie uvedené štúdie ukázali, že flavonoidy sú antagonistami alebo agonistami AhR. Flavonoidy sú široko distribuované v prírodných produktoch, ako sú liečivé rastliny, ovocie, zelenina a čaje. Doteraz bolo identifikovaných viac ako 15000 flavonoidov z prírodných produktov[150]. Vzhľadom na ich význam pri regulácii aktivity AhR by sa malo vyvinúť veľké úsilie na ďalšie skúmanie regulácie flavonoidov na aktivitu AhR. Lepšie pochopenie ich chemických štruktúr a biologickej aktivity AhR bude dôležité na odhalenie ich ďalšieho potenciálu ako terapeutických liečiv a ich molekulárneho mechanizmu.

Po tretie, uremické toxíny z metabolizmu tryptofánu a dioxíny z látok znečisťujúcich životné prostredie aktivujú signálnu dráhu AhR. Tieto toxíny vyvolávajú aktiváciu leukocytov a dysfunkciu endotelu, čo spôsobuje trombózu a zápal, ako aj zvýšený vaskulárny oxidačný stres. Uremické toxíny z metabolizmu tryptofánu, ktoré aktivujú AhR, vysvetľujú, ako tieto toxíny prispievajú k CVD u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Tieto mechanizmy toxicity uremických toxínov môžu poskytnúť nové potenciálne terapeutické prístupy zamerané na aktiváciu AhR. Hoci niekoľko experimentov skúmalo vzťah medzi aktivitou AhR a rôznymi ochoreniami obličiek analýzou cieľových génov AhR na zvieracích modeloch aj u pacientov s chronickým ochorením obličiek, AhR pri ochorení obličiek je v porovnaní s rakovinou a imunitným ochorením stále v plienkach. Veľký počet metabolitov, najmä uremických toxínov, bol identifikovaný vysokovýkonnou metabolomikou, hoci počet je nedostatočný. Mali by sa vykonať ďalšie štúdie o účinku nových metabolitov na aktivitu AhR. Okrem toho môže dráha AhR interagovať s Wnt/-katenínom, transformujúcim rastovým faktorom/kostným morfogenetickým proteínom a Notch signálnymi dráhami, ako aj dráhami receptora tyrozínkinázy, vrátane receptora vaskulárneho endotelového rastového faktora, receptora keratinocytového rastového faktora a epidermálneho rastu receptor faktora, pri niekoľkých ľudských ochoreniach [118]. Mnohé štúdie dobre zdokumentovali, že dráhy transformujúceho rastového faktora / kostného morfogenetického proteínu, Wnt/-katenínu, signalizácie Notch a tyrozínkinázového receptora sa podieľajú na chronickom ochorení obličiek (151, 152). Len málo štúdií preukázalo, či AhR môže interagovať s týmito signálnymi dráhami pri ochorení obličiek.

Napokon, bez ohľadu na sľubné translačné a klinické aplikácie AhR, väčšina v súčasnosti dostupných vedomostí o jeho fyziopatologickej funkcii bola preukázaná pomocou zvieracích modelov, čo viedlo k určitým obmedzeniam priameho prenosu úspechov na pacientov. Veľké úsilie sa v budúcnosti určite zameria na validáciu údajov z experimentov na zvieratách až po klinickú aplikáciu a v štúdiách o AhR bude s najväčšou pravdepodobnosťou zohrávať dôležitú úlohu systémová biológia vrátane genomiky, transkriptomiky, proteomiky, metabolomiky a lipidomiky. Toto sú vzrušujúce oblasti pre budúce štúdium. Je veľmi pravdepodobné, že budúce štúdie poskytnú nové diagnostické a prognostické prístupy pre komplexné ľudské choroby a môžu vytvoriť nové terapeutické stratégie zamerané na aktiváciu AhR.

cistanchemôcťliečiť ochorenie obličiek zlepšiť funkciu obličiek

Financovanie

Túto štúdiu podporila NationalNaturaScience Foundation of China (Nos81673578,8187298S5).

Dostupnosť údajov a materiálov

Nepoužiteľné

Etický súhlas a súhlas s účasťou

Nepoužiteľné

Súhlas so zverejnením

Nepoužiteľné

Konkurenčné záujmy

Autori diskutujú o tom, že majú protichodné záujmy

Referencie

1. Denison MS, Nagy SR. Aktiváciaarylový uhľovodíkový receptorštrukturálne rôznorodými exogénnymi a endogénnymi chemikáliami. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:309–34.

