Modulácia ľudskej pamäte hlbokou mozgovou stimuláciou entorhinálno-hipokampálneho okruhu

Pre viac informácií:ali.ma@wecistanche.com

Abstraktné

Neurologické poruchy postihujúce človekaPamäťpredstavujú veľkú vedeckú, medicínsku a spoločenskú výzvu. Priama alebo nepriama hĺbková mozgová stimulácia (DBS) entorinálno-hipokampálneho systému, hlavného mozguPamäťhub, bol študovaný u ľudí s epilepsiou alebo Alzheimerovou chorobou s cieľom zlepšiťPamäťvýkon alebo pomalýPamäťpokles. Napriek variabilite doteraz používaných časopriestorových parametrov stimulácie je pravdepodobné, že budúca DBS pre pamäť bude využívať nuansované prístupy s uzavretou slučkou, ktoré sú synergické s natívnymi fyziologickými procesmi. Potenciál na úpravu človekaPamäť—dekódovanie, vylepšenie, zachytenie alebo vymazanie špecifických spomienok — ponúka vzrušujúce terapeutické možnosti, ale tiež vyvoláva značné etické obavy.

Kľúčové slová: Hlboká mozgová stimulácia; neuromodulácia;Pamäť; hippocampus; entorinálna kôra

Emily A. Mankin1, Itzhak Fried1,2,3,*

1Neurochirurgické oddelenie, Kalifornská univerzita, Los Angeles, Spojené štáty americké, 90024;

2Katedra psychiatrie a biobehaviorálnych vied, Kalifornská univerzita, Los Angeles, Spojené štáty americké, 90024;

3 Tel Aviv Medical Center a Tel Aviv University, Tel Aviv, Izrael

Pozadie:

Výzva

Jednou z kritických výziev, ktorým spoločnosť čelí v 21. storočí, je prízrak kognitívnej katastrofy, ktorá postihuje milióny ľudí v našom strede, ktorí čelia postupnej stratePamäť. S rastúcim starnutím populácie a prevalenciou rôznych demencií, ako je Alzheimerova choroba (AD), rastie potreba nájsť terapeutické opatrenia; zatiaľ sa nezistilo, že by účinné farmakologické činidlá poskytovali symptomatickú úľavu, ktorá by mohla obnoviť kvalitu života. Zachovanie človekaPamäťa jeho zlepšenie v čase poklesu je preto veľkou výzvou pre ľudský stav. Preto musíme zvážiť rozšírenie ľudskej pamäte zavedením neuroprotetických zariadení, ktoré by mohli interagovať s ľudským mozgom prostredníctvom elektrických alebo chemických signálov. Aby sme dosiahli takú bionickú budúcnosť, kde sa mozog a stroj hladko prepoja, musíme zvážiť špecifické mozgové siete, kde bola stanovená priama príčinná úloha v pamäťových procesoch. Tu uvažujeme o vonkajšej modulácii entorinálno-hipokampálneho okruhu, hlavného orgánu deklaratívnej a epizodickej pamäte ľudského mozgu.

Kliknutím získate zdraviu prospešné účinky prášku Cistanche pre pamäť

Existujú dva hlavné paralelné prúdy objavovania, ktoré zahŕňajú mediálny temporálny lalok (MTL) s hipokampálno-entorinálnymi obvodmi ako centrum deklaratívnej pamäte (Buzsaki a Moser, 2013). Po prvé, literatúra o hlodavcoch urobila veľký pokrok pri lokalizácii obvodov priestorovej pamäte v mediálnom temporálnom laloku (Moser et al., 2008).

Po druhé, stredný temporálny lalok je tiež hlavným okruhom mozgu na transformáciu skúseností človeka a primátov na trvalé reprezentácie, ktoré možno neskôr vedome získať. Toto je podporované veľkým množstvom základných vedeckých a lekárskych objavov, od neurofyziológie a štúdií lézií na primátoch po štúdie elektrofyziológie človeka a neurozobrazovacie štúdie, ako aj mozgové lézie vedúce k špecifickým deficitom pamäti (Squire, 2004). Táto literatúra spolu podporuje jednotný model úlohy entorhinálno-hipokampálnych obvodov vyvíjajúcich sa naprieč druhmi na podporu priestorovej aj nepriestorovej pamäte, ktorá kulminuje v ľudskej sémantickej a epizodickej pamäti.

Elektrická stimulácia v ľudskom mozgu

Hlavnými prostriedkami na úpravu mozgových funkcií sú chemické (farmakologické) a elektrické. Elektrická stimulácia sa teda používa na liečbu dysfunkcie ľudského mozgu pri chorobe. Najmä hlboká mozgová stimulácia (DBS) je invazívna forma elektrickej stimulácie, pri ktorej sa stimulačné elektródy implantujú priamo do mozgu a dokážu aplikovať elektrický prúd do okolitého mozgového tkaniva.

Tento prístup bol prijatý na moduláciu neurónových okruhov na terapeutický účel. Jeho použitie bolo obzvlášť úspešné pri Parkinsonovej chorobe a iných pohybových poruchách (Gross a Lozano, 2000). Použitie DBS sa tiež skúma pri rôznych neurologických a neuropsychiatrických poruchách, ako je depresia, OCD a iné, so sľubnými výsledkami (McLaughlin et al., 2016). Nedávno sa niekoľko štúdií zaoberalo výzvou aplikácie DBS na pamäťovú doménu s nádejou na zlepšenie zhoršenia pamäti, ktoré sprevádza niekoľko porúch, ako je Alzheimerova choroba, traumatické poranenie mozgu a epilepsia.

Pred terapeutickou aplikáciou DBS sa na mapovanie kortikálnej funkcie bežne používala elektrická stimulácia. Elektrická stimulácia, ktorú vyvinul Wilder Penfield počas operácií na pacientoch v bdelom stave v lokálnej anestézii, vyvolala diskrétne pohyby alebo vnemy, ale keď sa aplikovala inde, ako sú oblasti Broca a Wernickeho alebo uhlový gyrus, narušila výkonnosť reči a jazyka. úloh (Penfield a Jasper, 1954, Penfield a Perot, 1963, Penfield a Roberts, 1959). Takéto narušenie komplexných kognitívnych funkcií ukázalo, že stimulované miesta boli zapojené do testovanej funkcie. Okrem objasnenia oblastí mozgu, ktoré sa vo všeobecnosti podieľajú na rôznych funkciách, to malo okamžité praktické aplikácie, čo umožnilo neurochirurgom identifikovať funkčnú kôru, ktorej by sa malo počas operácie vyhnúť (Szelényi a kol., 2010, Ojemann a kol., 1989).

Ojemann a kolegovia použili elektrickú stimuláciu (2–10 mA, bipolárna pri 50 Hz) v kôre počas štruktúrovaných úloh na mapovanie pamäťových procesov. Zistili, že stimulácia miest v temporálnom a frontálnom kortexe, keď sa aplikuje v rôznych štádiách mnemotechnického spracovania, narúša výkon pamäte (rozpoznanie verbálneho alebo vizuálno-priestorového materiálu alebo voľné vybavovanie) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried a kol., 1982). Zdôvodnenie týchto štúdií bolo podobné ako pri mapovaní jazyka: komplexné funkcie, ako je pamäť, by mali byť narušené hrubou stimuláciou zapojenej šedej hmoty. Jediné miesto so stimuláciou vyvolaným zlepšením pamäte bolo v skutočnosti v talame, kde stimulácia ventrolaterálneho jadra počas kódovania viedla k zlepšeniu výkonu pri následnom vyhľadávaní (Ojemann, 1975).

Hoci kortikálna stimulácia neviedla k zlepšeniu pamäti, po stimulácii miest v spánkovom laloku pacienti príležitostne hlásili skutočné zážitky, odlišné spomienky alebo vnemy. (Penfield a Perot, 1963). Tieto zážitky sa vyznačovali živosťou a autentickosťou („skutočnejšie než zapamätanie“), no nikdy sa neaktivovali dva zážitky súčasne a pacienti si boli vedomí, že sú na operačnej sále. Tieto skúsenosti boli pociťované ako dôkaz trvalého znázornenia v spánkovom laloku, ktorý sa stal prístupným ľudskému vedomiu stimulačnou sondou. Penfield potom postuloval: „V mozgu je prúd vedomia... skrytý v interpretačných oblastiach spánkového laloku je kľúčový mechanizmus, ktorý odomyká minulosť“ (Penfield, 1958).

Zážitkové reakcie vyvolané kortikálnou elektrickou stimuláciou temporálneho laloku boli opísané v rôznych publikáciách od Penfielda (prehľad Lee et al. (2013b)), pričom mnohé z nich vyvolávajú dojem vybavovaných spomienok vynárajúcich sa na povrch vedomia. Tieto reakcie však boli sporadické a ich vzťah k špecifickým neurónovým obvodom bolo ťažké rozobrať, najmä preto, že sa predpokladalo, že stimulácia ovplyvňuje relatívne veľký objem tkaniva a neuropilu. Nedávna správa však preukázala schopnosť vytvárať pamäťové flashbacky u 48 percent ľudí s Alzheimerovou chorobou prostredníctvom silnej (7–10 V) stimulácie fornixu a subcallosálnej oblasti (Deeb et al., 2019). Tieto skúsenosti zahŕňali tak autobiografické, epizodické spomienky, ako aj sémantické spomienky vo forme konceptov (napr. pacientka „premýšľa o svojej dcére“). Niektoré z týchto spomienok získavali viac detailov so zvyšujúcou sa úrovňou stimulácie. Tieto anekdoty stimulácie vyvolávajúce silné spomienky inšpirovali nové línie výskumu zamerané na zámernú moduláciu neurálnej funkcie s cieľom lepšie pochopiť neurálne procesy zapojené do pamäte a preskúmať, či by sa takáto modulácia dala použiť terapeuticky.

