Tvorba pamäte závisí od modifikácií synaptickej sily špecifických pre synapsiu a od zvýšenia excitability špecifického pre bunky

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Abstraktné

The modification of synaptic strength produced by long-term potentiation (LTP) is widely thought to underlie memory storage. Indeed, given that hippocampal pyramidal neurons have>10,000 nezávisle modifikovateľných synapsií, potenciál na ukladanie informácií synaptickou modifikáciou je obrovský. Nedávna práca však naznačuje, že globálne zmeny v neurónovej excitabilite sprostredkované CREB tiež zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri tvorbe pamäte. Pretože tieto globálne zmeny majú skromnú kapacitu na ukladanie informácií v porovnaní so synaptickou plasticitou, ich význam pre funkciu pamäte bol nejasný. Tu preskúmame novo vznikajúce dôkazy o kontrole excitability závislej od CREB a diskutujeme o dvoch možných mechanizmoch. Po prvé, prechodná zmena v neurónovej excitabilite závislá od CREB vykonáva funkciu prideľovania pamäte, ktorá zabezpečuje, že pamäť je uložená spôsobmi, ktoré uľahčujú efektívne prepojenie udalostí s časovou blízkosťou (hodiny). Po druhé, tieto zmeny môžu podporovať tvorbu bunkovej zostavy počas fázy konsolidácie pamäte. Nie je jasné, či sa takéto zmeny globálnej excitability a lokálne synaptické mechanizmy navzájom dopĺňajú. Tu tvrdíme, že tieto dva mechanizmy môžu spolupracovať na podpore užitočnej funkcie pamäte.

Hlavným cieľom modernej neurovedy bolo objasnenie molekulárnych, bunkových a sieťových mechanizmov, ktoré sú základom učenia a pamäte. V dôležitom ranom príspevku Donald Hebb navrhol, aby asociácie, ktoré tvoria pamäť, boli uložené pomocou zmien v sile synapsií závislých od aktivity!. Veľa následných prác ukázalo, že synapsie v skutočnosti podliehajú zosilňovaniu závislému od aktivity, ako si to predstavoval Hebb, a to prostredníctvom LTP (a komplementárneho procesu dlhodobej depresie (LTD))3. V kanonickej forme LTP, ktorá sa nachádza na hipokampálnych synapsiách CAI, indukcia LTP závisí od konkrétneho typu glutamátového receptora, NMDAR, a od biochemickej kaskády iniciovanej a udržiavanej hojným synaptickým proteínom vápnik/kalmodulín-dependentná proteínkináza II (CaMKII)3 . Dôležité je, že genetické modifikácie, ktoré interferujú s funkciou NMDAR alebo CaMKII, nielen blokujú LTP, ale spôsobujú aj hlboké deficity v učení a ukladaní pamäte. Naopak, takmer všetky mutácie, ktoré zlepšujú pamäť, tiež zvyšujú LTP. Iná práca ukázala, že LTP, akonáhle je indukovaný počas učenia7, môže byť obojsmerne modifikovaný stimuláciou podobnou LTD/LTP, čo vedie k zníženiu aj opätovnému objaveniu sa správania riadeného pamäťou8. Hipokampálne pyramídové neuróny majú viac ako 10000 synapsií, a keďže každá synapsia môže byť nezávisle modifikovaná pomocou LTP (tj LTP je pre synapsiu špecifická), dokonca aj jeden neurón má pôsobivú kapacitu na ukladanie informácií. Výpočtová analýza navyše ukazuje, že modifikácia synaptickej sily pomocou LTP je dostatočná na vytvorenie distribuovaného pamäťového úložiska v neurónových sieťach10 Celkovo tieto zistenia viedli k rozšírenému názoru, že LTP sprostredkúva pamäťové úložisko.