2. Roger HM, Licht TR. Mikrobiálne katabolity tryptofánu v zdraví a chorobe. Nat Commun. 2018;9:3294.

3. Tete A, Gallais I, Imran M, Chevonne M, Liamin M, Sparfel L, Bucher S, Burel A, Podechard N, Appenzeller BMR a kol. Mechanizmy zapojené do smrti steatotických hepatocytov WIF-B9, ktoré sú súčasne vystavené benzo[a]pyrénu a etanolu: možná kľúčová úloha pre metabolizmus xenobiotík a oxidu dusnatého. Free Radic Biol Med. 2018;129:323–37.

4. Denison MS, Vella LM. Hepatický Ah receptor pre 2,3,7,8-tetrarch-rodibenzo-p-dioxín: druhové rozdiely v disociácii podjednotiek. Arch Biochem Biophys. 1990;277:382–8.

5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. Eliminácia dysfunkčných mitochondrií prostredníctvom mitofágie potláča benzo[a]pyrénom indukovanú apoptózu. Free Radic Biol Med. 2017;112:452–63.

6. Forman HJ, Finch CE. Kritický prehľad testov na nebezpečné zložky znečistenia ovzdušia. Free Radic Biol Med. 2018;117:202–17.

7. Hankinson O. Thearylový uhľovodíkový receptorkomplexné. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:307–40.

8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. Transkripčný faktor EPAS1 spája nedostatok DOCK8 s atopickým zápalom kože prostredníctvom IL -31 indukcia. Nat Commun. 2017;8:13946.

9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. Patológia súvisiaca s obezitou a bunky Th17. Cell Mol Life Sci. 2017;74:1231–45.

10. Xia P, Liu J, Wang S, Ye B, Du Y, Xiong Z, Han ZG, Tong L, Fan Z. WASH udržiava bunky NKp46(plus) ILC3 podporou expresie AHR. Nat Commun. 2017;8:15685.

11. Kalthof S, Landerer S, Reich J, Strassburg CP. Ochranné účinky kávy proti oxidačnému stresu vyvolanému karcinogénom tabaku benzoapyrénom. Free Radic Biol Med. 2017;108:66–76.

12. Sinclair LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA. Jednobunková analýza transportu kynurenínu a aminokyselín systému L v T bunkách. Nat Commun. 2018;9:1981.

13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M a kol. Inhibícia RORgammat sa selektívne zameriava na IL-17 produkujúce iNKT a gama-delta-T bunky obohatené u pacientov so spondyloartritídou. Nat Commun. 2019;10:9.

14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M, et al. Posilnenie integrity črevnej bariéry mikrobiálnym metabolitom prostredníctvom dráhy Nrf2. Nat Commun. 2019;10:89.

15. Sampath C, Sprouse JC, Freeman ML, Gangula PR. Aktivácia Nrf2 zmierňuje oneskorené vyprázdňovanie žalúdka u samíc myší s cukrovkou vyvolanou obezitou (T2DM). Free Radic Biol Med. 2019;135:132–43.

16. Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C a kol. Thearylový uhľovodíkový receptorsprostredkúva tabakom indukovanú expresiu PD-L1 a je spojená s odpoveďou na imunoterapiu. Nat Commun. 2019;10:1125.

17. Jaeger C, Tischkau SA. Úlohaarylový uhľovodíkový receptorpri narušení cirkadiánnych hodín a metabolickej dysfunkcii. Environment Health Insights. 2016;10:133–41.

18. Zhang L, Nichols RG, Correll J, Murray IA, Tanaka N, Smith PB, Hubbard TD, Sebastian A, Albert I, Hatzakis E, a kol. Perzistentné organické znečisťujúce látky modifikujú metabolickú homeostázu hostiteľa črevnej mikrobioty u myšíaktivácia receptora arylového uhľovodíka. Environmentálny zdravotný výhľad. 2015;123:679–88.

19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano M, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski P, Goralczyk K, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP a kol. Interakcie medzi polymorfizmami varylový uhľovodíkový receptorsignálna dráha a vystavenie perzistentným organochlórovým znečisťujúcim látkam ovplyvňujú kvalitu ľudskej spermy. Reprod Toxicol. 2014;49:65–73.

20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B, Kemper JK. AhR a SHP regulujú hladiny fosfatidylcholínu a S-adenosyl-metionínu v cykle jedného uhlíka. Nat Commun. 2018;9:540.

21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. Aktivácia dráhy prenosu signálu Ah receptora bilirubínom a biliverdínom. Arch Biochem Biophys. 1998;357:155–63.