Časopriestorové úvahy o stimulácii

Neuromodulácia je časopriestorový zásah do funkcie mozgu, ktorý zavádza elektrochemické zmeny s odlišným časovým profilom v konkrétnom mozgovom okruhu. Veľkou silou elektrickej neuromodulácie v porovnaní s farmakologickou je jej relatívna presnosť v priestorovej aj časovej oblasti. Keďže entorinálno-hippokampálny systém so svojimi komplexnými aferentnými a eferentnými vláknami je kriticky zapojený do epizodickej pamäte, veľa nedávnych prác sa zameralo na stimuláciu v tomto okruhu (obrázok 1). Zásah môže byť obmedzený na konkrétne fázy spracovania informácií – vrátane kódovania, konsolidácie a vyhľadávania. Alternatívne sa môže podávať chronickým spôsobom, buď nepretržite, cyklicky alebo v pevných intervaloch, bez ohľadu na vonkajšie udalosti. Okrem toho môže byť stimulácia dodávaná nezávisle od endogénnej mozgovej aktivity alebo ako odpoveď na ňu.

Papezov okruh zahŕňa hippocampus (a), ktorý vyčnieva cez fimbria a fornix (b) do prsných telies (c), ktoré potom vyčnievajú cez mamilotalamický trakt (d) do predného jadra talamu (e). Talamokortikálne vlákna pokračujú do cingulárneho gyrusu, z ktorého vlákna cingula (f) inervujú parahipokampálny gyrus (g) – ktorý zahŕňa entorinálny kortex (h) – ako aj mnohé kortikálne oblasti. Okruh je dokončený, keď sa entorinálny kortex premieta do hipokampu niekoľkými dráhami, vrátane perforačnej dráhy. Medzi ďalšie zložky limbického systému patrí hypotalamus, amygdala (i), nucleus accumbens a septálne jadrá (j). Aj keď sa nepovažuje za súčasť limbického systému, Nucleus Basalis of Meynert (k) bol tiež zameraný na chronickú DBS na liečbu AD, kvôli veľkému počtu cholinergných projekcií v mozgu. Regióny, ktoré boli zacielené na DBS a sú tu kontrolované, sú farebne vytieňované. Náčrt mozgu od Natalie Cherry, inšpirovaný pitvami v (Shah et al., 2012).

Vľavo: Koronálny rez z T1 váženej MRI účastníka s hlbokými mozgovými elektródami. Červené kruhy: umiestnenie susedných makroelektród (vzdialenosť 3,5 mm); červený kríž: poloha elektródy s priemerom 100-um, ktorá bola použitá na mikrostimuláciu. Vpravo: Zväčšenie stredného temporálneho laloku. Hore: dráhy bielej hmoty medzi entorinálnym kortexom a hipokampom. Dole: odlišné anatomické oblasti MTL. Upravené s povolením od (Titiz et al., 2017).

Pre každú štúdiu DBS je potom dôležité zvážiť MIESTO, priestorový a časový rozsah, ŠTÁDIU pamäte, STAV mozgu a NASTAVENIA stimulácie. Hoci nižšie uvažujeme o každej z nich samostatne, je potrebné zdôrazniť, že tieto premenné nie sú nezávislé a ich interakcia by mohla dramaticky ovplyvniť výsledky štúdie. Dve štúdie by teda mohli stimulovať rovnakú oblasť mozgu a nájsť rôzne účinky na pamäť, ak by sa iné faktory líšili.

A. Systém neurostimulácie reagujúci s uzavretou slučkou (RNS) (NeuroPace Inc) používaný na liečbu epilepsie. Systém obsahuje neurostimulátor zabudovaný v lebke a spojený s dvoma štvorkontaktnými zvodmi, hĺbkovým zvodom umiestneným do hlbokých mozgových štruktúr a/alebo subdurálnym pásikom umiestneným nad kôrou. Systém sníma aktivitu mozgu (intrakraniálne EEG) a môže aplikovať stimuláciu na predpísaných miestach. Pri snímaní epileptickej aktivity môže poskytnúť stimuláciu na odvrátenie záchvatov (Obrázok ©2015, NeuroPace. Použité s povolením.). B. Navrhovaný dizajn hipokampálnej neuroprotézy s uzavretou slučkou na moduláciu ľudskej pamäte. Táto jednotka obsahuje hĺbkové elektródy umiestnené v entorhinálno-hipokampálnom okruhu, ktoré poskytujú snímacie aj stimulačné schopnosti. Zariadenie rozširuje možnosti nad rámec súčasných DBS a RNS tým, že zahŕňa nahrávanie jednotlivých jednotiek okrem lokálnych potenciálov poľa, simultánne snímanie a stimuláciu, zvýšený počet kanálov (32 – 64), bezdrôtový prenos údajov a energie a malú veľkosť implantovateľného zariadenia. jednotka. Dizajn navyše obsahuje externé slúchadlo s modulmi na bezpečnú manipuláciu s dátami, odmietnutie artefaktov, modely s uzavretou slučkou a batériu na napájanie. Prenos dát medzi intrakraniálnou a extrakraniálnou časťou je bezdrôtový pomocou miniatúrnych RF cievok. (Na základe návrhu projektu UCLA DARPA RAM (Restoring Active Memory) (I. Fried, PI); ilustrácie s láskavým dovolením Dejana Markoviča).

Existuje veľká literatúra o neinvazívnej neuromodulácii vo forme transkraniálnej magnetickej alebo elektrickej stimulácie. Tieto metódy sú obmedzené vo svojej schopnosti zamerať sa na špecifickú štruktúru mozgu. Okrem občasných zmienok o týchto metódach obmedzíme diskusiu na invazívnu a priamu aplikáciu elektrickej stimulácie. Podobne odkazujeme na niektoré štúdie na zvieratách, ktoré objasnili mechanizmy, ktorými môže hlboká mozgová stimulácia pôsobiť na pamäťové obvody, ale dôkladný prehľad literatúry o zvieratách je mimo rozsahu tohto prehľadu.

Klinické nastavenia pre intrakraniálnu stimuláciu

Ako pri všetkých štúdiách zahŕňajúcich intrakraniálne elektródy u ľudí, etické problémy obmedzujú populáciu subjektov na tých, u ktorých existuje naliehavá medicínska potreba umiestniť elektródy. Veľký počet týchto štúdií sa teda uskutočnil u subjektov s farmakologicky refraktérnou epilepsiou, ktorí podstúpili klinické monitorovanie záchvatov s cieľom identifikovať epileptogénne oblasti pre možné chirurgické vyliečenie (napr. Suthana a Fried, 2012). Pretože títo pacienti majú často elektródy umiestnené v strednom temporálnom laloku, sú dobrými kandidátmi na stimulačné štúdie. Je potrebné poznamenať, že u niektorých pacientov s epilepsiou môže byť narušený hipokampálno-entorinálny okruh, takže niektoré výsledky nemusia zovšeobecňovať na neepileptickú populáciu. Na druhej strane, mnohé cenné poznatky o funkcii mediálneho temporálneho laloku boli odvodené zo štúdií v tejto populácii a zlepšenie pamäti u ľudí s epilepsiou je samo osebe terapeutickým cieľom.

Okrem toho sa DBS skúmala ako potenciálna liečba širokej škály neuropsychologických chorôb vrátane chorôb charakterizovaných kognitívnym poškodením a stratou pamäti – najmä AD (Lv a kol., 2018, Posporelis a kol., 2018), aj keď niekoľko štúdie sa uskutočnili aj v prípade demencie pri Parkinsonovej chorobe (Lv a kol., 2018) a traumatickom poranení mozgu (TBI) (Kundu a kol., 2018). Výskum DBS u pacientov s AD sa vo veľkej miere zameral na dlhodobú (mesiace až roky), nepretržitú stimuláciu s nádejou, že by mohla zvrátiť alebo aspoň spomaliť progresiu ochorenia (tabuľka 1), zatiaľ čo výskum s pacientmi s epilepsiou primárne skúmali, či krátke stimulácie v rámci dobre definovaných pamäťových paradigiem majú celkovo pozitívny alebo negatívny vplyv na následnú pamäťovú výkonnosť pre danú úlohu (tabuľka 2).