Zhromažďujú sa však dôkazy, že zmeny špecifické pre synapsiu nie sú jediným typom neuronálnej zmeny potrebnej pre pamäťové funkcie. Najmä modifikácia globálnych vlastností neurónov má tiež dôležitú úlohu pri učení a pamäti. Dôkazy o takýchto zmenách boli pôvodne získané v prípravkoch bezstavovcov používaných na štúdium presynaptickej facilitácie2, ktorá je základom krátkodobej behaviorálnej senzibilizácie. Toto uľahčenie zahŕňa zvýšenie presynaptickej excitability spôsobenej znížením K plus vodivosti3. Iná práca ukázala, že kondicionovanie Hermissendalu zvýšilo neurónovú excitabilitu znížením vodivosti K*. Skúmanie zmien vzrušivosti súvisiacich s učením sa potom rozšírilo na stavovce5 a teraz je podporené viacerými líniami dôkazov16-19. V tejto perspektíve popisujeme tieto dôkazy, ako aj kritickú úlohu transkripčného faktora CREB (cAMP-responzívny proteín viažuci element) v tomto procese. Potom sa zaoberáme otázkou, prečo neuróny stavovcov, ktoré môžu uchovávať veľké množstvo informácií modifikáciou svojich početných synapsií, tiež modifikujú globálne bunkové vlastnosti prostredníctvom transkripčnej regulácie. Opisujeme dve myšlienky o tom, ako synaptické a transkripčné modifikácie rôzne prispievajú k celkovému procesu tvorby pamäte.

Účinky cistanche a produktov cistanche: zlepšujú pamäť a schopnosť učenia

Úloha transkripčného faktora CREB v pamäti

Skoré práce na bezstavovcoch poukázali na dôležitosť transkripčnej regulácie v pamäti20. To viedlo k záujmu o CREB, pretože prechádza aktiváciou závislou od fosforylácie, ktorá pretrváva hodiny v hipokampe stavovcov po indukcii LTP² a učení2. Dôležitosť CREB pre pamäť bola teraz preukázaná prostredníctvom obojsmernej manipulácie funkcie CREB2324. Výskumníci použili rôzne metódy na negatívnu moduláciu CREB, vrátane knockdownu CREB (konkrétne izoforiem a/6), narušenia CREB sprostredkovaného antisense oligodeoxynukleotidmi, interferencie RNA a cielenej genetickej mutácie23, 25-27. Tieto manipulácie vždy vedú k deficitom pamäti. Naopak, zvýšenie hladín aktívneho CREB vedie k zlepšeniu pamäte2²8,29.

Druhá vlna pokroku v porozumení funkcie CREB vzišla z novo vyvinutých nástrojov, ktoré umožnili priamu vizualizáciu a manipuláciu s bunkami, ktoré sprostredkúvajú ukladanie pamäte („bunky sledovania pamäte“). Jedna z výsledných metód využíva skutočnosť, že bunky podliehajúce silnej aktivite, ako sa to deje počas tvorby pamäte, syntetizujú zvýšené hladiny triedy regulačných proteínov označovaných ako okamžité skoré gény (IEG; napríklad cFos a arc). O týchto proteínoch je už dlho známe, že sú exprimované v bunkách aktivovaných počas učenia a ich expresia sa môže použiť na identifikáciu buniek pamäťovej stopy30 Experimenty ukázali, že zvýšenie hladín CREB v podskupine buniek zvýšilo pravdepodobnosť, že tieto bunky budú začlenené do pamäťová stopa, zatiaľ čo zníženie hladín CREB malo opačný účinok31,32. U trénovaných zvierat majú bunky nadmerne exprimujúce CREB vyššiu expresiu IEG ako susedné bunky. Dôležité je, že zvýšenie expresie IEG závislé od CREB sa nevyskytuje u netrénovaných myší!. Tieto výsledky demonštrujú, že relatívne hladiny CREB môžu ovplyvniť, ktoré neuróny sú začlenené do pamäťovej stopy, fenomén nazývaný alokácia pamäte. Následné štúdie ukázali, že inhibícia ß, a teda preukázali, že bunky nadmerne exprimujúce CREB negatívne ovplyvňujú vybavovanie pamäte3133-35 nevyhnutnosť týchto buniek na obnovenie pamäte.