22. Flaveny CA, Murray IA, Chiaro ČR, Perdew GH. Selektivita ligandu a génová regulácia človekomarylový uhľovodíkový receptoru transgénnych myší. Mol Pharmacol. 2009;75:1412–20.

23. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. „Metabonomika“: pochopenie metabolických reakcií živých systémov na patofyziologické podnety prostredníctvom viacrozmernej štatistickej analýzy biologických NMR spektroskopických údajov. Xenobiotica. 1999;29:1181–9.

24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Duhrkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. Odhad významnosti pre anotácie metabolomiky vo veľkom meradle pomocou spektrálneho párovania. Nat Commun. 2017;8:1494.

25. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Metabonomické aplikácie založené na UPLC na objavovanie biomarkerov chorôb v klinickej chémii. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: nový pohľad na biochemický mechanizmus metabolizmu lipidov a choroby súvisiace s dysreguláciou. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomické aplikácie na objavovanie biomarkerov chorôb v modeloch cicavcov. Biomark Med. 2015;9:153–68.

28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Metabolomická aplikácia pri hodnotení toxicity a identifikácii toxikologických biomarkerov prírodného produktu. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

29. Gar C, Rottenkolber M, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner A. Aminokyseliny v sére a plazme ako markery prediabetu, inzulínovej rezistencie a incidentu diabetu. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;55:21–32.

30. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomika pri dyslipidémii. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.

31. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Lipidomické aplikácie na objavovanie biomarkerov chorôb v klinickej chémii. Int Rev Cell Mol Biol.2014;313:1–26.

32. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Ultravýkonná kvapalinová chromatografia-hmotnostná spektrometria je citlivá a výkonná technológia v lipidomických aplikáciách. Chem Biol Interact. 2014;220:181–92.

33. Zhao YY, Lin RC. Aplikácia UPLC-MSE pri objavovaní biomarkerov chorôb: objavy v proteomike k metabolomike. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

34. Earl DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, Irish JM, Bach Mann BO. Objav selektívnych efektorových molekúl pre ľudské bunky pomocou metabolomiky s multiplexnou aktivitou jednej bunky. Nat Commun. 2018;9:39.

.

35. Park KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. Preprogramovanie metabolómu zachraňuje degeneráciu sietnice. Cell Mol Life Sci. 2018;75:1559–66.

36. Hayton S, Maker GL, Mullaney I, Trengove RD. Experimentálny dizajn a štandardy podávania pre metabolomické štúdie cicavčích bunkových línií. Cell Mol Life Sci. 2017;74:4421–41.

37. Deidda M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Conga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R a kol. Metabolomický odtlačok krvi je zreteľný u zdravých koronárnych a stenokardiálnych alebo mikrovaskulárnych ischemických chorôb srdca. J Transl Med. 2017;15:112.

38. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Účinok lieku Agosta 4,6,8(14),22-terén-3-jeden (jeden) na potkany s chronickým renálnym zlyhaním vyvolaným adenínom: sérová metabonomická štúdia založená na ultravýkonnej kvapalinovej chromatografii/vysoko senzitívna hmotnostná spektrometria spojená s MassLynx i-FIT algoritmom. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

39. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Metabonomická štúdia moču povrchovej vrstvy Cocos Poria ako účinná liečba chronického poškodenia obličiek u potkanov. J Ethnopharmacol. 2013;148:403–10.

40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. Renálne metabolické profilovanie skorého poškodenia obličiek a renoprotektívne účinky Poria cocos epidermis pomocou UPLC Q-TOF/HSMS/MSE. J Pharm Biomed Anal. 2013;81–82:202–9.

41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP a kol. Identifikácia sérových metabolitov spojených s progresiou chronického ochorenia obličiek a antifibrotickým účinkom 5-metoxytryptofánu. Nat Commun. 2019;10:1476.

42. Zhao YY. Metabolomika pri chronickom ochorení obličiek. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.

43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Kombinovaná klinická fenotypová a lipidomická analýza odhaľuje vplyv chronického ochorenia obličiek na metabolizmus lipidov. J Proteome Res. 2017;16:1566–78.

44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Spojenie medzi fenotypom a metabolizmom mastných kyselín pri pokročilom chronickom ochorení obličiek. Transplantácia nefrolového číselníka. 2017;32:1154–66.

45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Metabolomické pohľady na aktivovanú redoxnú signalizáciu a dysfunkciu metabolizmu lipidov pri progresii chronického ochorenia obličiek. Redox Biol. 2016;10:168–78.