KDE? MIESTO STIMULÁCIE

Vlastná stimulácia hipokampu

Vo všeobecnosti sa zistilo, že priama elektrická stimulácia vlastného hipokampu narúša pamäť, a teda potvrdila úlohu hipokampu v pamäťovej funkcii rovnakým spôsobom, akým elektrická stimulácia jazykových oblastí demonštrovala ich úlohu v jazyku (Bickford a kol., 1958, Chapman a kol., 1967, Ommaya a Fedio, 1972, Halgren a Wilson, 1985, Halgren a kol., 1985). Najskoršie z týchto štúdií používali vysoké amplitúdy stimulácie, často vyvolávajúce následné výboje, ktoré boli pravdepodobne zdrojom amnézie vyvolanej stimuláciou (Halgren a Wilson, 1985). Iné skoré štúdie stimulovali viacero miest naraz, takže poškodenie pamäti nemožno priamo pripísať stimulácii hipokampu (Halgren a kol., 1985).

Novšie klinické možnosti elektrickej stimulácie v hipokampe zvyčajne zahŕňajú aplikáciu niekoľkých miliampérov bipolárnym spôsobom prostredníctvom 2 mm kontaktov oddelených niekoľkými mm. Takáto makrostimulácia ovplyvňuje viaceré neurónové vrstvy a podoblasti hipokampu a je ťažké pochopiť, ako by mohla fyziologicky pozitívne interagovať s jemným hipokampálnym neuropilom. Priama hipokampálna stimulácia skutočne viedla k neutrálnej (Suthana a kol., 2012, Coleshill a kol., 2004, Lacruz a kol., 2010, Fernandez a kol., 1996, Kucewicz a kol., 2018b) alebo negatívnej (Jacobs a kol. al., 2016, Coleshill a kol., 2004, Lacruz a kol., 2010) výsledky pre pamäť pri dodaní počas kódovania a testovaní krátko potom. V jednej nedávnej štúdii však stimulácia hipokampu zlepšila spomienku na úlohu spojené s párovaním slov po dlhom oneskorení testovania (10 minút) (Jun et al., 2019). Malý počet štúdií sa zaoberal aj dlhodobými dôsledkami nepretržitej hipokampálnej stimulácie u ľudí, ktorí dostávali chronickú stimuláciu počas niekoľkých mesiacov až rokov. Vo všeobecnosti, keď bola stimulácia aplikovaná nepretržite, nepretržite, nebola pozorovaná žiadna dlhodobá zmena výkonnosti pamäte (Velasco a kol., 2007, McLachlan a kol., 2010, Boex a kol., 2011, Miatton a kol., 2011).

Nedávna štúdia použila viac fyziologických úrovní stimulácie a poskytla mikrostimuláciu naprieč mnohými elektródami v hipokampe spôsobom s uzavretou slučkou (Hampson et al., 2018). Záznamy z hipokampálnych podpolí CA3 a CA1 sa použili na modelovanie vzorov streľby CA1 na základe aktivity CA3. Neskôr, počas oneskorenej zhody so vzorovou úlohou, bola zaznamenaná aktivita v CA3 a na základe modelu bola aplikovaná stimulácia v CA1, aby napodobnila jeho očakávaný výstup. To viedlo k výrazne zlepšenému výkonu u 6 zo 7 pacientov v porovnaní s nestimulovaným stavom alebo stavom náhodnej stimulácie, čo v skutočnosti u niektorých subjektov zhoršilo pamäť.

Stimulácia entorinálnej oblasti

Suthana a kol. (2012) zistili, že stimulácia aplikovaná v entorinálnej oblasti počas úlohy priestorovej navigácie zlepšila neskoršiu pamäťovú výkonnosť, aj keď rovnaká stimulácia v hipokampe nepriniesla žiadny úžitok. Toto znamenalo prvý dôkaz, že stimulácia oblasti mozgu, ktorá sa priamo premieta do hipokampu, môže byť účinnejšia na zlepšenie pamäte ako správna stimulácia hipokampu. Následná štúdia využívajúca podobnú úlohu však zistila primárne poškodenie u piatich pacientov, ktorí dostali entorinálnu stimuláciu (Jacobs et al., 2016). Rovnaká skupina tiež zistila trend k poškodeniu u ôsmich pacientov, ktorí dostali stimuláciu v entorhinálnej kôre počas úlohy verbálnej pamäte (Jacobs et al., 2016). Napriek tomu tretia skupina zistila zlepšenie potenciálov súvisiacich s udalosťami v hipokampe po stimulácii entorinálnej oblasti počas úlohy pamäte spojenej s farbou položky, ale bez behaviorálneho účinku (Hansen et al., 2018). Možným rozdielom medzi týmito štúdiami je miesto stimulácie v entorinálnej oblasti, čo by mohlo viesť k rôznym fyziologickým účinkom na hipokampus. Priestorové rozlíšenie makrostimulácie môže byť príliš veľké na to, aby bolo možné určiť anatomický rozsah stimulácie alebo či išlo o cesty bielej hmoty, sivú hmotu alebo oboje (obrázok 2). Navyše, extra-entorinálne oblasti boli niekedy stimulované súčasne s entorinálnou stimuláciou (napr. hipokampus alebo parahippokampálny gyrus (Jacobs et al., 2016) alebo perirhinálny kortex (Suthana et al., 2012)).

Na zmiernenie týchto mätúcich faktorov Titiz a kolegovia aplikovali mikrostimuláciu (150 μA) prostredníctvom jednoduchých malých mikrodrôtov (100 μm), a nie veľkých bipolárnych kontaktov (Titiz et al., 2017), v snahe presnejšie vymedziť priestorové rozsah stimulácie. Aplikovaním mikrostimulácie počas kódovacej fázy úlohy rozpoznávania osoby zistili zlepšenie pamäte, ale účinok bol najsilnejší, keď bola stimulačná elektróda umiestnená v bielej hmote (uhlový zväzok) entorinálnej oblasti. Uhlový zväzok obsahuje hustú koncentráciu vlákien perforačnej dráhy (Yassa et al., 2010, Zeineh et al., 2017), ktorá je bežne miestom stimulácie v štúdiách dlhodobej potenciácie (Bliss a Lomo, 1973) . Schopnosť stimulačnej elektródy zamerať sa na tento vláknitý trakt môže byť rozhodujúca pre úspech stimulácie.

Doteraz neboli vykonané žiadne štúdie chronickej stimulácie v entorinálnej oblasti u ľudí. U hlodavcov sa však niektoré štúdie chronickej stimulácie ukázali ako sľubné. Hlodavce s Alzheimerovou patológiou preukázali výhody pamäti z dlhodobej entorinálnej stimulácie (Mann a kol., 2018, Zhang a kol., 2015), pravdepodobne v dôsledku účinkov chronickej stimulácie na neuroanatomické a molekulárne procesy, ako je zvýšenie neurogenézy a pokles A- a iných molekulárnych markerov Alzheimerovej patológie (Mann et al., 2018).

Stimulácia fornixu

Fornix je hlavná eferentná dráha z hipokampu, ktorá sa nepriamo premieta späť do hipokampu a entorinálneho kortexu cez rôzne stanice okruhu Papez (Papez, 1937) (obrázok 1). Je to teda potenciálna cesta modulácie aktivity hipokampu.

Po náhodnom pozorovaní pamäťových flashbackov so stimuláciou fornixu počas procedúry DBS a následnom zlepšení skóre pamäte o niekoľko mesiacov neskôr (Hamani et al., 2008) sa začala klinická štúdia fázy I s jednoročným chronickým obojstranným vysokofrekvenčným stimulácia fornixu u šiestich účastníkov s Alzheimerovou chorobou. Štúdia preukázala bezpečnosť so zmiešanými klinickými výsledkami (Laxton et al., 2010). Metabolizmus glukózy sa po roku DBS v niektorých regiónoch zvýšil (Laxton et al., 2010) a objem hipokampu sa buď zvýšil (2 zo 6 subjektov), ​​alebo mal spomalenú mieru atrofie v porovnaní so zodpovedajúcimi kontrolami (Sankar a kol., 2015 ). V následnej štúdii fázy II boli 42 účastníkom s miernou AD implantované bilaterálne fornixové stimulátory (Holroyd et al., 2015). Po 12 mesiacoch sa nezistili žiadne štatistické rozdiely medzi pacientmi, ktorí dostali aktívnu stimuláciu, a pacientmi, ktorí dostali simulovanú stimuláciu (tj stimulátory boli implantované, ale vypnuté) v primárnom výslednom meradle poklesu kognitívnych funkcií alebo v metabolizme glukózy (Lozano et al., 2016). . Post-hoc analýzy naznačili, že zatiaľ čo u osôb mladších ako 65 rokov došlo k podstatne väčšej exacerbácii symptómov ako u ich nestimulovaných náprotivkov, u osôb starších ako 65 rokov došlo v porovnaní s nestimulovanou skupinou k miernemu spomaleniu progresie ochorenia (Lozano et al., 2016). Po druhom roku, počas ktorého všetci účastníci dostávali aktívnu stimuláciu, skupiny s oneskorenou aktiváciou vykazovali v druhom roku podobné trendy ako skupina so skorou aktiváciou v prvom roku, vrátane zjavného zhoršenia symptómov u osôb mladších ako 65 rokov (Leoutsakos a kol. ., 2018).