Dôkaz, že CREB moduluje excitabilitu buniek

Akým mechanizmom by mohol CREB riadiť prideľovanie pamäte? Pretože LTP závisí od úrovne depolarizácie v postsynaptických neurónoch, CREB môže pôsobiť zvýšením excitability neurónov, a tým zvýšiť začlenenie neurónov do pamäťovej stopy. Táto možnosť bola teraz testovaná niekoľkými spôsobmi. V jednom súbore experimentov sa získali intracelulárne záznamy z buniek, ktoré nadmerne exprimovali CREB. Ako je znázornené na obr. 1, rovnaká veľkosť aktuálneho impulzu vytvorila viac akčných potenciálov v bunkách nadmerne exprimujúcich CREB ako v blízkych neurónoch, ktoré nadmerne neexprimovali CREB (pozri tiež odkazy 32,43637. Nadmerná expresia CREB tiež viedla k menšiemu -hyperpolarizácia (AHP) po slede akčných potenciálov. Pretože takéto AHP sú generované Kt kanálmi38, zdá sa pravdepodobné, že zvýšená excitabilita buniek exprimujúcich CREB je prinajmenšom čiastočne spôsobená zníženou vodivosťou Kt. Môžu sa vyskytnúť aj zmeny excitability, ktoré závisia od zmien v preklade39, ale tieto sú mimo rámca tohto prehľadu, pretože nezahŕňajú CREB.

Iný typ experimentu sa použil na priame testovanie, či je manipulácia s bunkovou excitabilitou dostatočná na ovplyvnenie začlenenia bunky do pamäťovej stopy. V týchto štúdiách sa použili vírusové vektory na zvýšenie excitability prostredníctvom zníženia funkcie K plus kanála (tj prostredníctvom expresie dominantne negatívnych foriem dvoch Kt kanálov zahrnutých v AHP: KCNQ2 a KCNQ32). Bunky exprimujúce mutantné kanály boli skutočne prednostne priradené k pamäťovej stope, čo naznačujú zvýšené hladiny oblúka proteínu IEG v porovnaní s tými v susedných neinfikovaných neurónoch. Kanál K't Medzi bunkami Kir2.1 sa pravdepodobnosť, že bunky boli aktívne, znížila približne päťnásobne v porovnaní s bunkami, ktoré neexprimovali proteín, čo viedlo k zníženej inkorporácii do pamäťovej stopy. Ďalšie experimenty preukázali dôležitosť zmien excitability na úrovni správania: keď sa na zvýšenie excitability podskupiny neurónov amygdaly tesne pred úpravou tónu použil opsín s krokovou funkciou, následné behaviorálne experimenty ukázali, že tieto neuróny boli pridelené na uloženie tónového šoku. ako SOCIÁCIA40.

Celkovo tieto výsledky demonštrujú, že hlavnou funkciou CREB je zvýšiť excitabilitu neurónov.1,42 a tým modulovať alokáciu neurónov do pamäťovej stopy. Toto zvýšenie excitability silnou nervovou aktivitou je v kontraste s modifikáciami vnútornej a synaptickej vodivosti, ktoré sú homeostatické, to znamená, kde silná nervová aktivita vedie k zníženej excitabilite45. To vyvoláva otázku, akú funkciu môže mať zvýšenie excitability pomocou CREB. V modeloch neurónových sietí je zlepšenie prenosu pomocou LTP dostatočné na vytvorenie pamäťovej funkcie, takže čo pridáva zvýšenie excitability závislé od CREB? Jednou z možností je prideľovanie, ale aká je užitočnosť prideľovania? Tieto otázky sú riešené v nasledujúcej časti.

Funkcie celobunkového zvýšenia excitability

Nižšie najprv popíšeme jednu hypotézu o úlohe zmien v globálnej excitabilite závislých od učenia, ktorá má podstatnú experimentálnu podporu. Potom navrhujeme druhú a špekulatívnejšiu možnosť. Tieto hypotézy sa navzájom nevylučujú.

Účinky cistanche a produktov cistanche: zlepšujú pamäť a schopnosť učenia

Hypotéza alokácie na prepojenie

Ako je opísané vyššie, zvýšenie množstva aktivovaného CREB zvyšuje excitabilitu a tým ovplyvňuje alokáciu neurónov do pamäťovej stopy. Podľa hypotézy alokácie na prepojenie44 tvoria tieto zmeny prepojenie medzi spomienkami na udalosti, ktoré sa vyskytnú v priebehu niekoľkých hodín od seba, a toto prepojenie má dôležitú funkciu. Ako je opísané vyššie, počiatočný záchvat učenia vedie k zvýšeniu množstva CREB v neurónoch kódujúcich pamäť, ktoré trvá hodiny. Výsledné zvýšenie excitability vedie k náboru mnohých z týchto neurónov na kódovanie novej pamäte vytvorenej počas obdobia zvýšenej excitability. Čistým výsledkom je, že dve pamäte zakódované blízko seba v čase sú zakódované prekrývajúcimi sa súbormi neurónov; tak sú tieto dve pamäte prepojené a toto prepojenie môže byť základom vybavovania si samostatných udalostí, ktoré sa vyskytnú v priebehu niekoľkých hodín (obr. 2a).