46. ​​Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Odstránenie produktov uremickej retencie hemodialýzou je spojené s nerozlišujúcou stratou životne dôležitých metabolitov. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

47. Bridal F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. Implikácia metabolitov črevnej mikrobioty pri kardiovaskulárnych a metabolických ochoreniach. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3977–90.

48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su W, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Zhang L, Zhao YY. Génové a proteínové expresie a metabolomika vykazujú aktivovanú redoxnú signalizáciu a dráha Wnt/-katenínu je spojená s dysfunkciou metabolitov u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Redox Biol. 2017;12:505–21.

49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Zhang L a kol. Aktivované dráhy NF-κB/Nrf2 a Wnt/-katenínu sú spojené s metabolizmom lipidov u pacientov s chronickým ochorením obličiek s mikroalbuminúriou a makroalbuminúriou. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–32.

50. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Štúdia sérovej metabonomiky chronického zlyhania obličiek vyvolaného adenínom u potkanov pomocou ultravýkonnej kvapalinovej chromatografie spojenej so štvorpólovou hmotnostnou spektrometriou s časom letu. Biomarkery. 2012;17:48–55.

51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R a kol. Prehľad uremických toxínov: klasifikácia, koncentrácia a interindividuálna variabilita. Kidney Int. 2003;63:1934–43.

52. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A. Normálne a patologické koncentrácie uremických toxínov. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–70.

53. Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. Metabolity tryptofánu kynurenín a serotonín regulujú aktiváciu fibroblastov a fibrózu. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3663–81.

54. Pieseň P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. Abnormálna kynurenínová dráha katabolizmu tryptofánu pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Cell Mol Life Sci. 2017;74:2899–916.

55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Indolamín 2, 3-dioxygenáza 2 (IDO2) a kynurenínová dráha: charakteristiky a potenciálne úlohy v zdraví a chorobe. Aminokyseliny. 2013;45:1319–29.

56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Zhang H, Dong W, Jin X a kol. Blokáda metabolických okruhov IDO kynurenín-AhR ruší IFN- -indukovanú imunologickú dormanciu buniek repopulujúcich nádor. Nat Commun. 2017;8:15207.

57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Capri M, Franceschi C. Zmeny črevnej mikroflóry v extrémnych desaťročiach ľudského života: zameranie na storočných. Cell Mol Life Sci. 2018;75:129–48.

58. Li G, Young KD. Produkcia indolu tryptofanázou TnaA v Escherichia coli je určená množstvom exogénneho tryptofánu. Mikrobiológia. 2013;159:402–10.

59. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana EM, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH. Uremický toxín 3-indoxylsulfát je pre človeka silným endogénnym agonistomarylový uhľovodíkový receptor. Biochémia. 2010;49:393–400.

60. Addi T, Dou L, Burley S. Uremické toxíny odvodené od tryptofánu a trombóza pri chronickom ochorení obličiek. Toxíny. 2018;10:412.

61. Jin UH, Lee SO, Sridharan G, Lee K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. Metabolity tryptofánu odvodené od mikrobiómov a icharylový uhľovodíkový receptor-závislé agonistické a antagonistické aktivity. Mol Pharmacol. 2014;85:777–88.

62. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda K, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH. Adaptácia človekaarylový uhľovodíkový receptorvnímať indoly pochádzajúce z mikrobioty. Sci Rep. 2015;5:12689.

63. Weems JM, Yost GS. 3-Metylindolové metabolity indukujú pľúcne enzýmy CYP1A1 a CYP2F1 mechanizmami AhR a non-AhR. Chem Res Toxicol. 2010;23:696–704.

64. Rooks MG, Garrett WS. Črevná mikroflóra, metabolity a imunita hostiteľa. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

65. Li DY, Tang WHW. Úloha črevnej mikrobioty a ich metabolitov ku kardiovaskulárnym komplikáciám pri chronickom ochorení obličiek. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.

66. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Chronické ochorenie obličiek mení črevné mikrobiálne fóra. Kidney Int. 2013;83:308–15.

67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Mikrobióm – metabolóm odhaľuje príspevok osi črevo – obličky k ochoreniu obličiek. J Transl Med. 2019;17:5.

68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Zhang J, Wang M, Guo Y, Zhao YY. Mikrobióm-metabolomika odhaľuje črevnú mikroflóru spojenú s metabolitmi konjugovanými s glycínom a metabolizmom polyamínov pri chronickom ochorení obličiek. Cell Mol Life Sci. 2019.