Dve malé štúdie u účastníkov s epilepsiou tiež testovali stimuláciu nixu. V jednom, 4 hodiny nepretržitej nízkofrekvenčnej stimulácie viedli k miernemu zlepšeniu oneskorenej časti MMSE (Koubeissi et al., 2013). Na druhej strane, s príliš malou veľkosťou vzorky na štatistickú analýzu, viac ako 20 minút stimulácie theta-burst naznačovalo lepší výkon v komplexnom teste pamäti postavy, ale pokles uchovávania zoznamov slov (Miller et al., 2015).

Štúdie na zvieratách testovali behaviorálne účinky stimulácie fornixu spolu s molekulárnymi markermi nervovej aktivity alebo patológie ochorenia. Chronická stimulácia fornixu zlepšila pamäťový výkon v Morrisovom vodnom bludisku v rámci rôznych stimulačných paradigiem a u zdravých aj poškodených hlodavcov (Zhang et al., 2015, Hao et al., 2015), ako aj zlepšený výkon pre novú pamäť rozpoznávania objektov. (Zhang et al., 2015), kontextové podmieňovanie strachu (Hao et al., 2015) a oneskorené nesúlad so vzorovou úlohou (Sweet et al., 2014). Tieto výkonnostné účinky možno pripísať molekulárnym zmenám vyvolaným stimuláciou, ako je zvýšená neurogenéza a neurónová záťaž a znížená patologická záťaž (Leplus a kol., 2019, Hao a kol., 2015). Krátkodobá theta-burst stimulácia fornixu často zachránila výkon pri pamäťových úlohách pri testovaní na hlodavcoch so stavmi zhoršujúcimi pamäť, ako je TBI, inaktivácia mediálneho septa alebo injekcia skopolamínu (Hescham et al., 2013, Shirvalkar et al., 2010, Sweet a kol., 2014).

Stimulácia iných oblastí v rámci limbického systému a predného mozgu

Papezov okruh je súbor oblastí mozgu tvoriacich prepojenú slučku, ktorá bola pôvodne navrhnutá ako anatomický základ emócií (Papez, 1937). Okruh zahŕňa hipokampus, prsné telieska, predné jadro talamu, cingulárny gyrus, parahipokampálny gyrus a entorinálny kortex a dráhy bielej hmoty, ktoré ich spájajú (obrázok 1). Modulácia ktorejkoľvek zložky v tomto okruhu, ako aj súvisiacich limbických štruktúr, ako je amygdala a septálne jadrá, môže ovplyvniť aktivitu hipokampu, a preto sa môže zvážiť modulácia pamäte.

Hlboká mozgová stimulácia predného jadra talamu (ANT) bola primárne testovaná na modeloch potkanov. Hesham a kolegovia (2015) nezistili žiadny vplyv krátkodobej stimulácie ANT na správanie alebo expresiu cFos. V dlhodobejšom meradle sa chronická stimulácia ANT ukázala ako sľubnejšia, pravdepodobne v dôsledku stimulácie ANT, ktorá vedie k zvýšeniu neurogenézy (Toda et al., 2008, Hamani et al., 2011). V potkanom modeli AD vykazovali potkany so stimuláciou ANT 4 týždne pred testovaním zlepšený výkon v Morrisovom vodnom bludisku. Toto zlepšenie však bolo menej výrazné ako u zvierat, ktoré dostávali stimuláciu buď v entorinálnom kortexe alebo fornixe (Zhang et al., 2015). Chronická stimulácia ANT bola nedávno schválená ako liečba refraktérnej epilepsie. Počiatočné štúdie preukázali minimálny vplyv na ľudskú pamäť u implantovaných pacientov (Oh a kol., 2012, Fisher a kol., 2010), hoci s väčším počtom pacientov, ktorí dostávajú ANT DBS, bude príležitosť otestovať pamäťové účinky vo väčšej miere.

Stimulácia amygdaly u potkanov (Bass a Manns, 2015) aj u ľudí (Inman a kol., 2018) nespôsobila žiadny rozdiel v pamäti pri teste okamžitej pamäte, ale zlepšila pamäť, keď sa testovala s 1-dňovým oneskorením. Stimulácia tiež zvýšila nízku gama koherenciu medzi hipokampálnymi oblasťami CA1 a CA3 (Bass a Manns, 2015) alebo theta-gama spojenie medzi amygdalou a perirhinálnym kortexom (Inman et al., 2018).

Mediálne septum je primárnym zdrojom cholinergnej inervácie do hipokampu a hrá dôležitú úlohu pri stimulácii hipokampálneho rytmu theta. V štúdiách na hlodavcoch nemala stimulácia mediálneho septa žiadny vplyv na pamäť u zdravých kontrolných zvierat, ale na modeloch epilepsie a TBI na hlodavcoch stimulácia mediálneho septa na frekvencii theta zlepšila pamäť, dokonca ju zachránila na úrovne ekvivalentné nezraneným zvierat u pacientov s TBI (Lee a kol., 2013a, Izadi a kol., 2019).

nucleus basalis Meynert v bazálnom prednom mozgu je primárnym zdrojom cholinergnej inervácie v celom kortexe, vrátane hustých recipročných projekcií s limbickými a paralimbickými kortikami (Mesulam, 2013). Degenerácia tohto jadra sa podieľa na symptómoch demencie, preto bola navrhnutá ako potenciálny cieľ DBS pre AD (Gratwicke et al., 2013). Zatiaľ čo chronická stimulácia tejto oblasti nezastavila progresiu AD v malých pilotných štúdiách (2–6 subjektov), ​​zdá sa, že spomalila kognitívny pokles v porovnaní so zodpovedajúcimi kontrolami (merané pomocou ADAS-cog, ADAS pamäte a skóre MMSE) , v ranom aj neskorom štádiu AD (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b).

Neokortikálna stimulácia

Entorhinálno-hipokampálny systém má rozsiahle spojenie s neokortexom. Existuje veľká konvergencia multisenzorického vstupu z temporálneho neokortexu do hipokampu cez entorinálny kortex, ako aj frontálne spojenia s MTL (Von Der Heide et al., 2013). Preto môže elektrická stimulácia temporálneho a frontálneho neokortexu využiť tieto vysoko funkčné spojenia na moduláciu hipokampálno-entorinálnych obvodov a ovplyvnenie funkcie pamäte.

Niekoľko štúdií pacientov s epilepsiou podstupujúcich hodnotenie pomocou neokortikálnych elektród použilo priamu kortikálnu stimuláciu na testovanie alebo moduláciu funkcie pamäte. Hoci skoré štúdie zistili, že stimulácia laterálneho kortexu vyvolala špecifické verbálne alebo zrakovo-priestorové pamäťové deficity (Penfield a Roberts, 1959, Fried a kol., 1982, Ojemann, 1978), nedávna štúdia zistila, že laterálny temporálny kortex bol jediným miestom medzi niekoľko testovaných, kde stimulácia zlepšila pamäť na zoznamy slov (Kucewicz et al., 2018b). V inej štúdii viedla stimulácia ľavého horného frontálneho gyrusu k zlepšeniu reakčných časov v úlohe pracovnej pamäte (Alagapan et al., 2019).

Prístup, ktorý využíval široké pokrytie elektródami u mnohých pacientov s epilepsiou, použil zaznamenané údaje z viacerých miest na vytvorenie klasifikátora na predpovedanie následného úspechu alebo zlyhania pamäte na základe nervovej aktivity počas kódovania. Ezzyat a kolegovia (2017) sa rozhodli identifikovať stavy, v ktorých by mozog mohol mať úžitok zo stimulácie. Najprv retrospektívnou analýzou ukázali, že ak už bol mozog v stave priaznivom na kódovanie, stimulácia mala tendenciu zhoršiť následné kódovanie. Na druhej strane, ak bol mozog v zlom stave na kódovanie, stimulácia mala tendenciu zvyšovať neskoršiu pamäťovú výkonnosť (Ezzyat et al., 2017). Aplikácia tohto modelu a prospektívne stimulovanie laterálnej temporálnej kôry selektívne, keď model predpovedal zlý stav kódovania, viedlo k zlepšeniu výkonu pamäte pre stimulované zoznamy slov v porovnaní s výkonom na zoznamoch bez stimulácie (Ezzyat et al., 2018). Táto štúdia je jedinečná v tom zmysle, že využívala prístup s uzavretou slučkou na predpisovanie stimulácie na základe signálov mozgu zaznamenaných v reálnom čase.

Analýza nervovej aktivity z viacerých miest môže tiež umožniť identifikáciu funkčne prepojených oblastí mozgu, ktoré sú modulované požiadavkami na pamäť. Kim a kolegovia identifikovali páry elektród, ktorých aktivita korelovala počas získavania priestorovej pamäte a potom ich spoločne stimulovali, čo viedlo k selektívnemu narušeniu priestorovej pamäte (Kim et al., 2018). Podobne Fell a kolegovia (2013) testovali, či stimulácia hipokampu a rinálneho kortexu vo vzájomnej fáze alebo v antifázovom protokole môže mať rozdielne účinky. Zistili trend smerom k fázovej stimulácii, ktorá vedie k lepšej pamäti ako žiadnej stimulácii, čo je zase lepšie ako protifázová stimulácia. Tieto štúdie spoločne naznačujú, že pri navrhovaní protokolov na moduláciu širokých pamäťových sietí by sa mala zvážiť stimulácia na viacerých miestach.