Nedávna štúdia preukázala, že prekrývajúce sa hipokampálne neurónové súbory skutočne zachytávajú spomienky na kontexty skúmané v blízkom čase4. Na priame určenie, či prekrývajúce sa bunky kódujú tieto dva kontexty, autori použili miniatúrny fluorescenčný mikroskop namontovaný na hlave na monitorovanie prechodov vápnika v myšacích hipokampálnych CAl neurónoch, keď myši skúmali rôzne kontexty. Došlo k väčšiemu prekrývaniu medzi neurónovými súbormi aktivovanými týmito kontextami, keď sa tieto dva kontexty skúmali v rámci rovnakého dňa (5 hodín od seba) na rozdiel od rôznych dní (od seba 7 dní) (obr. 2b). To poskytuje priamu podporu pre myšlienku, že prekrývajúce sa neurónové súbory kódujú spomienky vytvorené blízko v čase. Dôsledkom tohto prekrývania neurónov je, že tieto spomienky sa stávajú behaviorálne prepojené; zistilo sa, že keď jeden z kontextov vyvolal reakciu strachu, myši sa tiež začali báť súvisiaceho kontextu, aj keď v tomto kontexte nikdy nezažili nič averzívne (obr. 2c).

Ďalšia podpora pre hypotézu alokácie na prepojenie sa získala prostredníctvom manipulácie so špecifickou frakciou zdieľaných neurónov pre dve pamäte. Tieto štúdie najskôr preukázali, že zdieľaný súbor amygdaly kóduje dve spomienky na sluchový strach, ktoré sa získavajú blízko v čase (do 6 hodín) a že tieto spomienky sú prepojené. Výskumníci preukázali špecifickú úlohu takýchto zdieľaných neuronálnych súborov ich umlčaním, čo ovplyvnilo behaviorálnu interakciu dvoch úloh závislých od amygdaly, ale nezasahovalo do získavania jednotlivých úloh47.

Hypotéza alokácie na prepojenie predpokladá, že zvýšenie excitability závislé od CREB zvyšuje pravdepodobnosť, že sa bunka bude excitovať počas dočasne blízkeho kódovania iných spomienok, čím sa spomienky prepoja zvýšením ich synaptickej konektivity. Ako bolo uvedené, zvýšenie excitability závislé od CREB je nehomeostatické. Existuje teda obava, že toto zvýšenie excitability môže zvýšiť LTP a že zosilnené reakcie môžu zvýšiť pravdepodobnosť následného LTP, čo môže viesť k nekontrolovanej potenciácii. Synaptická sila je však saturovateľná4849 a výsledný limit LTP môže odstrániť obavy z nekontrolovanej excitácie.

Hypotéza konsolidácie zostavy

Many cells may represent similar information (for example, a place in the environment). During learning, these cells will fire together, and connections among them will be strengthened, thereby forming a stable memory ensemble. We now know that this strengthening will fade unless synapses undergo additional changes after learning, in a process termed consolidation. These consolidation processes, which include stabilization of synapses that were potentiated during learning (synaptic consolidation)and transfer of information from the hippocampus to the cortex(systems consolidation), occur during periods of rest and sleep that follow the learning events. During these periods,100-ms-long events termed sharp-wave ripples(SWRs) take place in the hippocampus. Analysis of neural firing patterns during SWRs shows that they replay recent memory>0-2. Toto prehrávanie je kľúčové pre vytvorenie stabilnej pamäte, pretože špecifické narušenie SWR vedie k silným pamäťovým deficitom53-55. Zdá sa pravdepodobné, že zapojenie neurónu do SWR by sa zvýšilo zvýšením excitability (pozri tiež odkaz 3). To nás vedie k záveru, že ďalšou funkciou zvýšenia excitability závislého od CREB je zvýšiť konsolidáciu potrebnú na vytvorenie stabilnej pamäte.