69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Zhang J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Zhao YY. Jednostranná ureterálna obštrukcia spôsobuje črevnú mikrobiálnu dysbiózu a poruchy metabolómu, ktoré prispievajú k tubulointersticiálnej fibróze. Exp Mol Med. 2019;51:38.

70. Iu M, Zago M, Rico de Souza A, Bouttier M, Pareek S, White JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. RelB tlmí apoptózu indukovanú extraktom z cigaretového dymu v spojení s transkripčnou reguláciouarylový uhľovodíkový receptor. Free Radic Biol Med. 2017;108:19–31.

71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P a kol. AhR snímanie bakteriálnych pigmentov reguluje antibakteriálnu obranu. Príroda. 2014;512:387–92.

72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.Arylový uhľovodíkový receptoraktivácia pri chronickom ochorení obličiek: úloha uremických toxínov. Nephron. 2017;137:1–7.

73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S. Thearylový uhľovodíkový receptor-aktivačný účinok uremických toxínov z metabolizmu tryptofánu: nový koncept na pochopenie kardiovaskulárnych komplikácií chronického ochorenia obličiek. Toxíny. 2014;6:934–49.

74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier A, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S, a kol. Indolické uremické soluty zvyšujú produkciu tkanivového faktora v endotelových bunkácharylový uhľovodíkový receptorchodník. Kidney Int. 2013;84:733–44.

75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen W, Rosenberg AZ, Kopp JB. Poškodenie podocytov spôsobené indoxylsulfátom, uremickým toxínom a ligandom aryl-uhľovodíkového receptora. PLoS ONE. 2014;9:e108448.

76. Hamano H, Ikeda Y, Watanabe H, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K, a kol. Uremický toxín indoxylsulfát interferuje s metabolizmom železa reguláciou hepcidínu pri chronickom ochorení obličiek. Transplantácia nefrolového číselníka. 2018;33:586–97.

77. Watanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi M, Yamazaki J, Morita T. Aktivácia arylového uhľovodíkového receptora sprostredkúva expresiu monocytového chemoatraktantného proteínu -1 indoxylsulfátom indukovanú v endotelových bunkách ľudskej pupočníkovej žily. Circ J. 2013;77:224–30.

78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fallague K, Brunet P, Calaf R, Dussol B a kol. Kardiovaskulárny účinok uremickej rozpustenej kyseliny indol-3 octovej. J Am Soc Nephrol. 2015;26:876–87.

79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. Zvýšená aktivita indolamín 2,3-dioxygenázy (IDO) a zvýšené hladiny tryptofánu v sére katabolity u pacientov s chronickým ochorením obličiek: možná súvislosť medzi chronickým zápalom a uremickými symptómami. Transplantácia nefrolového číselníka. 2009;24:1901–8.

80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M, et al. Zvýšené hladiny periférneho kynurenínu znižujú pevnosť kostí u potkanov s chronickým ochorením obličiek. Predný Physiol. 2017;8:836.

81. Dou L, Poitevin S, Sallee M, Addi T, Gondolin B, McKay N, Denison MS, Jourde-Chiche N, Duval-Sabatier A, Cerini C a kol. Arylový uhľovodíkový receptor je aktivovaný u pacientov a myší s chronickým ochorením obličiek. Kidney Int. 2018;93:986–99.

82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Balcelly M, Zhang A, Weinberg J, Francis J, Pollastri MP a kol. Arylový uhľovodíkový receptor je kritickým regulátorom stability tkanivového faktora a antitrombotickým cieľom pri urémii. J Am Soc Nephrol. 2016;27:189–201.

83. Kim HY, Yoo TH, Hwang Y, Lee GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Lee CJ a kol. Imunitná dysfunkcia sprostredkovaná indoxylsulfátom (IS) vyvoláva poškodenie endotelu u pacientov v konečnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD). Sci Rep. 2017;7:3057.

84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Thomas RS. Knockout arylového uhľovodíkového receptora vedie k odlišným fenotypom pečene a obličiek u potkanov a myší. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;272:503–18.

85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes Iii RC, Ramos KS. Profily cytotoxickej odozvy kultivovaných renálnych epitelových a mezenchymálnych buniek na vybrané aromatické uhľovodíky. Toxicol In Vitro. 1998;12:219–32.

86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Agonista arylového uhľovodíkového receptora, leflunomid, chráni obličku s ischemickou reperfúziou: úloha Tregs a kmeňových buniek. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;303:R1136–46.

87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Akumulácia indoxylsulfátu v OAT1/3-pozitívnych tubulárnych bunkách v obličkách pacientov s chronickým zlyhaním obličiek. J Ren Nutr. 2006;16:199–203.