KEDY? ČASOVÝ PROFIL STIMULÁCIE

Tak ako sa medzi rôznymi výskumnými metódami líši miesto stimulácie, mení sa aj časový profil stimulácie. Týka sa to niekoľkých úvah, vrátane fázy pamäte, v ktorej sa stimulácia poskytuje, časového profilu samotnej stimulačnej vlny, trvania stimulácie a oneskorenia medzi simuláciou a testom. Nedávno, keď sa metódy s uzavretou slučkou stali dostupnejšie, skúmal sa aj vzťah medzi načasovaním stimulácie a stavom mozgu.

Memory Stage

Hoci tradičný prístup k výskumu pamäte využíva rozdelenie do štádií kódovania, konsolidácie a vyhľadávania, v nepretržitom správaní v „reálnom živote“ sú tieto štádiá zmiešané a nemožno ich ľahko rozdeliť do odlišných časových segmentov. Väčšina výskumov zahŕňajúcich stimuláciu založenú na pokusoch alebo položkách poskytla stimuláciu počas kódovania alebo tesne pred ním. Tieto štúdie, ktoré priniesli rôzne výsledky v pamäti, boli preskúmané vyššie.

Podobne ako pri kódovaní, stimulácia vlastného hipokampu počas vyhľadávania mala škodlivý alebo žiadny vplyv na výkonnosť pamäte (Halgren a kol., 1985, Lacruz a kol., 2010, Merkow a kol., 2017). Stimulácia počas kódovania aj vyhľadávania môže mať zložené účinky, takže pamäť sa mení vo väčšej miere ako stimulácia iba počas jedného alebo druhého (Halgren a kol., 1985, Lacruz a kol., 2010). Avšak načasovanie stimulácie môže byť kritickým faktorom pre vyhľadávanie. Norman a kol. (2019) uviedli obsahovo špecifické prechodné zvýšenie zvlnenia ostrých vĺn (SWR) v hipokampe pred voľným stiahnutím. To by mohlo slúžiť ako dočasný biomarker pre stimuláciu, podobne ako to, čo bolo hlásené u hlodavcov počas spánku (pozri nižšie; Maingret et al., 2016).

Úlohy rozptýlenia sa často používajú medzi tréningom a testom, aby sa zvýšila závislosť pamäte od hipokampu, takže neokortikálna stimulácia počas tohto obdobia môže ovplyvniť schopnosť hipokampu udržiavať pamäť počas rozptýlenia. Priama stimulácia hipokampu počas distraktorovej úlohy medzi kódovaním a vyhľadávaním skutočne viedla k väčšiemu poškodeniu ako počas samotného kódovania alebo vyhľadávania (Merkow et al., 2017).

Spánok je hlavným časovým oknom, keď dochádza ku konsolidácii pamäte závislej od hipokampu, predovšetkým počas spánku s pomalými vlnami (SWS). Existuje rozsiahla literatúra o hlodavcoch podporujúca model, v ktorom hipokampálno-kortikálny dialóg počas spánku s pomalými vlnami podporuje stabilizáciu labilných pamäťových stôp na dlhodobé ukladanie (Buzsaki, 1989). Tieto štúdie identifikovali špecifické elektrické podpisy konsolidácie, najmä zvlnenie ostrých vĺn, ktoré sa teraz považujú za kľúčový mechanizmus konsolidácie pamäte.

U potkanov potlačenie zvlnenia stimuláciou ventrálnej hipokampálnej komisúry počas zvlnenia ostrými vlnami narušilo konsolidačné procesy, čo malo za následok horšiu výkonnosť pamäte (Girardeau et al., 2009). Maigret a kolegovia (2016) aplikovali neokortikálnu stimuláciu v prednom laloku načasovanú na vlnenie ostrých vĺn, čím sa zlepšilo spojenie hipokampu a kôry a výsledkom bol zvýšený výkon pri úlohe priestorovej pamäte u hlodavcov.

Fernandez-Ruiz et al (2019) ukázali, že predĺženie spontánne sa vyskytujúceho vlnenia optogenetickou stimuláciou zvýšilo pamäť u hlodavcov počas učenia sa bludiska, čo vedie k otázke, či elektrická stimulácia u ľudí môže tiež predĺžiť vlnenie.

Zásahy počas SWS by mohli modulovať konsolidačné procesy u ľudí. Niekoľko skupín používalo neinvazívnu stimuláciu (napr. transkraniálnu stimuláciu jednosmerným prúdom alebo transkraniálnu magnetickú stimuláciu) počas SWS. Poskytovanie rytmickej stimulácie pri frekvencii endogénnych pomalých vĺn viedlo k zvýšeniu aktivity pomalých vĺn v testoch s otvorenou aj uzavretou slučkou (Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007, Bellesi et al., 2014). Pomerne málo štúdií, ktoré testovali schopnosť neinvazívnej stimulácie vyvolať pomalé vlny, skúmalo aj vplyv tohto zásahu na pamäť; metaanalýza týchto štúdií však naznačuje, že táto manipulácia má v priemere pozitívny prínos pre pamäť (Barham et al., 2016). Senzorická stimulácia, najmä rytmické výbuchy hluku dodávané vo frekvenčnom rozsahu pomalých vĺn, tiež viedli k zvýšenej aktivite pomalých vĺn (Bellesi et al., 2014), pričom aspoň jedna štúdia uvádza sprievodné zlepšenie pamäte (Ngo et al. , 2013).

Spoločne tieto neinvazívne štúdie na hlodavcoch a ľuďoch naznačujú, že fáza konsolidácie pamäte je potenciálnym cieľom na zlepšenie dlhodobej pamäte. Schopnosť pozorovať a reagovať v reálnom čase na miestne hipokampálne rysy spánku – ktoré nie je možné merať ani cielene neinvazívne – ako aj priamo zasahovať v rôznych bodoch hipokampálno-entorhinálno-neokortikálnych obvodov umožňuje hlboké zaznamenávanie a stimuláciu mozgu. počas spánku je to obzvlášť sľubná cesta pre takéto zlepšenie.

Parametre stimulácie

Stimulačná vlna je pravdepodobne faktorom úspechu stimulácie na vyvolanie zmien pamäte. Parametre stimulácie sa môžu líšiť od nepretržitej vysokofrekvenčnej stimulácie až po jeden impulz. Modelované po úspechu aplikácie DBS pri Parkinsonovej chorobe, mnohé štúdie aplikovali kontinuálnu vysokofrekvenčnú stimuláciu pri 130 Hz. Väčšina týchto štúdií buď zvažovala dlhodobé účinky vysokofrekvenčnej stimulácie u pacientov s AD, alebo skúmala zmeny molekulárnych markerov pamäte, choroby a neuronálnej aktivity na zvieracích modeloch. Výskum zvieracích modelov sa často javí sľubne – so zvýšenou prítomnosťou cFos plus (Stone a kol., 2011, Gondard a kol., 2015, Hescham a kol., 2016) a BrdU plus (Stone a kol., 2011, Hao a kol. ., 2015, Mann et al., 2018) bunky, vyššie hladiny acetylcholínu (Hescham et al., 2016), zvýšená odpoveď BOLD (Ross et al., 2016), znížené markery patológie ochorenia (Mann et al., 2018 , Leplus a kol., 2019) a dokonca aj určité zlepšenie správania (Stone a kol., 2011, Hao a kol., 2015, Zhang a kol., 2015, Mann a kol., 2018). Bohužiaľ, zodpovedajúce zmeny správania sa u ľudí vo všeobecnosti nepotvrdili (Laxton a kol., 2010, Oh a kol., 2012, Boex a kol., 2011, Lozano a kol., 2016).

Úsilie o zlepšenie pamäte špecifických položiek má vo všeobecnosti cielené stimulačné frekvencie, ktoré odrážajú výrazné endogénne rytmy v hipokampe: 50 Hz stimulácia je v rozsahu endogénneho gama rytmu, zatiaľ čo 5–10 Hz stimulácia je určená na napodobňovanie theta frekvencie. Výsledky sa medzi týmito protokolmi líšili, pričom stimulácia frekvencie theta častejšie vykazovala zlepšenie (Koubeissi a kol., 2013, Alagapan a kol., 2019, Izadi a kol., 2019, Lee a kol., 2013a) a 50 Hz stimulačné rozdelenie medzi prejavom poškodenia (Coleshill a kol., 2004, Jacobs a kol., 2016, Merkow a kol., 2017, Halgren a Wilson, 1985) a zlepšením (Inman a kol., 2018, Suthana a kol., 2012, Bass a Manns, 2015, Fell a kol., 2013). Kombinácia týchto prístupov vnorením stimulačného impulzu s vyššou frekvenciou do nízkofrekvenčného rytmu je sľubným prístupom u hlodavcov (Boix-Trelis et al., 2006, Sweet et al., 2014), čo často vedie k zlepšeniu pamäte pri nízkej alebo vysokej frekvencii. -frekvenčná stimulácia to nedokázala (Sweet et al., 2014, Shirvalkar et al., 2010). U ľudí nie je stimulácia theta vzplanutím ešte dobre študovaná, ale ukázala sľubné počiatočné výsledky (Titiz et al., 2017, Miller et al., 2015).