Mechanizmy a selektivita aktivácie CREB

Ak má CREB dôležitú úlohu pri alokácii a konsolidácii pamäte, jej aktivácia by mala byť do značnej miery obmedzená na bunky, ktoré sa podieľali na učení a je potrebné ich začleniť do súboru pamäte. Akčné potenciály nie sú spoľahlivou indikáciou udalostí súvisiacich s učením, pretože môžu vyplývať z aktivity predtým potencovaných synapsií.

Podobne udalosti LTP na synapsii nie sú spoľahlivým indikátorom toho, že bunka by mala byť súčasťou nového súboru, pretože LTP sa môže vyskytnúť v dendritickej vetve bez somatických sodíkových špičiek57, 58. Vytvorenie bunkového ohňa, a teda možnosť začlenenia do súboru, môže vyžadovať, aby viaceré vetvy podliehali synaptickej plasticite. Preto môže byť žiaduce, aby bol CREB prednostne aktivovaný, keď dôjde k udalostiam učenia v dendrite a dostatočne silnej depolarizácii na to, aby spôsobili výstrel. Je teda pozoruhodné, že existuje značná zložitosť dráh, ktoré vedú k aktivácii závislej od CREB (obr. 3): kaskáda kalmodulínkinázy spája somatické akčné potenciály s aktiváciou CREB59,60, zatiaľ čo difúzia ERK z dendritu do soma spája synaptickú plasticitu s Aktivácia CREB61. Jednou zaujímavou možnosťou je, že tieto dráhy vykonávajú biochemický výpočet potrebný na označenie tých buniek, ktoré je potrebné začleniť do súboru.

Účinky cistanche a produktov cistanche: zlepšujú pamäť a schopnosť učenia

Diskusia

V oblasti učenia a pamäte chýba koherentný pohľad na to, prečo a ako pamäť závisí od zmien synaptickej sily špecifických pre synapsiu, ako aj od globálnych zmien v neuronálnej funkcii. Nedávny technologický pokrok umožnil bezprecedentnú vizualizáciu a kontrolu obvodových procesov, ktoré sú základom pamäte, a výsledné zistenia podporujú názor, že dochádza ku globálnym zmenám v excitabilite a kriticky prispievajú k pamäti. Tieto pozorovania spochybňujú štandardné modely, ktoré pripisujú funkciu pamäte výlučne synaptickej modifikácii. Predstavujeme dve hypotézy špecifickej úlohy zmien globálnej excitability v pamäti závislých od CREB, ktoré presahujú tradičné názory; jeden (allocate-to-link) má teraz priamu podporu, zatiaľ čo druhý (model konsolidácie súboru) je založený na experimentálnych pozorovaniach, ale ešte nebol priamo testovaný. Napriek koncepčným rozdielom medzi týmito modelmi zdieľajú široký pohľad na celkový proces pamäte – pohľad, ktorý zahŕňa udalosti počas kódovania a konsolidácie, a teda presahuje procesy, ktoré sú priamo zodpovedné za konečné ukladanie pamäte. V modeli alokácie na prepojenie pridávajú zmeny excitability závislé od CREB do pamäťového systému úplne novú funkčnosť: schopnosť jednej pamäte v časovom rámci selektívne sa spájať s inými pamäťami v rovnakom časovom rámci. V modeli konsolidácie zostavy je pridanou funkcionalitou vylepšenie konsolidácie – vylepšenie, ktoré je špecifické pre bunky pamäťovej stopy a je v konečnom dôsledku nevyhnutné na vytvorenie stabilného súboru.

Ani jeden z navrhovaných modelov nepredpokladá, že transkripčné zmeny sú v skutočnosti základom samotného ukladania pamäte, a preto sú tieto modely v súlade s prechodnou povahou zmien CREB a učenia a LTP. Toto je dôležitý bod, pretože sa často navrhuje, že transkripčné prepínanie by mohlo umožniť stabilnejšie dlhodobé ukladanie pamäte ako synaptické prepínače, ktoré sú závislé iba od post-translačných procesov. Zdôrazňujeme, že údaje o CREB tento návrh nepodporujú; hoci sa zdá, že transkripcia závislá od CREB je nevyhnutná na vytvorenie stabilných spomienok (najmä v modeli konsolidácie súboru), sama osebe nie je stabilným mechanizmom na ukladanie informácií, a preto nemôže sprostredkovať dlhodobú pamäť. Táto dôležitá funkcia sa môže spoliehať na stabilné zmeny na synapsii (ale pozri odkazy, 62, 63) alebo na iné transkripčné zmeny súvisiace s učením, ako sú tie, ktoré sú sprostredkované CREB64, 65 (pre potenciálnu užitočnosť predpokladaných dlhodobých zmien v excitabilite pozri odkaz 66).