88. Niwa T, Takeda N, Tatematsu A, Maeda K. Akumulácia indoxylsulfátu, inhibítora viazania liečiva, v uremickom sére, ako bolo preukázané kvapalinovou chromatografiou s reverznou fázou na vnútornom povrchu. Clin Chem. 1988;34:2264–7.

89. Deguchi T, Nakamura M, Tsutsumi Y, Suenaga A, Otagiri M. Farmakokinetika a tkanivová distribúcia uremického indoxylsulfátu u potkanov. Biopharm Drug Dispos. 2003;24:345–55.

90. Sindhu RK, Vaziri ND. Upregulácia cytochrómu P450 1A2 pri chronickom zlyhaní obličiek: zohráva úlohu oxidovaný tryptofán? Adv Exp Med Biol. 2003;527:401–7.

91. Moriguchi T, Motohashi H, Hosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. Odlišná odpoveď na dioxín v arylovom uhľovodíkovom receptore (AHR)- humanizovaná myš. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:5652–7.

92. Kim JT, Kim SS, Jun DW, Hwang YH, Park WH, Pak YK, Lee HK. Sérová transaktivačná aktivita aryluhľovodíkového receptora je zvýšená u diabetických pacientov 2. typu s diabetickou nefropatiou. J Diabetes Investig. 2013;4:483–91.

93. Lee WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Wu JP, Tsai YC a kol. Nedostatok arylového uhľovodíkového receptora zmierňuje aktiváciu mezangiálnych buniek súvisiacu s oxidačným stresom a infiltráciu makrofágov a akumuláciu extracelulárnej matrice pri diabetickej nefropatii. Antioxidačný redoxný signál. 2016;24:217–31.

94. Ng HY, Bolati W, Lee CT, Chien YS, Yisireyili M, Saito S, Pei SN, Nishijima F, Niwa T. Indoxyl sulfát downreguluje receptor Mas cez arylový uhľovodíkový receptor/jadrový faktor-κB a indukuje bunkovú proliferáciu a tkanivový faktor expresia v bunkách hladkého svalstva ciev. Nephron. 2016;133:205–12.

95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelibieke Y, Nishijima F, Niwa T. Indoxyl sulfát znižuje expresiu receptora Mas prostredníctvom dráhy OAT3/AhR/Stat3 v proximálnych tubulárnych bunkách. PLoS ONE. 2014;9:e91517.

96. Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. Indoxylsulfátom indukovaná aktivácia (pro)renínového receptora podporuje proliferáciu buniek a expresiu tkanivového faktora v hladkých cievach svalové bunky. PLoS ONE. 2014;9:e109268.

97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A a kol. Trvalá aktivácia transkripčného faktora arylového uhľovodíkového receptora podporuje odolnosť voči BRAF-inhibítorom v melanóme. Nat Commun. 2018;9:4775.

98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. Aktivácia arylového uhľovodíkového receptora podporuje inváziu karcinómu jasných buniek obličiek a je spojená so zlou prognózou a cigaretou fajčiť. Int J Cancer. 2015;137:299–310.

99. Chen L, Cao G, Wang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY. Inhibítor matricovej metaloproteinázy-13 kyselina periodická ZI zlepšuje renálnu fibrózu zmiernením epiteliálno-mezenchymálneho prechodu. Mol Nutr Food Res. 2019;63:e1900132.

100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagawa K, Mukai M, Okada Y, Oya M. Aktivácia dráhy arylového uhľovodíkového receptora zvyšuje inváziu rakovinových buniek upreguláciou expresie MMP a je spojená so slabým prognóza uroteliálneho karcinómu horných močových ciest. Karcinogenéza. 2010;31:287–95.

101. Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. Transkripčná regulácia polypeptidu SLCO4C1 transportujúceho organické anióny ako nová terapeutická modalita na prevenciu chronického ochorenia obličiek. J Pharm Sci. 2011;100:3696–707.

102. Joo MS, Lee CG, Koo JH, Kim SG. miR-125b transkripčne zvýšená Nrf2 inhibuje AhR represor, ktorý chráni obličku pred poškodením vyvolaným cisplatinou. Cell Death Dis. 2013;4:e899.

103. Zhao YY. Tradičné použitie, fytochémia, farmakológia, farmakokinetika a kontrola kvality Polyporus umbellatus (Pers.) Fries: prehľad. J Ethnopharmacol. 2013;149:35–48.

104. Tian T, Chen H, Zhao YY. Tradičné použitie, fytochémia, farmakológia, toxikológia a kontrola kvality Alisma Orientale (Sam.) Julep: prehľad. J Ethnopharmacol. 2014;158:373–87.