Ďalším dôležitým faktorom tvaru stimulačnej vlny je amplitúda stimulačného prúdu. Halgren demonštroval, že stimulácia dostatočne silná na to, aby spôsobila poškodenie pamäti po výbojoch (Halgren a Wilson, 1985). Mnohé štúdie preto zvolili amplitúdy stimulácie tesne pod prahom následného výboja. Hoci variabilita v iných stimulačných parametroch vylučuje metaanalýzu účinku amplitúdy, je pozoruhodné, že mnohé štúdie, v ktorých stimulácia spôsobila zhoršenie pamäti, použili tento prístup, pričom sa použili amplitúdy stimulácie v miliampérovom rozsahu, a nie v mikroampérovom rozsahu. Jedným z možných vysvetlení tohto účinku môže byť, že stimulácia s vysokou amplitúdou pravdepodobne inhibuje spaľovanie neurónov, dokonca aj niekoľko centimetrov od miesta stimulácie (Mohan a kol., 2019, Herrington a kol., 2016).

Načasovanie vo vzťahu k mozgovej aktivite

Ak má stimulácia zlepšiť pamäť, bude pravdepodobne fungovať v súlade s prirodzenými pamäťovými mechanizmami mozgu. Stratégie uzavretej slučky, ktoré zohľadňujú prebiehajúcu mozgovú aktivitu, boli efektívne použité v štúdiách na zvieratách, ako je zlepšenie pamäte dočasným blokovaním stimulácie na vlnenie ostrých vĺn (Fernandez-Ruiz et al., 2019, Maingret et al., 2016) alebo cielenie konkrétnu fázu endogénnych rytmov (Siegle a Wilson, 2014). V ľudskej pamäti existuje relatívne malý počet štúdií stimulácie s uzavretou slučkou. Počiatočné štúdie zahŕňajú metódy s uzavretou slučkou, ktoré zohľadňujú vzory bodovania (napr. Hampson et al., 2018) alebo stavy mozgu odvodené z údajov (Ezzyat et al., 2017, 2018). Zatiaľ tieto metódy s uzavretou slučkou vyzerajú sľubne na zlepšenie pamäte, ale na potvrdenie a spresnenie týchto metód bude potrebných viac štúdií.

Tvorba pamäte zahŕňa mechanizmy synaptickej plasticity, ktoré vyžadujú koordináciu akčných potenciálov naprieč neurónovými populáciami. U ľudí Rutishauser a kolegovia (2010) ukázali, že úspešné kódovanie pamäte u ľudí je predpovedané úzkou koordináciou načasovania špičiek s lokálnou theta osciláciou Stimulácia zameraná na presné načasovanie vzhľadom na prebiehajúce mozgové rytmy je stratégia, ktorá ešte nebola testovaná v ľudskom DBS. Zdá sa však, že väzba fázovej amplitúdy medzi frekvenčnými pásmami je dôležitá v ľudskej pamäti (Mormann et al., 2005, Axmacher et al., 2010) a spánku (Staresina et al., 2015, Niknazar et al., 2015). Dôkazy od hlodavcov tiež naznačujú, že kódovanie a vyhľadávanie môžu byť aktívne v rôznych fázach cyklu theta (Hasselmo a kol., 2002) alebo frekvencii gama (Colgin a kol., 2009), čo naznačuje, že zacielenie na vhodnú fázu alebo frekvenciu by mohlo zosilniť účinky stimulácie. Zameranie na špecifické spánkové rytmy prostredníctvom systémov s uzavretou slučkou sa ukázalo ako najúčinnejšie na zlepšenie konsolidácie prostredníctvom sluchovej stimulácie (Ngo a kol., 2013, Batterink a kol., 2016, Bellesi a kol., 2014).

ČO MODULUJEME?

Pamäť je mnohostranný fenomén, ktorý existuje v rôznych formách (Squire, 2004) a v rôznych časových škálach. Dokonca aj v oblasti pamäte závislej od hipokampu existuje viacero variácií, ktoré treba zvážiť. Napríklad metódy, ktoré modulujú rozpoznávaciu pamäť, nemusia mať podobné účinky na voľné vyvolanie. Dokonca aj v rámci jednej domény sa účinky rovnakej stimulačnej paradigmy môžu líšiť v závislosti od materiálu, ktorý sa má rozpoznať (napríklad tváre vs slová) (Lacruz et al., 2010). Úlohy, ktoré sa primárne opierajú o verbálne verzus vizuálne spracovanie, môžu byť v ľudskom spracovaní diferencovane lateralizované (Smith a Milner, 1989, Fried a kol., 1982, Ojemann, 1983, Haxby a kol., 1996), takže záleží na hemisfére dodávania stimulácie. (Titiz et al., 2017).

Zabúdanie je proces, ktorý sa vyskytuje v priebehu času. Ak by pamäťový prínos stimulácie súvisel s ochranou pred zabúdaním, tieto výhody by mohli byť maskované, ak by sa pamäťový test vykonal príliš skoro po učení. Stimulácia amygdaly napríklad nepreukázala žiadnu zjavnú zmenu výkonu v pamäti pre okamžitý test pamäti, ale zlepšila pamäť rozpoznávania po jednodňovom oneskorení u ľudí aj potkanov (Inman et al., 2018, Bass a Manns, 2015) . Podobne, ak stimulácia spôsobuje molekulárne zmeny, ktoré zlepšujú pamäť, poskytnutie času na tieto zmeny môže tiež odhaliť účinky, ktoré by pri bezprostrednom teste neboli zrejmé. Napríklad zdravé myši, ktoré dostali entorinálnu stimuláciu pred šiestimi týždňami

kódovanie zlepšilo stratégie vyhľadávania vo vodnom bludisku Morris po 4-týždňovom oneskorení; tieto časové harmonogramy sú v súlade s načasovaním potrebným na stimuláciou indukované zvýšenie neurogenézy na ovplyvnenie pamäte proximálnej udalosti (Stone et al., 2011). Budúce štúdie by teda mali sledovať pacientov dlhší čas.

Niekoľko rôznych patologických stavov môže viesť k zhoršenej pamäti, vrátane demencie, epilepsie a traumatického poškodenia mozgu. Každý prichádza so svojou vlastnou základnou príčinou a konkrétne zameranie sa na základné nervové zmeny každého stavu môže byť rozhodujúce pre úspešné zásahy. Niekedy je ťažké oddeliť účinok stimulácie na proces choroby a jej priamy vplyv na funkciu pamäte (napr. pri AD, zlepšenie pamäťových procesov vs. spomalenie progresie choroby). U pacientov s epilepsiou je jedným z mechanizmov, ktorý zrejme ovplyvňuje pamäť, keď interiktálne výboje vyvolávajú fyziologické udalosti, ako sú spánkové vretená, v nevhodných časoch (Gelinas et al., 2016). V takýchto prípadoch by mohla byť účinná metóda stimulácie s uzavretou slučkou zameraná na potlačenie interiktálnych výbojov.

Relatívne nedávnym pokrokom v liečbe epilepsie bol príchod chronicky implantovateľných zariadení, ktoré stimulujú spôsobom s uzavretou slučkou, keď sa detegujú určité elektrografické podpisy (obrázok 3A). V 2-ročnej následnej štúdii pacientov s epilepsiou temporálneho laloka s takýmito zariadeniami sa zistilo pomerne malé (2 percentá) zvýšenie skóre verbálnej pamäte (Loring et al., 2015).

BUDÚCE SMERY

Neuromodulácia ľudskej pamäte sa zamerala predovšetkým na hipokampálno-entorinálny systém a jeho širokú sieť eferentných a aferentných cieľov. Doterajšie štúdie priniesli značnú variabilitu v priestorových a časových charakteristikách intervencie. Je preto nevyhnutné, aby sa údaje zdieľali medzi vyšetrovateľmi, stanovili sa kritériá na monitorovanie veľkého počtu relevantných premenných naprieč výskumnými centrami (Suthana et al., 2018) a štúdie sa plánovali a interpretovali v úzkom spojení so základnou neurovedou. Entorhinálno-hipokampálny obvod je jednou z najrozsiahlejšie študovaných zo všetkých mozgových sietí, ktorá poskytuje niektoré z najvýraznejších korelácií medzi neurónovými mechanizmami a správaním. Napriek tomu stále existuje podstatná priepasť medzi poznatkami získanými zo základnej vedy a schopnosťou ich aplikovať na moduláciu pamäťových mechanizmov u ľudí. Preto, napriek obrovskému počtu pacientov s neurologickými poruchami ovplyvňujúcimi pamäť, varujeme pred predčasným spustením veľkých štúdií DBS v tejto oblasti a obhajujeme menšie adaptívne štúdie, kde je možné rýchlejšie meniť časopriestorové premenné modulácie (Fried, 2015, Fried, 2016). .