Stručne povedané, tvrdíme, že akýkoľvek celkový model pamäťového systému musí teraz zahŕňať trvalé zmeny v synapsiách a prechodné zmeny v globálnej excitabilite. Takéto duálne mechanizmy by sa nemali považovať za protichodné. Transkripčné zmeny závislé od CREB fungujú skôr na podporu stabilných synaptických modifikácií spôsobom, ktorý vytvára užitočné časové väzby.

Účinky cistanche a produktov cistanche: zlepšujú pamäť a schopnosť učenia

Referencie

1. Hebb, DO. Organizácia správania: Neuropsychologická teória. Wiley; New York: 1949.

2. Bliss TV, Collingridge GL. Synaptický model pamäte: dlhodobá potenciácia v hipokampe. Príroda. 1993; 361:31–39. [PubMed: 8421494]

3. Bliss TVP, Collingridge GL. Expresia LTP závislého od NMDA receptora v hipokampe: premostenie priepasti. Mol Brain. 2013; 6:5. [PubMed: 23339575]

4. Nakazawa K, McHugh TJ, Wilson MA, Tonegawa S. NMDA receptory, bunky miesta a priestorová pamäť hipokampu. Nat Rev Neurosci. 2004; 5:361–372. [PubMed: 15100719]

5. Giese KP, Fedorov NB, Filipkowski RK, Silva AJ. Autofosforylácia na Thr286 alfa kalcium-kalmodulínkinázy II v LTP a učení. Veda. 1998; 279:870-873. [PubMed: 9452388]

6. Rossetti T, a kol. Experimenty s vymazaním pamäte naznačujú kritickú úlohu ukladania CAMKII v pamäti. Neuron. 2017; 96:207-216. [PubMed: 28957669]

7. Lee YS, Silva AJ. Molekulárna a bunková biológia zlepšeného poznania. Nat Rev Neurosci. 2009; 10:126–140. [PubMed: 19153576]

8. Nabavi S, a kol. Vytvorenie pamäte pomocou LTD a LTP. Príroda. 2014; 511:348-352. [PubMed: 24896183]

9. Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GCR, Kasai H. Štrukturálny základ dlhodobej potenciácie v jednotlivých dendritických tŕňoch. Príroda. 2004; 429:761-766. [PubMed: 15190253]

10. Hopfield JJ. Neuróny s odstupňovanými odpoveďami majú spoločné výpočtové vlastnosti, ako sú dvojstavové neuróny. Proc Natl Acad Sci USA. 1984; 81:3088-3092. [PubMed: 6587342]

11. Morris RGM, a kol. Prvky neurobiologickej teórie hipokampu: úloha synaptickej plasticity závislej od aktivity v pamäti. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003; 358:773-786. [PubMed: 12744273]

12. Castellucci V, Kandel ER. Presynaptická facilitácia ako mechanizmus behaviorálnej senzibilizácie v Aplysii. Veda. 1976; 194:1176-1178. [PubMed: 11560]

13. Siegelbaum SA, Camardo JS, Kandel ER. Serotonín a cyklický AMP uzatvárajú jednotlivé K plus kanály v senzorických neurónoch Aplysia. Príroda. 1982; 299:413-417. [PubMed: 6289122]

14. Alkon DL. Zmeny membránových prúdov počas učenia. J Exp Biol. 1984; 112:95–112. [PubMed: 6150967]

15. Disterhoft JF, Coulter DA, Alkon DL. Zmeny membrány králičích hipokampálnych neurónov špecifické pre kondicionovanie merané in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83:2733-2737. [PubMed:3458232]

Účinky cistanche a produktov cistanche: zlepšujú pamäť a schopnosť učenia