105. Chen H, Tian T, Miao H, Zhao YY. Tradičné použitie, fermentácia, fotochémia a farmakológia Phellinus linteus prehľad. Fitoterapia. 2016;113:6–26.

106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, Zhao YY. Portico kyselina A zvyšuje melatonínovú inhibíciu prechodu AKI na chronické ochorenie obličiek reguláciou osi Gas6/Axl-NF-KB/Nrf2. Free Radic Biol Med. 2019;134:484–97.

107. Wang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao H, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Nové inhibítory zložiek bunkového renín-angiotenzínového systému, kyseliny poricoové, cielia na fosforyláciu Smad3 a Wnt/-katenínovú dráhu proti fibróze obličiek. Br J Pharmacol. 2018;175:2689–708.

108. Gong X, Sucher NJ. Terapia cievnej mozgovej príhody v tradičnej čínskej medicíne (TCM): vyhliadky na objavenie a vývoj liekov. Trends Pharmacol Sci. 1999;20:191–6.

109. Hao H, Zheng X, Wang G. Pohľady na objavovanie liekov z prírodných liekov pomocou reverznej farmakokinetiky. Trends Pharmacol Sci. 2014;35:168–77.

110. Jiang WY. Terapeutická múdrosť v tradičnej čínskej medicíne: pohľad z modernej vedy. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:558–63.

111. Liu X, Wu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. Farmakologické nástroje pre rozvoj tradičnej čínskej medicíny. Trends Pharmacol Sci. 2013;34:620–8.

112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Zhao H, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Prírodné produkty proti renín-angiotenzínovému systému na antifibrotickú terapiu. Eur J Med Chem. 2019;179:623–33.

113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Malé molekulové inhibítory epitelovo-mezenchymálneho prechodu na liečbu rakoviny a fibrózy. Med Res Rev. 2019.

114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Malé molekuly z prírodných produktov sa zameriavajú na dráhu Wnt/-katenínu ako terapeutickú stratégiu. Biomed Pharmacother. 2019;117:108990.

115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Redoxná signalizácia v starnúcich obličkách a príležitosť na terapeutickú intervenciu prostredníctvom prírodných produktov. Free Radic Biol Med. 2019;141:141–9.

116. Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, He Y, Kou X. Mechanizmy a terapeutické vyhliadky polyfenolov ako modulátorov arylového uhľovodíkového receptora. Funkcia jedla. 2017;8:1414–37.

117. Shinde R, McGaha TL. Arylový uhľovodíkový receptor: prepojenie imunity s mikroprostredím. Trends Immunol. 2018;39:1005–20.

118. Roman AC, Carvajal-Gonzalez JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandez-Salguero PM. Arylový uhľovodíkový receptor na križovatke signálnych sietí s terapeutickou hodnotou. Pharmacol Ther. 2018;185:50–63.

119. Kalthof S, Strassburg CP. Príspevok ľudských UDP-glukurónových-sialyltransferáz k antioxidačným účinkom propolisu, artičoku a silymarínu. Fytomedicína. 2019;56:35–9.

120. Wattenberg LW, Loub WD. Inhibícia neoplázie vyvolanej polycyklickými aromatickými uhľovodíkmi prirodzene sa vyskytujúcimi indolmi. Cancer Res. 1978;38:1410–3.

121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA. Agonisty receptora citlivosti na aromatické uhľovodíky generované z indol- 3-karbinolu in vitro a in vivo: porovnanie s 2,3,7,8-tetrachlórdibenzo-p-dioxínom. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:9543–7.

122. Lamas B, Natividad JM, Sokol H. Arylový uhľovodíkový receptor a črevná imunita. Mucosal Immunol. 2018;11:1024–38.

123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. Dva pravdepodobné ciele protirakovinového účinku indolových derivátov z krížovej zeleniny: signálna dráha PI3K/Akt/mTOR a arylový uhľovodíkový receptor. Semin Cancer Biol. 2017;46:132–7.

124. Esser C, Rannug A. Arylový uhľovodíkový receptor vo fyziológii bariérových orgánov, imunológii a toxikológii. Pharmacol Rev. 2015;67:259–79.

125. Sonderby IE, Geu-Flores F, Halkier BA. Biosyntéza glukozinolátov – objav génov a ďalej. Trends Plant Sci. 2010;15:283–90.

126. Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. Kvercetín, resveratrol a kurkumín sú nepriame aktivátory arylového uhľovodíkového receptora (AHR). Chem Res Toxicol. 2012;25:1878–84.