Keď sa pozrieme do budúcnosti modulácie pamäte, musíme zvážiť, čo sa snažíme modulovať. Väčšina doterajších štúdií bola vykonaná u pacientov s neurologickými poruchami, či už epilepsiou alebo AD, kde je pamäť v rôznej miere narušená. Chronické štúdie, ktoré aplikujú nepretržitú stimuláciu, ako napríklad štúdie fornixu pri AD, sa primárne zamerali na zmenu chorobného procesu, ktorý spôsobuje poruchu pamäti, zatiaľ čo akútne štúdie sa zamerali na prechodnú zmenu nervovej aktivity na podporu mnemotechnického stavu mozgu. Nejde však o vzájomne sa vylučujúce prístupy. Napríklad by mohlo byť užitočné zahrnúť akútne štúdie pamäte, kde je možné priamo testovať okamžité účinky stimulácie na pamäť v populácii pacientov s AD.

Zlepšenie pamäte si bude pravdepodobne vyžadovať napojenie sa na prirodzené pamäťové mechanizmy mozgu spôsobom, ktorý je jemnejší ako väčšina z toho, čo už bolo vyskúšané. Amplitúda stimulácie je pravdepodobne kritická pre to, či stimulácia pôsobí ako lézia alebo podpora, pričom amplitúdy fyziologickej úrovne s menšou pravdepodobnosťou indukujú rozšírenú neuronálnu inhibíciu.

Hoci DBS bol predstavený ako terapeutický prístup pre Parkinsonovu chorobu s myšlienkou, že by mohol napodobňovať léziu, súčasné myslenie prijíma modulačný prístup k abnormálnej motorickej sieti, ktorá je základom symptómov choroby. Modulácia kognície vo všeobecnosti a najmä pamäte sa môže ukázať ako náročnejšia, pretože hodnotenie modulovaných premenných je oveľa menej zrejmé pre pacienta aj lekára v porovnaní so zjavnými motorickými premennými, ako je tremor alebo rigidita. Okrem toho pri ochoreniach, ako je PD a epilepsia, je cieľom stimulácie zastaviť alebo utlmiť abnormálne oscilačné mozgové rytmy, ktoré generujú symptómy, zatiaľ čo v prípade pamäte je cieľom uľahčiť aktivitu neurónovej siete, ktorá vedie k pamäti. Dosiahnutie tohto bude pravdepodobne vyžadovať vyladenie stimulačných parametrov preč od vysokofrekvenčných stimulačných protokolov, ktoré sa bežne používajú pre DBS, so zameraním na identifikáciu parametrov, ktoré vedú k fyziologickým zmenám, ktoré sú v súlade s pozitívnym pamäťovým výkonom.

Zostáva značná práca na overení fyziologických účinkov tu preskúmaných stimulačných protokolov, pretože mnohé štúdie uvádzajú iba behaviorálne účinky. Medzi tými, ktoré zaznamenali fyziologické účinky, je bežná zmena gama sily, pravdepodobne odraz akčných potenciálov, alebo theta-gama väzba (Inman a kol., 2018, Shirvalkar a kol., 2010, Stypulkowski a kol., 2017, Ezzyat a kol., 2017, Kucewicz a kol., 2018a). Pokiaľ ide o zlepšenie kódovania entorinálnou stimuláciou, bolo navrhnuté, že základný mechanizmus zahŕňa resetovanie natívnych rytmov ľudského hipokampu (Suthana et al., 2012) alebo strhávanie neurónov v rámci hipokampálnych podpolí (Diamantaki et al., 2018). Budúca práca by mala tiež objasniť okolnosti, za ktorých stimulácia priamo ovplyvňuje nárast neurónov, moduluje excitabilitu downstreamových štruktúr, strháva impulzy neurónov smerom ku koherencii alebo vyvoláva dlhodobú potenciáciu (LTP). Napríklad použitie stimulácie teta-burst perforačnej dráhy (Titiz et al., 2017) môže zlepšiť kódovanie prostredníctvom LTP v hipokampálnych podpoliach. Schopnosť zaznamenávať na mikrodrôty a odmietať stimulačné artefakty umožnila sledovať prudké vlnové tvary medzi stimulačnými a nestimulačnými obdobiami (O'Shea a Shenoy, 2018), čo poskytne cenné informácie o okamžitých a oneskorených účinkoch stimulácie na jednotlivca. neurónové reakcie.

Rovnako ako skoré štúdie objasnili oblasti mozgu zapojené do konkrétnych kognitívnych funkcií, novšie štúdie môžu použiť stimuláciu na prehĺbenie nášho chápania nervových mechanizmov, ktoré sú základom pamäte, pretože elektrická stimulácia môže riešiť skôr príčinnú súvislosť než len koreláciu. Napríklad El-Kalliny a kolegovia (2019) preukázali vzťah medzi pamäťovým výkonom a postupným driftom nízkofrekvenčného spektrálneho výkonu v temporálnom laloku a potom ukázali, že použitie elektrickej stimulácie na zmenu tohto driftu zodpovedajúcim spôsobom modulovalo pamäťový výkon. Podobne hodnotenie toho, ako boli modely aktivity hipokampu modulované mikrostimuláciou, ktorá posilnila alebo zlyhala pri zvyšovaní špecificity pamäte (Titiz et al., 2017), by mohlo objasniť teórie separácie ľudských hipokampálnych vzorov.

Takéto štúdie zdôrazňujú dôležitosť dialógu medzi základnou vedou o pamäti a jej moduláciou elektrickou stimuláciou. Identifikácia rôznych fyziologických účinkov stimulácie, keď je pamäť posilnená alebo sťažená, poskytne prehľad o mechanizmoch pamäte, zatiaľ čo ďalšie pochopenie podpisov úspešnej a neúspešnej pamäte poskytne referenčné hodnoty, na základe ktorých sa bude testovať návrh stimulačných protokolov. Nedávna štúdia ukázala, že stimulácia zadnej cingulárnej kôry zvýšila gama silu v hipokampe, ale výsledkom správania bolo poškodenie pamäti, čo naznačuje, že zvýšenie aktivity hipokampu nemusí nevyhnutne viesť k zlepšeniu pamäte (Natu et al., 2019). . Celkovo teda konvergujúce dôkazy z viacerých štúdií, ktoré uvádzajú nielen behaviorálne, ale aj fyziologické účinky stimulácie, môžu podporiť naše chápanie pamäťových procesov a ako ich zlepšiť.

Použitie metód s uzavretou slučkou na výpočet a dodanie vhodných nervových kódov priamo do hipokampu môže byť efektívnejšie ako fixná vonkajšia stimulácia, ale bude vyžadovať oveľa jasnejšie pochopenie natívneho nervového kódu ľudského hipokampu (Hampson et al., 2018). V neprítomnosti takéhoto modelu môže byť zacielenie stimulácie na dráhy bielej hmoty fyziologickejším prístupom k manipulácii s aktivitou hipokampu a na zníženie narušenia výpočtov neurónov prebiehajúcich v bunkových vrstvách hipokampu (Titiz et al., 2017), s použitím konštantný sled vysokofrekvenčnej stimulácie v rozsahu od 50 Hz do 200 Hz, ako sa doteraz používa v niekoľkých štúdiách, môže byť založený na širokom predpoklade, že takéto frekvencie získavajú jednotlivé bunky v cieľových oblastiach v hipokampe-entorinálnom obvode. Výber fyziologickejšej stimulačnej krivky, ako sú napríklad vnorené frekvencie, by mohol zvýšiť theta-gama väzbu alebo iné oscilačné vzory relevantné pre pamäť. Vo všeobecnosti platí, že čím viac stimulácia napodobňuje natívne fyziologické pamäťové procesy, tým je pravdepodobnejšie, že sa môže ukázať ako účinná pri zlepšovaní pamäte.

Hlavnou výzvou pre túto oblasť bude premena zistení z krátkodobých experimentov do účinnej chronickej liečby ľudí, ktorí trpia poruchou pamäti. Prvým krokom je zvýšiť vzájomné prepojenie medzi štúdiami krátkodobej pamäte u pacientov s epilepsiou a dlhodobými štúdiami pacientov s chronickými implantátmi pre AD alebo epilepsiu. Pacienti s epilepsiou, ktorí podstupujú stimuláciu pamäti, by mali byť sledovaní dlhší čas, aby bolo možné monitorovať účinky stimulácie, ako sú účinky vyvolané molekulárnymi zmenami, ktoré môžu chvíľu trvať, kým sa prejavia. Naopak, použitie naturalistických parametrov s uzavretou slučkou u pacientov podstupujúcich chronickú stimuláciu, namiesto zamerania sa výlučne na cieľ spomalenia progresie ochorenia, môže zvýšiť jeho účinnosť na zlepšenie pamäte (Senova et al., 2018). Pacienti s epilepsiou temporálneho laloku, ktorí dostávali chronicky implantované neurostimulátory, ako je citlivý neurostimulátor (RNS; obrázok 3A), môžu byť ideálnou populáciou subjektov pre tieto krížové štúdie, pretože ich fyziologickú reakciu na stimuláciu a pamäťové testy je možné zaznamenať dlhodobo. .

Ďalšou výzvou pre vývoj životaschopných neuroprotetických pomôcok bude transformácia z prísne kontrolovaných pamäťových experimentov – kde je možné stimuláciu a úlohy starostlivo spojiť – na aplikáciu vhodnej stimulácie počas prebiehajúcej

skúsenostiach každodenného života. Použitie modelov s uzavretou slučkou na odvodenie načasovania zásahu pomocou analýzy stavov mozgu (napr. Ezzyat et al., 2017, 2018) alebo hodnotenia špecifických vonkajších požiadaviek a podľa toho spustenie elektrickej stimulácie môže byť užitočnými stratégiami. V súčasnosti je ťažké predstaviť si metódu na automatické zisťovanie toho, či je jednotlivec napadnutý kódovaním alebo získavaním informácií. Preto môže byť ťažké dosiahnuť stratégie, ktoré sa zameriavajú na kódovanie a vyhľadávanie odlišne. Ako však výskum postupuje, môžeme nájsť nervové markery zámeru alebo potreby kódovania alebo vyhľadávania. Medzitým by sa dalo predstaviť, že by bolo možné ovládať zariadenie samotným používateľom, čo by im umožnilo vybrať si režim „učenia sa“ oproti režimu „vyvolanie/testovanie“.

Hlavná sľubná stratégia pre pamäťovú neuromoduláciu môže zahŕňať zlepšenie konsolidácie počas spánku na základe merania spontánne sa vyskytujúcich biomarkerov nervovej aktivity, ako sú pomalé vlny, vretená a vlnky. Vo všeobecnosti spánok poskytuje relatívne stabilné časové obdobie s obmedzeným vstupom prostredia a dekódovateľnou elektrickou aktivitou, a preto môže byť zrelý na neuromoduláciu na zlepšenie konsolidácie pamäťových stôp.

Možno, že poslednou hranicou pre pamäťovú neuromoduláciu bude spresnenie špecifickosti modulácie. Väčšina doterajších štúdií na ľuďoch zahŕňala zásahy na zlepšenie všeobecných podmienok pre kódovanie nových informácií. Špecifickosť bola obmedzená na typy testovanej pamäte alebo materiálu (napr. priestorová pamäť, pamäť na tváre alebo zoznamy slov atď.). Otázkou však zostáva: môžeme zlepšiť alebo dokonca „inceptovať“ špecifickú vybranú pamäť? Pomocou optogenetických techník u hlodavcov bolo možné manipulovať s vybranými engramami, to znamená so špecifickou podskupinou buniek hipokampu, ktoré majú kľúč ku konkrétnej pamäti, a aktivovať správanie, ktoré naznačuje, že pamäť bola vyvolaná (Ramirez et al., 2013). . V inej štúdii stimulácia počas spánku NREM u hlodavcov vyvolaná opätovnou aktiváciou bunky konkrétneho miesta vyvolala spomienku na pozitívnu emóciu na určitom mieste, čo dokazuje zviera uprednostňujúce toto miesto pri následnom prebudení (De Lavilléon et al., 2015 ).

Podobné prístupy môžu ponúknuť nielen vznik, ale aj vymazanie špecifických spomienok.

Etické úvahy: Príležitosti a riziká

Pri zvažovaní použitia hlbokej mozgovej stimulácie na modifikáciu pamäte vzniká niekoľko etických problémov. Obavy možno do značnej miery rozdeliť na úvahy týkajúce sa invazívnej povahy DBS a otázky týkajúce sa vonkajšieho zásahu do pamäti jednotlivej ľudskej bytosti. Ako chirurgický zákrok nesie DBS relatívne malé riziká, dokonca aj u krehkých pacientov, ako sú starší pacienti s Alzheimerovou chorobou (Laxton et al., 2010). Medzi tieto riziká patrí najmä infekcia a krvácanie, ktoré môže vyústiť do neurologického deficitu. Mnohé štúdie s viacerými intrakraniálnymi hĺbkovými elektródami (SEEG) implantovanými z diagnostických dôvodov u pacientov s epilepsiou, kde môže byť bežne implantovaných viac ako 10 elektród, ukazujú nízke (1–2 percentá) intrakraniálne krvácanie alebo mieru infekcie (Fenoy a Simpson, 2014).

Avšak ako invazívna terapia, ktorá si vyžaduje neurochirurgický zákrok, by sa DBS mala vykonávať opatrne. V skutočnosti varujeme pred snahami aplikovať DBS u zdravých jedincov. Hoci sa zistilo, že je bezpečný a dobre tolerovaný, dokonca aj pri dlhodobom používaní, môžu existovať nepredvídané riziká chirurgických zákrokov v mozgovom parenchýme, vrátane možných neznámych neuropsychologických vedľajších účinkov (Kubu a Ford, 2007). Napríklad sa zistilo, že depresia je možným vedľajším účinkom použitia DBS v ANT na epilepsiu (Tröster et al., 2017). Ďalšie etické otázky týkajúce sa DBS vo všeobecnosti zahŕňajú výber pacienta, informovaný súhlas a rovnosť prístupu k vysoko nákladnej intervencii (Bell a kol., 2009, Unterrainer a Oduncu, 2015). Otázka informovaného súhlasu je obzvlášť dôležitá v prípade rozšírenia DBS na liečbu demencie alebo inej kognitívnej poruchy.

Modifikácia pamäte, najmä ak dosiahne úroveň, kedy je možné manipulovať so špecifickými spomienkami, predstavuje svoj vlastný súbor etických výziev. Pretože naše spomienky sú silne spojené s naším zmyslom pre seba a identitu, modifikácia pamäte má významné dôsledky pre našu autonómiu ako slobodných ľudských bytostí. Ponáhľame sa do éry, v ktorej je možné upravovať ľudskú pamäť?

Je pravda, že len ťažko by sa dalo namietať proti poskytovaniu podpory pamäti pacientovi s Alzheimerovou chorobou v ranom štádiu, ktorý chce zostať aktívnym a produktívnym členom svojho pracovného a rodinného prostredia. Líši sa takáto „pamäťová pomôcka“ od načúvacieho prístroja alebo kochleárneho implantátu? Malo by sa s „ťažko zapamätateľnými“ zaobchádzať inak ako s „slabo počujúcimi“? Aj keď ide o manipuláciu so špecifickými spomienkami, dá sa argumentovať proti vymazaniu škodlivej spomienky u jednotlivca s posttraumatickou stresovou poruchou (PTSD), kde schopnosť zabudnúť alebo zmenšiť konkrétny traumatický zážitok môže zmierniť obrovské utrpenie?

Na druhej strane, kto by mal rozhodovať, za akých okolností môže byť spomienka upravená? Najmä ak by takáto úprava mohla zahŕňať nielen dekódovanie a vylepšenie ľudských spomienok, ale aj vytváranie a vymazávanie konkrétnych požadovaných alebo nechcených spomienok? Ako by modifikácia jednotlivých pamätí interagovala s celou pamäťovou sieťou? Narušilo by to zmysel človeka pre realitu a identitu? (Hui a Fisher, 2015, Liao a Sandberg, 2008). Tieto otázky môžu byť obzvlášť znepokojujúce u zraniteľných skupín obyvateľstva, na ktoré je DBS zameraná, ako sú ľudia s demenciou, poranením hlavy alebo PTSD. Ak technológie úpravy pamäte výrazne pokročia, bude dôležité mať záruky, ktoré zabránia potenciálnemu zneužitiu, ako je napríklad potreba viacerých úrovní kontroly so zmenami stimulačných protokolov. Je potrebné zvážiť aj zlovestnejšie scenáre zavádzajúcich alebo zneužívajúcich aplikácií manipulácie s pamäťou alebo „hackovania“ ľudskej mysle na neterapeutické účely.

Súčasná doba znamená rýchly rozvoj niekoľkých technológií (obrázok 3). Na jednej strane implantované zariadenia s uzavretou slučkou interagujúce s ľudským mozgom v každodennom živote sú už v klinickom alebo pokročilom výskumnom použití. Patrí medzi ne Responzívne neurostimulačné zariadenie (RNS, NeuroPace), schválené FDA na použitie pri epilepsii, a RC plus S (Medtronic), schopné online streamovať nervové signály u správajúcich sa jedincov. Záznamové a stimulačné zariadenia so stovkami elektród a tisíckami kanálov s údajmi o potenciáli jednotlivých neurónov a lokálneho poľa sa už používajú vo výskume na zvieratách a sú na prahu prenosu na ľudské použitie. Patrí medzi ne sonda Neuropixel (Jun et al., 2017) a roboticky implantovaná sonda Neuralink (Musk, 2019). Veľké množstvo údajov, ktoré tieto technológie vyprodukujú, spolu s neuveriteľným vzostupom umelej inteligencie sa môže premietnuť do terapeutického využitia na manipuláciu s pamäťou, a to aj bez dostatočného pochopenia základných mozgových mechanizmov.

Keďže výskum a technológie naďalej posúvajú perspektívu zlepšovania a modifikácie pamäte, mali by sme sa aktívne zapájať do týchto diskusií a povzbudzovať etických vedcov, neurológov, neurológov, neurochirurgov, psychológov, inžinierov, opatrovateľov a ďalších zainteresovaných občanov, aby sa zapojili do rozhovoru o najlepšie spôsoby, ako napredovať zodpovedne zasahovať do jedného zo základných základov ľudskej individuality a autonómie, do našej pamäte.