127. Perez-Jimenez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. Systematická analýza obsahu 502 polyfenolov v 452 potravinách a nápojoch: aplikácia databázy fenol-explorer. J Agric Food Chem. 2010;58:4959–69.

128. Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. Modifikácie diétnych flavonoidov smerom k zlepšenej bioaktivite: aktualizácia vzťahu medzi štruktúrou a aktivitou. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58:513–27.

129. Jin UH, Park H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS a kol. Štruktúrne závislá modulácia aktivít sprostredkovaných receptorom arylového uhľovodíka flavonoidmi. Toxicol Sci. 2018;164:205–17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. Diétne prírodné flavonoidy liečia rakovinu zacielením na receptory arylových uhľovodíkov. Crit Rev Toxicol. 2019.

131. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, Tsatsakis AM, Spandidos DA. Diétne flavonoidy v terapii a prevencii rakoviny: substráty a inhibítory enzýmov cytochrómu P450 CYP1. Pharmacol Ther. 2010;126:9–20.

132. Chen AY, Chen YC. Prehľad diétneho flavonoidu, kempferolu o ľudskom zdraví a chemoprevencii rakoviny. Food Chem. 2013;138:2099–107.

133. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Metabolomická analýza odhaľuje súvislosť medzi abnormalitami lipidov a oxidačným stresom, zápalom, fibrózou a dysfunkciou Nrf2 pri nefropatii vyvolanej kyselinou aristolochovou. Sci Rep. 2015;5:12936.

134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Nefropatia kyseliny aristolochovej: celosvetový problém. Kidney Int. 2008;74:158–69.

135. Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. Prirodzene sa vyskytujúce analógy kyseliny aristolochovej a ich toxicita. Nat Prod Rep. 2014;31:676–93.

136. Chan CK, Liu Y, Pavlovic NM, Chan W. Etiológia balkánskej endemickej nefropatie: aktualizácia mechanizmov expozície aristolochových kyselín. Chem Res Toxicol. 2018;31:1109–10.

137. Wang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. Baicalin chráni myši pred poškodením obličiek vyvolaným kyselinou aristolochovou I indukciou CYP1A cez receptor aromatických uhľovodíkov. Int J Mol Sci. 2015;16:16454–68.

138. Feng C, Xie X, Wu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. Tanshinon I chráni myši pred poškodením obličiek vyvolaným kyselinou aristolochovou I indukciou CYP1A. Environ Toxicol Pharmacol. 2013;36:850–7.

139. Zhao YY, Lin RC. Metabolomika pri nefrotoxicite. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomika: nový pohľad na ochorenie obličiek. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

141. Hocher B, Adamski J. Metabolomika pre klinické použitie a výskum pri chronickom ochorení obličiek. Nat Rev Nephrol. 2017;13:269–84.

142. Zhao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. Metabonomická štúdia moču na biochemických zmenách v experimentálnom modeli chronického zlyhania obličiek adenínom na základe UPLC Q-TOF/MS. Clin Chim Acta. 2012;413:642–9.

143. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Metabolomické podpisy chronického ochorenia obličiek rôznych etiológií u potkanov a ľudí. J Proteome Res. 2016;15:3802–12.

144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Prírodné produkty ako zdroj antifibrotickej terapie. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

145. Moloney MG. Prírodné produkty ako zdroj nových antibiotík. Trends Pharmacol Sci. 2016;37:689–701.

146. Newman DJ, Cragg GM. Prírodné produkty ako zdroje nových drog od roku 1981 do roku 2014. J Nat Prod. 2016;79:629–61.

147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. Počítanie s prírodnými produktmi pre návrh liekov. Nat Chem. 2016;8:531–41.

148. Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. Opätovné objavenie sa prírodných produktov na objavovanie liekov v ére genomiky. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:111–29.

149. Butler MS, Robertson AA, Cooper MA. Prírodný produkt a liečivá odvodené od prírodných produktov v klinických skúškach. Nat Prod Rep. 2014;31:1612–61.

150. Xiao J. Dietetické flavonoidové aglykóny a ich glykozidy: ktoré vykazujú lepší biologický význam? Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1874–905.

151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. Vývojové signálne dráhy pri renálnej fibróze: úlohy Notch, Wnt a Hedgehog. Nat Rev Nephrol. 2016;12:426–39.

152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. Ústredná úloha dysregulácie TGF-/Smad pri progresii chronického ochorenia obličiek a potenciálne ciele jeho liečby. Biomed Pharmacother.

2018;101:670–81.